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1、医学免疫学课件及考试重点医学免疫学课件及考试重点第一章：概论第一章：概论1 免疫系统的基本功能：防御（外界侵入） 、监督（内体突变和肿瘤） 、耐受（自身） 、调节（神经、内分泌、免疫）2 应答分类：固有性（Mono，NK） 、适应性（淋巴细胞）：T 细胞：APC，抗原肽-MHC 复合物增生，分化，效应、记忆。B 细胞：充分活化需要 T 的辅助，抗原是可溶性的。第二章：免疫组织和器官第二章：免疫组织和器官1 中枢免疫器官=初级淋巴器官，是免疫发生，发育，成熟，发生，发育，成熟，分化分化的场所。骨髓和胸腺。2 外周免疫器官：是成熟 T，B 免疫细胞定居的场所，也是免疫应答发生免疫应答发生的场所。淋
2、巴结、脾、黏膜免疫系统 MALTMALTMALT 特点特点：参与黏膜局部免疫应答；产生分泌型 IgA;最常见为肠、鼻、支气管最常见为肠、鼻、支气管第三章：抗原第三章：抗原1 抗原的定义：是能与 T 的 TCR 和 B 的 BCR 结合，促使其增增殖、分化殖、分化，产生抗体抗体或致敏细胞致敏细胞，并与之结合结合，进而发挥免疫效应的物质。2 抗原的两个特性：免疫原性（免疫原性（immunogenicityimmunogenicity）和抗原性）和抗原性（antigenicityantigenicity）免疫原性：抗原刺激机体产生免疫应答，诱生抗体或致敏淋巴细胞的能力。抗原性：抗原和其诱生的抗体或致
3、敏淋巴细胞有特异性结合的能力。由此引导出的分类:免疫原=完全抗原，不完全抗原（只有只有抗原性抗原性）=半抗原3 抗原的异物性（免疫原性，非己）C5 转化酶：C4b2b3bMBLMBL 途径（甘露聚糖结合凝集素）途径（甘露聚糖结合凝集素）激活物：病原体甘露糖残基+MBLC3 转化酶：C4b2b;C5 转化酶：C4b2b3b旁路途径（第二途径）旁路途径（第二途径）激活物：经典途径或自发产生（某些细菌、内毒素等物质）C3 转化酶：C3bBb;C5 转化酶：C3bBb3b共同途径：MAC 膜攻击复合物（C5b-9）需要补充的细节：1 1）经典途径：）经典途径：C1 与 IC 的 Fc 段结合是经典途径
4、的始动环节，其触发 C1活化的条件是：（1）C1 仅与 IgMIgM CH3CH3 oror IgGIgG CH2CH2 结合才能活化（2）每个 C1 分子必须同时与两个及以上两个及以上 IgIg FcFc 段段结合（3）游离游离 oror 可溶性抗体可溶性抗体不能激活补体，仅当抗体与抗原or 细胞表面结合后，Fc 段发生构象改变，C1q 才可与抗体 Fc 段补体结合点接近，从而触发补体激活过程。分为：识别阶段、活化阶段。2 2）MBLMBL 途径：途径：MBL 甘露聚糖结合凝集素MASP MBL 相关的丝氨酸蛋白酶3 3）旁路途径）旁路途径某些细菌、G-G-内毒素内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝
5、集的IgA、IgG4IgG4 作为激活原。C3b 是关键。此种激活方式不依赖与特异性抗体的形成，从而在感染此种激活方式不依赖与特异性抗体的形成，从而在感染早期为机体提供有效的防御机制。早期为机体提供有效的防御机制。级联反应。旁路途径是补体系统重要的放大机制补体系统重要的放大机制。稳定的稳定的 C C3bBb3bBb 复合物可催化更多的复合物可催化更多的 C3bC3b，构成了旁路途，构成了旁路途径的反馈性放大机制径的反馈性放大机制。MACMAC 效应机制：效应机制：MAC 在胞膜上穿孔，使得小的可溶性分子、离子、水分子可自由透过胞膜，但蛋白质之类的法分子却难以从胞浆中逸出，最终导致胞内渗透压降低
6、胞内渗透压降低，细胞溶解。此外，末端补体成分插入胞膜，可能使致死量钙离子被动向胞内弥散，致死。3 3 补体的生物学作用（补体的生物学作用（重点重点）1.1.参与宿主早期抗感染免疫（参与宿主早期抗感染免疫（核心核心） (1)溶解细胞、细菌、病毒 (2)调理作用：opsonin: C3b,C4b,iC3b,C3b,C4b,iC3b, cell: NEUT，phagocyte, receptor:CR1,CR3,CR4）(3)引起炎症反应C5a,C3a,C4a ( anaphylatoxins 过敏毒素)，C5a (also chemotaxis 趋化因子）C5a,C3a,C4aC5a,C3a,C4
7、a 作为配体与细胞表面受体结合，激发细胞脱颗激发细胞脱颗粒粒，释放组胺等血管活性介质，从而增强血管通透性增强血管通透性并刺刺激内脏平滑收缩激内脏平滑收缩。2.2.维护机体内环境稳定维护机体内环境稳定（1 1）清除）清除 ICIC : : C3bC3b（2 2）清除凋亡细胞：）清除凋亡细胞：C1q,C3b,iC3bC1q,C3b,iC3b3.3.参与适应性免疫应答参与适应性免疫应答4.4.与其他酶系统的相互作用：凝血、纤溶、激肽与其他酶系统的相互作用：凝血、纤溶、激肽补充：生理条件下，机体经常产生大量凋亡细胞，这些细胞表面表达多种自身抗原，若不能及时清除，可能引起自身免疫病。第六章第六章 细胞因
8、子细胞因子1 细胞因子的概念：是由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。2 共同特点：多效性（作用多种靶细胞）多效性（作用多种靶细胞） ，重叠性（不同因子同种作用），重叠性（不同因子同种作用），拮抗性，协同性，拮抗性，协同性旁分泌，内分泌，自分泌旁分泌，内分泌，自分泌 3 六大分类及其代表：白细胞介素（IL）： IL1-29；干扰素（IFN）：IFN- IFN- IFN-肿瘤坏死因子超家族（TNF）：TNF-、TNF-集落刺激因子（CSF）：IL-3, CSF(G-CSF, M-CSF, GM-CSF),SCF, EPO, TPO, 趋化性细胞因
9、子 chemokine: CXC(), CC(), C(), CX3C () 生长因子 GF：TGF-TGF- 、EGFEGF、VEGFVEGF、FGFFGF、NGFNGF、PDGFPDGF 几种特别的作用几种特别的作用IL-1 激活 T 细胞，激活巨噬细胞IL-2 T T 细胞增殖细胞增殖；IL-8 趋化并激活 NEUT，趋化嗜碱性粒细胞及 T 细胞，刺激血管形成。IL-12 激活 NK 细胞，诱导 T 细胞向 Th1 细胞分化4 了解五种受体。其中掌握：可溶型细胞因子受体：概念和意义：某些受体是游离性的FunctionsFunctions：antagonistantagonist ofof
10、 CKsCKs； deliverydelivery toolstools ofof CKsCKs；asas a a indexindex ofof diagnosisdiagnosis andand surveillancesurveillance ofof diseasesdiseasesCKCK 的作用的作用抗细菌、抗病毒、调节特异性免疫反应、促进血管生成、抗细菌、抗病毒、调节特异性免疫反应、促进血管生成、刺激造血、刺激造血、第七章第七章 白细胞分化抗原和黏附蛋白白细胞分化抗原和黏附蛋白1 1 白细胞分化抗原的概念白细胞分化抗原的概念 LDALDA：指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化不同阶
11、段及细胞活化过程中，出现或消失的细出现或消失的细胞表面标记分子胞表面标记分子。 （显然 LDA 除表达在白细胞外，还表达在红细胞和巨核细胞/血小板谱系之中）举例：IgSF（免疫球蛋白超家族） ，细胞因子受体家族，肿瘤坏死因子受体超家族（TNFSF）等2CD2CD 的概念（的概念（clustercluster ofof differentiationdifferentiation）: 应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原、其编码基因及其分子表达的细胞种类均鉴定明确者，统称为 CD。3 黏附分子的概念：CAM cell-adhesion molecule：是
12、众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称。4CAM 的分类：整合素家族，选择素家族，免疫球蛋白超家族 etc5 5 掌握掌握 CAMCAM 分类的前两类：分类的前两类：1）整合素家族的概念和基本结构: 概念：最初因此类 CAM 主要介导细胞和细胞外基质的黏附，使细胞得以附着而形成整体而得名。结构：、 双链异二聚体，非共价键连接，、 双链共同组成识别配体的结合点2）选择素家族概念和种类L、P、E 选择素。选择素为跨膜分子，胞膜外区结构相似，由 C 型凝集素结构域（CL，为结合配体部位） 、表皮生长因子（EGF）样结构域、补体调节蛋白（CCP）结构域第八
13、章第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子（主要组织相容性复合体及其编码分子（重点章节重点章节）1MHC 的概念：A A clustercluster ofof genesgenes onon chromosomechromosome 6 6 inin humans,humans, encodingencoding cellcell surfacesurface moleculesmolecules thatthat areare polymorphicpolymorphic andand thatthat codecode forfor antigensantigens whichwhich
14、 leadlead toto rapidrapid graftgraft rejectionrejection betweenbetween membersmembers ofof a a singlesingle speciesspecies whichwhich differdiffer atat thesethese loci.loci. MHCMHC I I 类分子：类分子：8-128-12 个个 aaaa；MHCMHC IIII 类分子类分子 12-1712-17 个个 aaaa。HumanHuman MHC=HLAMHC=HLA complexcomplex MHCMHC mole
15、cule=HLAmolecule=HLA2 2 MHCMHC 结构及其多基因特性结构及其多基因特性经典的经典的 MHCMHC I I 类和类和 IIII 类基因类基因I 类：A、B、C 位于远着丝点II 类：DP、DQ、DR 位于近着丝点I 类和 II 类基因的表达产物：MHC I 类分子，MHC II 类分子MHCMHC I I 类分子：类分子：所有有核细胞表面，识别receptor); lowlow expressionexpression ofof CD54,CD54, CD40,CD40, CD80;CD80; CD86CD86 andand MHCMHC IIII Function:
16、Function: PowerfulPowerful abilityability toto capturecapture andand processprocess Ags,Ags, butbut weakweak abilityability toto stimulatestimulate T T cellscells (or(or weakweak abilityability toto presentpresent Ags)Ags); ;MatureMature DCDCPhenotype:Phenotype: lowlow expressionexpression ofof rece
17、ptorsreceptors relatedrelated toto phagocytosisphagocytosis (FcR,(FcR, CR,CR, mannosemannose receptor);receptor); highhigh expressionexpression ofof MHCMHC I/III/II ,CD54,CD54, CD40,CD40, CD80,CD80, CD86CD86 ; ; CD1aCD1a andand CD83+CD83+ . .Function:Function: weakweak abilityability toto capturecap
18、ture andand processprocess Ags,Ags, powerfulpowerful abilityability toto presentpresent Ags.Ags.4 4 抗原的处理和提呈途径：抗原的处理和提呈途径：掌握流程图掌握流程图。定义：处理处理-TCR 只能识别抗原分子中很小的片段，抗原提呈细胞最重要的功能就是将抗原分子降解并加工处理成多肽片段，以抗原肽-MHC 复合物的形式，表达于抗原提呈细胞表面。提呈提呈-在与 T 细胞接触过程中，被 T 细胞识别，从而将抗原信息传递给 T 细胞。如果体内有足够数量的 Th（1/2）获得这样的信息，就会进一步活化 B 细
19、胞，产生特异性体液免疫，or 活化其他 T 细胞，引起机体产生特异性细胞免疫。外源性抗原：来自细胞外；如吞噬细胞吞噬的细菌、细胞、蛋白质抗原等内源性抗原：细胞内合成的；病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的蛋白。分为三部曲：摄取、加工处理、提呈。分为三部曲：摄取、加工处理、提呈。第一步：摄取第一步：摄取不成熟 DC：吞噬、胞饮、受体介导的胞吞巨噬：吞噬、胞饮、受体介导的胞吞B 细胞：BCRBCR 复合物复合物，非特异性胞饮作用第二步：加工处理第二步：加工处理MHCMHC I I 类途径对抗原的加工处理类途径对抗原的加工处理【所有有核细胞所有有核细胞】抗原=多肽=在 ER，与 MHC I
20、结合=高尔基体=细胞膜蛋白酶体 TAP 蛋白酶体来自 LMP2、7 分子；TAP 来自 TAP 分子。MHC II 类途径对抗原的加工处理抗原内体溶酶体抗原肽MHC II+Ii（ER 中）内体体腔IiIi 被降解，留有 MHC II+CLIPCLIPHLA-DM 作用MHC II大结合第三步：提呈第三步：提呈是指转移至细胞表面的抗原肽与 MHC 分子结合的复合体被提呈给 T 细胞，并与 TCR 结合，形成 TCR-抗原肽-MHC 三元体，完成活化 T 细胞的全过程。提呈需要四个阶段：细胞间粘附、抗原特异性活化、协同刺激作用、细胞因细胞间粘附、抗原特异性活化、协同刺激作用、细胞因子信号的参与。子
21、信号的参与。提示：MHC 分子对抗原的交叉提呈现象I 类也可以是外源性，II 类也可以是内源性。第十五章：适应性免疫：第十五章：适应性免疫：T T 细胞对抗原的识别及免疫应答细胞对抗原的识别及免疫应答细胞免疫应答分为三个阶段：1）T 细胞特异性识别抗原阶段2）T 细胞活化、增殖、分化阶段3）效应性 T 细胞产生及效应阶段第一部分第一部分 T T 细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别T 细胞突触=免疫突触：APC 和 T 细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一个特殊的结构。此结构能增强 TCR 和抗原肽-MHC 复合体的相互作用的亲和力和促进 T细胞信号转导分子的相互作用等。构成特点构成特
22、点：到了免疫突触形成的后期，其中心区中心区为TCR+MHC+抗原肽，以及 T 细胞辅助受体、协同刺激分子，周围环形分布周围环形分布大量其他细胞粘附分子，如整合素等。第二部分第二部分 T T 细胞活化的过程细胞活化的过程T T 细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号：APC 将抗原肽-MHC 复合物提呈给T 细胞，TCR 特异性识别结合在 MHC 分子槽中的抗原肽，启动抗原识别信号（第一信号）T T 细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号：T 细胞与 APC 表面有多对免疫分子组成，产生协同刺激信号T T 细胞无能细胞无能：T 细胞在缺乏协同刺激信号分子协同刺激信号分子的情况下，抗原识别介导的第一信
23、号非但不能激活特异性 T 细胞，反反而导致而导致 T T 细胞无能细胞无能（有利于维持自身耐受）信号转导信号转导：PLC- 活化、MAP 激酶活化抗原特异性抗原特异性 T T 细胞克隆性增殖细胞克隆性增殖periods;2 2 不具有特定的形态和功能；不具有特定的形态和功能；theythey areare unspecializedunspecialized；3 3 能分化形成具有特定功能的成熟细胞；能分化形成具有特定功能的成熟细胞；theythey cancan givegive riserise toto specializedspecialized cellcell types.type
24、s. Definition:Definition:InIn generalgeneral a a stemstem cellcell is:is: A cell that can divide indefinitely A self-replicating cell A cell that can produce the differentiated cellsrequiredrequired forfor functionalfunctional tissuestissues given the right conditions given the right signalsThereThe
25、re areare twotwo typestypes ofof stemstem cells:cells:1. Embryonic stem cells (ES cells)2. Somatic stem cells (adult stem cells)ESC1Stem1Stem cellscells derivedderived fromfrom thethe innerinner cellcell massmass ofof embryosembryos approximatelyapproximately 5-75-7 daysdays afterafter fertilization
26、,sofertilization,so knowknow asas blastocysts.blastocysts.2Produce2Produce allall thethe cellscells ofof thethe bodybodyImportance of ESCCapability to develop into virtually any other cellPossibility to grow into medical important organs-bone marrow, neural tissue or muscle. Chimera:AnChimera:An ind
27、ividualindividual withwith a a mixturemixture ofof atat leastleast twotwo geneticallygenetically differentdifferent cellcell types,types, a a mosaic.mosaic.Induce human fibroblast into ESC (Science 2007)SOX2 OCT4 Klf4 and c-Myc also have same ability(cell,2007)Why are Multipotent Somatic Stem Cells
28、Important?1.1.TheThe useuse ofof embryonicembryonic stemstem cellscells hashas legallegal andand ethicalethical problems.problems. CellsCells fromfrom thethe patientpatient whowho requiresrequires thethe newnew tissuetissue willwill notnot havehave legallegal oror ethicalethical problems.problems.2.
29、2. EmbryonicEmbryonic stemstem cellscells potentiallypotentially carrycarry MHCMHC markersmarkers thatthat maymay causecause rejectionrejection ofof tissuestissues mademade withwith thesethese cells.cells. ThereThere shouldshould bebe nono rejectionrejection problemsproblems ifif thethe patientspati
30、ents ownown cellscells areare used.used.3.3. InjectionInjection ofof embryonicembryonic stemstem cellscells hashas beenbeen shownshown toto causecause benignbenign tumors,tumors, calledcalled teratomas,teratomas, whichwhich containcontain differentiateddifferentiated cellscells ofof allall thethe ti
31、ssues,tissues, suchsuch asas bone,bone, teeth,teeth, muscle,muscle, etc.etc. InjectionInjection ofof normalnormal somaticsomatic cellscells havehave notnot causedcaused thetheformationformation ofof benignbenign oror malignantmalignant tumorstumorsPotential of Stem CellsTotipotent:Totipotent: can pr
32、oduce all the cells in the embryo and the embryos contribution to the extra-embryonic tissuesPluripotent:Pluripotent: can produce all the cell types in the embryoMultipotent:Multipotent: contributes cells to several cell lineages第十九章组织工程概念：组织工程概念：组织工程是指应用现代细胞生物学、发育生物学、遗传学和分子生是指应用现代细胞生物学、发育生物学、遗传学和分子
33、生物学的理论与方法，按照人们的需要和设计，在细胞水平物学的理论与方法，按照人们的需要和设计，在细胞水平上的遗传操作，重组细胞的结构和内含物，以改变生物的上的遗传操作，重组细胞的结构和内含物，以改变生物的结构和功能。结构和功能。即通过即通过细胞融合、核质移植、染色体或基因移植以及组织细胞融合、核质移植、染色体或基因移植以及组织和细胞培养等方法和细胞培养等方法，快速繁殖和培养出人们所需要的新物，快速繁殖和培养出人们所需要的新物种的生物工程技术种的生物工程技术 。具体的分类基因工程：染色体工程、染色体组工程、细胞具体的分类基因工程：染色体工程、染色体组工程、细胞融合工程、细胞拆合工程、细胞培养融合工
34、程、细胞拆合工程、细胞培养基因工程：基因工程：DNADNA 重组技术或分子克隆。主要目的：获得足重组技术或分子克隆。主要目的：获得足够得够得 DNADNA 片段以分析目的基因得结构、将获得得目的基因片段以分析目的基因得结构、将获得得目的基因用于发展医学、农业、林业和畜牧业。用于发展医学、农业、林业和畜牧业。涉及的过程可用涉及的过程可用分分/ /合成、切、连、转、选、鉴（核心词汇）合成、切、连、转、选、鉴（核心词汇）六个字表示。六个字表示。常常使用到的酶：限制性核酸内切酶、常常使用到的酶：限制性核酸内切酶、DNADNA 聚合酶、聚合酶、DNADNA连接酶连接酶目的基因的获得：目的基因的获得：PC
35、RPCR 扩增，用反转录酶合成扩增，用反转录酶合成 cDNAcDNA。用于基因工程的载体：用于基因工程的载体： 定义：指可以携带目的基因进入宿主细胞的工具。定义：指可以携带目的基因进入宿主细胞的工具。 特点：具有自我复制能力和较多的拷贝数，易于宿主特点：具有自我复制能力和较多的拷贝数，易于宿主细胞的染色体细胞的染色体 DNADNA 分开，分子相对较小，具有足够的分开，分子相对较小，具有足够的接纳目的基因的容量，有较多的单一限制性核酸内切接纳目的基因的容量，有较多的单一限制性核酸内切酶位点，有酶位点，有筛选标记筛选标记，具有较高的遗传稳定性。，具有较高的遗传稳定性。 种类：种类：质粒质粒、 噬菌
36、体、噬菌粒、粘粒、病毒和噬菌体、噬菌粒、粘粒、病毒和 人工人工染色体染色体 重组载体的导入：在原核细胞的导入：重组载体的导入：在原核细胞的导入： 转化转化（transformationtransformation） 在真核细胞的导入：转染（在真核细胞的导入：转染（transfectiontransfection）筛选和鉴定：筛选和鉴定：egeg 抗药性抗药性 核苷酸序列分析核苷酸序列分析基因工程的特点基因工程的特点基因工程有两个基本的特点基因工程有两个基本的特点分子水平上的操作和细胞分子水平上的操作和细胞水平上的表达水平上的表达。基因工程技术的诞生使人们能够在试管里进行分子水平上基因工程技术的
37、诞生使人们能够在试管里进行分子水平上的操作，象一项工程那样，进行按图施工的操作，构建在的操作，象一项工程那样，进行按图施工的操作，构建在生物体内难以进行的重组体，然后将重组的遗传物质引入生物体内难以进行的重组体，然后将重组的遗传物质引入相应的宿主细胞，让其在宿主细胞中进行工作。相应的宿主细胞，让其在宿主细胞中进行工作。这实际上是进行无性繁殖，即克隆，所以基因工程通常这实际上是进行无性繁殖，即克隆，所以基因工程通常又称为基因克隆。又称为基因克隆。染色体工程是按照预先的设计，添加、消除或替代同染色体工程是按照预先的设计，添加、消除或替代同种或异种染色体的全部或一部分，从而达到定向改变生物种或异种染
38、色体的全部或一部分，从而达到定向改变生物遗传性状或选育新品种的目的。它是从染色体水平改变细遗传性状或选育新品种的目的。它是从染色体水平改变细胞遗传组成的细胞工程技术胞遗传组成的细胞工程技术 。细胞融合又称细胞杂交（细胞融合又称细胞杂交（cellcell hybridizationhybridization）：指）：指用人工方法使用人工方法使 2 2 种或种或 2 2 种以上的体细胞合并形成一个细胞，种以上的体细胞合并形成一个细胞，不经过有性生殖过程而得到杂种细胞的方法。应用：杂交不经过有性生殖过程而得到杂种细胞的方法。应用：杂交瘤技术，制备特异单克隆抗体瘤技术，制备特异单克隆抗体细胞拆分：又称
39、细胞重组是将细胞融合技术与细胞拆分：又称细胞重组是将细胞融合技术与细胞核、细胞核、质分离技术质分离技术结合，人为地使细胞表达新性状和产生新产物结合，人为地使细胞表达新性状和产生新产物的过程。涉及的名词：胞质体、核体、微核体的过程。涉及的名词：胞质体、核体、微核体 课本课本 370370 页页第二十章、蛋白组学：以蛋白质组为研究对象，大规模、系第二十章、蛋白组学：以蛋白质组为研究对象，大规模、系统地研究蛋白质的特征及结构，包括蛋白质的表达水平、统地研究蛋白质的特征及结构，包括蛋白质的表达水平、翻译后修饰及其相互作用。翻译后修饰及其相互作用。亚细胞蛋白质组学：是针对细胞内不同区域、结构、功能单亚细
40、胞蛋白质组学：是针对细胞内不同区域、结构、功能单位的蛋白质组学研究。蛋白质的亚细胞定位对蛋白质生位的蛋白质组学研究。蛋白质的亚细胞定位对蛋白质生物功能的发挥起着极其关键的作用，蛋白质上细胞定位物功能的发挥起着极其关键的作用，蛋白质上细胞定位信息强烈暗示着其生物学功能。信息强烈暗示着其生物学功能。研究方法：双向凝胶电泳技术、细胞分级分离技术、色谱和研究方法：双向凝胶电泳技术、细胞分级分离技术、色谱和毛细管电泳技术毛细管电泳技术第十八章、细胞的衰老和细胞死亡第十八章、细胞的衰老和细胞死亡细胞衰老：概念：细胞衰老：概念： 又称老化，指细胞随着年龄的增加，又称老化，指细胞随着年龄的增加，机机能和结构发
41、生退行性变化能和结构发生退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。，趋向死亡的不可逆的现象。形态学变化：主要表现：细胞皱缩、膜通透性减小、脆性形态学变化：主要表现：细胞皱缩、膜通透性减小、脆性增加、核膜内折、细胞器数量减少，特别是线粒体胞内出增加、核膜内折、细胞器数量减少，特别是线粒体胞内出现脂褐素等异常物质沉积现脂褐素等异常物质沉积分子水平变化：分子水平变化：DNADNA：DNADNA 氧化、断裂、缺失和交联，甲基氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。化程度降低。 （甲基化保证（甲基化保证 DNADNA 稳定）稳定）RNARNA：mRNAmRNA 和和 tRNAtRNA 含含量降低量降低 Pro
42、teinProtein：含成下降，稳定性、抗原性，可消化性：含成下降，稳定性、抗原性，可消化性下降下降 酶分子：酶失活酶分子：酶失活 脂类：不饱和脂肪酸被氧化，引脂类：不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低。起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低。衰老的学说：遗传论学说衰老的学说：遗传论学说/ /差错学说差错学说1 1 遗传论学说：衰老是遗传上的程序化过程遗传论学说：衰老是遗传上的程序化过程, ,其推动力和决其推动力和决定因素是遗传的基因组定因素是遗传的基因组1 1 复制性衰老：细胞增殖能力和寿命是有限的。是细胞复制性衰老：细胞增殖能力和寿命是有限的。是细胞核
43、而不是细胞质决定了细胞衰老核而不是细胞质决定了细胞衰老而癌细胞或培养的细胞系是不正常细胞，其染色体数目或而癌细胞或培养的细胞系是不正常细胞，其染色体数目或形态已经不同于原先的细胞，存在基因扩增、基因缺失、形态已经不同于原先的细胞，存在基因扩增、基因缺失、基因移位基因移位2 2 端粒钟学说：端粒随细胞的分裂不断的缩短；当端粒端粒钟学说：端粒随细胞的分裂不断的缩短；当端粒长度缩短到一定的阈值时，细胞就进入衰老过程。长度缩短到一定的阈值时，细胞就进入衰老过程。其他：程序性衰老、长寿基因学说其他：程序性衰老、长寿基因学说基因影响：酵母基因影响：酵母 sgs1sgs1 基因基因 andand 人人 wr
44、nwrn 基因是保证细胞正基因是保证细胞正常生命周期所必需的，如果突变，衰老的提前和寿命的缩常生命周期所必需的，如果突变，衰老的提前和寿命的缩短。短。2 2 差错学说差错学说1 1 代谢废物积累：脂褐质积累和衰老；倍他淀粉蛋白沉代谢废物积累：脂褐质积累和衰老；倍他淀粉蛋白沉淀和淀和 ADAD2 2 大分子交联：大分子交联：DNADNA 交联和胶原交联交联和胶原交联3 3 自由基学说自由基学说: :细胞膜、核膜损伤细胞膜、核膜损伤4 4 线粒体线粒体 DNADNA 突变突变 ROS=mtDNAROS=mtDNA 损伤损伤细胞死亡的概念：细胞突发性病理性的死亡或生理环境急细胞死亡的概念：细胞突发性
45、病理性的死亡或生理环境急剧变化（如高热、缺氧等）所致的细胞死亡。剧变化（如高热、缺氧等）所致的细胞死亡。细胞死亡的特征变化：细胞膜失去选择通透性，最终解体；细胞死亡的特征变化：细胞膜失去选择通透性，最终解体；线粒体肿胀，破裂；细胞核核发生固缩或断裂，随机解体；线粒体肿胀，破裂；细胞核核发生固缩或断裂，随机解体；溶酶体外流，诱发毗邻组织炎症反应溶酶体外流，诱发毗邻组织炎症反应PCDPCD 的概念：是多细胞有机体为的概念：是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境调控机体发育、维护内环境稳定稳定，由基因编码程序的细胞，由基因编码程序的细胞主动死亡主动死亡的过程。的过程。细胞凋亡的概念：是细胞在生理和
46、病理条件下，由自身基细胞凋亡的概念：是细胞在生理和病理条件下，由自身基因调控下的细胞自杀活动。因调控下的细胞自杀活动。形态变化过程：空泡化、固缩、出芽、边集、凋亡小体形态变化过程：空泡化、固缩、出芽、边集、凋亡小体（在细胞凋亡的后期，细胞质膜反折包围核染色质、细胞（在细胞凋亡的后期，细胞质膜反折包围核染色质、细胞器而形成的泡状或芽状突起。器而形成的泡状或芽状突起。 ）生化特征：生化特征：DNADNA 降解降解 有规则有规则, ,早期出现早期出现 180180200bp200bp 片片段，琼脂糖凝胶电泳呈特征性阶梯状段，琼脂糖凝胶电泳呈特征性阶梯状 凋亡的大致过程：信号转导、基因激活、执行凋亡的
47、大致过程：信号转导、基因激活、执行（DNaseDNase、CaspasesCaspases 激活）激活） 、清除。、清除。凋亡的调控凋亡的调控：（：（corecore）相关调控基因见）相关调控基因见 PPTPPT凋亡的机制（核心问题，三条途径）凋亡的机制（核心问题，三条途径）线虫中：线虫细胞凋亡的基因调控：线虫中：线虫细胞凋亡的基因调控：1. ced3,ced4 基因促进细胞凋亡 2. ced9 基因阻止 ced3/ced4 的激活，抑制细胞凋亡。3.3. ced1ced1、2 2、5 5、8 8、1010 与凋亡细胞被吞噬有关。与凋亡细胞被吞噬有关。4.4. nuc-1(nuc-1(核酸酶基
48、因）与核酸酶基因）与 DNADNA 降解有关降解有关脊椎动物中，有三条途径，最后汇入共同途径中脊椎动物中，有三条途径，最后汇入共同途径中（caspasecaspase familyfamily）CaspaseCaspase 活化活化:Caspase:Caspase 自身以非活化的自身以非活化的 ProcaspaseProcaspase 存在，存在，其激活依赖于其他的其激活依赖于其他的 CaspaseCaspase 在它的天冬氨酸位点裂解活在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化化或自身活化.(.(级联反应级联反应) )途径途径 1 1：死亡因子介导的凋亡途径：凋亡信号的传递：死亡因子介导的凋亡途径：凋亡信号的传递 CD95CD95 (Fas)(Fas) 、TNFR1TNFR1 andand DR3DR3途径途径 2 2：Bcl-2Bcl-2、线粒体介导的凋亡途径、线粒体介导的凋亡途径 bcl-2bcl-