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1、男性乳腺癌临床病理学特征分析摘要：目的讨论男性乳腺癌malebreastcancer,MBC的临床病理学特点、治疗和预后。方法收集4例MBCs的临床病理学资料，显微镜下观察其HE及免疫组化切片，并温习相关文献。结果4例MBC中左乳3例，右乳1例，平均发病年龄70.5岁，均表现为单侧乳晕区无痛性肿块，其中3例合并糖尿病。组织学类型IDC2例，分子分型为LuminalA型，DCIS及黏液腺癌各1例。冰冻切片确诊为MBC后行患侧乳房单纯切除或改进根治术，3例未行放化疗，病例4化疗2个疗程。随访时间233个月不等，均无复发及转移，3例无瘤生存，1例IDC患者于术后33个月死于肺性脑病。结论MBC极其罕
2、见，其临床病理学特征与FBC存在差异，临床结局不定，预后与多因素相关。关键词：男性乳腺癌；临床病理学；分子分型；鉴别诊断；治疗；预后1资料与方法1.1临床资料收集2014年4月2017年5月长沙市中心医院病理科诊治的具备完好临床病理资料的MBCs4例。发病年龄5585岁，平均70.5岁，病程2个月8年；均表现为单侧乳腺乳晕区无痛性肿块，无乳头凹陷或溢液，边界清或欠清。其中左乳3例，右乳1例。3例合并糖尿病。彩超提示乳晕区非均质肿块。临床诊断有“男性乳腺发育症，纤维腺瘤或乳腺炎，仅2例术前疑为乳腺癌。4例均送术中快速冰冻切片检查，明确为MBC后，改术式为患侧乳房单纯切除或改进根治术。1.2方法乳
3、腺肿块活检标本及手术大标本均经10%的中性福尔马林固定，石蜡包埋，4m厚组织切片，HE染色，光镜观察。免疫组化染色采用SP法，操作步骤按抗体讲明书进行，并设阳性对照或内对照。一抗包括ER、PR、HER-2、E-cadherin、P120、GATA-3、CK5/6、P63等。所用抗体及试剂均由福州迈新生物技术有限公司提供。所有切片均经过2位高级职称病理医师分别阅片诊断，并根据WHO乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学分类标准2012年，乳腺癌组织学分级按Elston和Elli分级系统分为、级，分子分型标准按St.Gallen共鸣20135。一抗阳性分别定位于瘤细胞胞质、胞核或胞膜。2.1眼观术中
4、冰冻活检标本：乳腺肿块最大径2.0cm3.0cm不等，灰白色，边界清或不清，质地偏硬见图1。病例1，乳腺肿块旁见一直径5.0cm的囊肿，并送前哨淋逢迎SLB活检；病例3，乳腺肿块伴有直径2.0cm囊肿，局部脓液样；病例4乳腺肿块界清，切面粘冻状。单纯乳房切除或改进根治术标本大小9.0cm7.0cm7.0cm至16.0cm11.0cm1.3cm。腋窝淋逢迎416枚不等，最大径0.51.5cm。2.2镜检例1、2上皮样肿瘤细胞中至重度异型，呈巢状、梁索状或腺样排列见图2，于乳腺本质内呈不规则浸润性生长，瘤细胞质粉染或嗜双色性，胞核椭圆形，染色质均匀细颗粒状，核仁一至多个，核分裂像易见见图3，可见D
5、CIS改变。其中例1DCIS呈囊腔样，腔缘见肿瘤细胞顶浆分泌，并见粉刺样坏死见图4。例2肿瘤腺体构成少，异型性更大，可见多处神经及脂肪组织侵犯见图5。例3见筛状构造及粉刺样坏死，未见浸润见图6，合并慢性化脓性炎。例4，低倍镜下肿瘤边界清，但无包膜，间质中黏液湖构成，瘤细胞漂其中，呈不规则巢状、腺样排列见图7，巢中央瘤细胞质丰富、浅染，泡状核，有核仁，瘤巢周边瘤细胞质/核深染，构造欠清退变样。2.3免疫表型所有病例肿瘤细胞均弥漫强表达ER、E-cadherin见图8、9、P120胞膜、GATA-3见图10、CK34E123/4例阳性，黏液腺癌阴性和PRDCIS阴性，ki-67核增殖指数6%40%
6、不等，CK5/6均为阴性；HER-2为0+；例1乳腺癌组织P53+，GCDFP-15、S-100阴性，例2mammaglobin灶区阳性，例3CK7、CK18阳性，P53弱阳性，DCIS周围肌上皮P63不连续阳性，例4黏液腺癌组织P53弱阳性，MUC2部分+，mammaglobin、CK7、CK20均阴性。2.4病理诊断4例均为MBC，其中IDC、级各1例，粉刺型DCIS中级别伴有化脓性炎1例，黏液腺癌1例见表1。3例浸润癌所送检患侧腋窝淋逢迎416粒，均未见癌转移。2.5随访调阅患者电子病历和电话联络获得随访资料，随访时间233个月，病例4化疗两疗程多西他赛吉鲁制药，国药准字H2003124
7、4+环磷酰胺江苏盛迪医药，国药准字H32020857，例3术后坚持口服他莫昔芬扬子江药业，国药准字H32021472，余病例术后未行放化疗，均无复发或转移。3例无瘤生存。例1于确诊后33个月后死于“肺性脑病。乳腺癌并非女性的“专利，可以发生MBCs。MBCs发生率占所有乳腺癌比例小于1%，近来其发病呈上升趋势6。国外报道MBC发病中位年龄为6567岁，国内5060岁，比FBC平均晚510年，且发病年龄频数分布不呈双峰发病特点2。本组4例MBC占本院同期所有乳腺癌IDC217例，ILC2例，黏液腺癌3例，DCIS9例的1.7%。其平均发病年龄70.5岁，较年长于文献报道，可能与研究的病例数偏少有
8、关。3.1MBC病因包括：雌/孕激素平衡异常雄激素缺乏、雌激素分泌太多是已知危险因素。睾丸功能减退，先天性腹股沟疝，睾丸切除术，睾丸炎、隐睾及Klinefelter先天性睾丸发育不全综合征等均可增加MBC的发病风险7。基因突变与遗传。MBC患者中BRCA2基因有较高突变，约414%；而BRCA1仅有4%发生突变8。其他基因突变有PIK3CA、GATA3、FLG和PLEC。家族中多个亲属男或女性有乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、膀胱癌以及胰腺癌病史，或双侧乳腺癌史均可增加MBC发病风险。反复放射线暴露、饮酒、肝病、肥胖、乳房肥大或创伤、乳头溢液等均与MBC相关。糖尿病患者发生MBC的危险度增加7，原由于
9、胰岛素是人类乳腺癌细胞的生长因子。本文3例合并糖尿病，与文献报道相符。3.2临床特征FBC好发于乳房外上象限，而MBC以乳晕区多见9，易误诊为乳房异常发育。对于50岁以上男性出现单/双侧乳房无痛性肿块，伴有乳头内陷、溢液，肿块与皮肤粘连或破溃，或有腋下淋逢迎肿大，应高度怀疑MBC。阚秀等10发现MBC多为单侧乳腺肿块，以左侧多发。临床辅助检查一般首选钼靶、B超和MRI，配合乳腺肿块粗针穿刺或术中冰冻切片检查可确诊。本组4例MBCs，均以老年男性单侧乳晕区或乳头后方肿块就诊，其中左乳3例，右乳1例，左乳好发，与文献报道相符。3.3病理学特征3.3.1组织学分型MBC与FBC具有类似的组织病理学特
10、征。IDC-NOS最常见，约占85%90%11，根据腺腔构成的多少、核分裂数目、核的多形性与异型性IDC可分为、级，与DCIS多有移行。小叶癌在MBC中比例缺乏1%10，12，小叶原位癌亦少见，原由于男性乳腺组织缺乏小叶构造。来自多个研究中心1984例MBCs3显示：IDC占81%，级多见，且ER、PR高表达，分子分型多为LuminalA型。小叶癌其次，还包括筛状癌，乳头状癌，导管内乳头状癌、微乳头状癌、黏液腺癌和导管内癌，腺样囊性癌、炎性乳癌和Paget病均有报道。与女性相比，男性乳腺导管与乳头间距离较短，易早期侵及大导管和乳头，男性乳腺Paget病更常见。本组MBC浸润性癌共3例IDC2例
11、，黏液腺癌1例，未发现小叶癌及Paget病。MBC中DCIS发生率约为10%。根据瘤细胞核级别、坏死和排列极向性DCIS分低、中、高三级。其组织学构型有粉刺型、筛状型、乳头状型、微乳头型、实体型等。这些分型和分级的存在，提示DCIS是一种高度异质性病变。本组4例MBCs中DCIS仅1例，占25%。乳腺黏液腺癌的同义语包括黏液癌、胶样癌等。MBC中黏液腺癌极为罕见，其准确发生率仍不特别清楚。表现为可推动的乳腺包块，软至中等硬度，切面凝胶/胶冻状，边界清楚，但缺乏真包膜。肿瘤细胞团巢漂浮于细胞外黏液湖中。因肿瘤成分的不同分为单纯型和混合型混合部分有多少不等的另一种浸润癌，多为IDC。细胞外黏液占整
12、个肿瘤组织的50%以上，有纤维组织分隔。瘤细胞簇可呈实性片状、巢状、梁索状、筛状、腺管或微乳头状，偶见含纤维血管轴心的乳头状构造。癌细胞较小，圆形或多角形，胞界不清，具少量嗜酸性胞质。核圆形或椭圆形，染色深或泡状，通常低级别核，核分裂象少。3.3.2免疫表型、分子分型GCDFP-15对诊断乳腺癌较特异，乳球蛋白mammaglobin较敏感。乳腺癌表达多种细胞角蛋白如CK7、8、18、19和CAM5.2。部分表达CK5/6和34E1210。CK5/6在UDH、ADH和DCIS中的表达特点分别为强阳性拼花样、可弱阳性、通常阴性三者阳性强度逐步减弱直至消失，有较好的鉴别意义。刘新丽等2研究135例M
13、BC和377例FBC发现前者ER、PR阳性率分别为83.7%、77.0%，明显高于FBCP0.05。黏液癌主要表达MUC2为凝胶构成黏液，可作为肿瘤细胞播散的屏障，使黏液癌具有惰性特征和MUC6型黏液，而MUC1低表达13。HER-2、P53和EGFR表达率低或呈阴性。病例4无论从肉眼、组织学形态及免疫表型上均符合黏液腺癌。锌指构造转录因子3GATA-3在正常乳腺组织中有调节和促进分化作用，可通过不同信号通路影响乳腺癌上皮间质转化EMT，与ER同时高表达于Luminal型乳腺癌细胞，GATA-3能正性调控ER，并通太多种机制抑制乳腺癌转移14，在调节细胞遗传分化方面有望成为抑癌新药。GATA-
14、3能较特异地表达于ER阳性相关FBC15-1682.3%96.6%，并且GATA-3阳性乳腺癌中82.1%的组织学为或级，而GA-TA-3阴性患者中75.9%的为三阴乳腺癌，提示GATA-3表达与ER、PR状态呈正相关，与淋逢迎转移呈负相关，与预后相关。并发现GATA-3较少表达于MBC，与ER/PR表达或远处转移没有很好的相关性阳性率为31.6%，6/19例。本文4例MBC中GATA-3均为强阳性表达，且与ER、PR阳性表达呈正相关，与上述研究结论有所不同。笔者以为在MBC中GATA-3的表达较特异，不同组织学类型IDC、DCIS和黏液癌乳腺癌，均有弥漫强阳性表达。不同解剖部位男性腺癌不能确
15、定其来源时，GATA-3联合ER、PR、GCDFP-15、mammaglobin将有助于确定为MBC。使用ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR和ki-67六种抗体组合，对乳腺癌进行分子分型LuminalA型、LuminalB型、HER-2过表达型和基底细胞样型等仅限于IDC-NST17。DCIS和黏液腺癌一般不介入该分子分型。MBC以LuminalA型和Lu-minalB型多见2，18，且比例高于FBC。HER-2/neu过表达低于FBC。本组MBC2例被分为LuminalA型，HER-2为0+，无HER-2过表达型。3.3鉴别诊断MBC需与好发于乳晕、乳头部的病变及肿瘤鉴别：乳头腺瘤
16、，为乳头部集合管局限增生病变。男性少见，可有乳头溢液、腐败、结痂，类似paget病。形态复杂，可呈腺病、乳头状瘤病、旺炽性增生或硬化假浸润性生长，增生腺管有腺/肌上皮两层细胞，可有鳞化、大汗腺化生，或混杂炎细胞浸润及肉芽肿构成。乳头汗管瘤样肿瘤，为良性肿瘤。中年女性多发，可触及乳晕下硬结。形态学为小汗腺管或实性细胞条索，局限性浸润性生长，可侵及乳腺本质、平滑肌束和神经，小腺管常呈蝌蚪状或逗点状，可有2层或多层细胞，缺乏肌上皮层，瘤细胞基底细胞样，胞核小，核分裂罕见。可见广泛鳞化及角化囊肿。基底细胞标记34E12、CK5/6和CK14等常阳性，P63外层细胞阳性。乳腺转移性腺癌，缺乏乳腺原位癌成
17、分，结合他处有占位病变和器官相关特异性标记可确定原发部位。DCIS要与不典型导管上皮增生ADH及DCIS伴有早期浸润癌相鉴别。ADH是一种肿瘤性导管内病变，单形性低级别核的导管型细胞为特征，多为显微镜下微小病变，Tavassoli主张病变仅累及单个部分管腔或多个小管腔，但其合计横切面的直径2mm者为ADH，2mm者为低核级DCIS。DCIS伴早期浸润的诊断难点在于浸润部分病变微小，需要广泛和充分取材、多切片，必要时对怀疑早浸部分进行SMA、P63等免疫组化标记，确定肌上皮缺失而确诊。3.4治疗及预后手术十分是乳腺癌改进根治术为MBC的治疗首选。对于OS和无病生存率而言，保乳术与改进根治术相比差
18、异无统计学意义19。ER、PR阳性患者，内分泌激素治疗有效，少部分病例HER-2过表达，可行herceptin靶向治疗。多变量分析发现，MBC中AR的表达与较好的临床结局相关，AR阻断剂的研发或许成为MBC的治疗新方向。MBC预后主要与组织学分级和临床分期有关。男性乳房体积小，乳腺更贴近胸壁，乳头、乳晕下有丰富的淋巴管，更容易发生癌转移、扩散。MBC总的生存率较FBC为低，5年生存率50%，预后差10。Lundgren等20研究表明，ER阳性MBC对他莫昔芬治疗的反响不同于FBC，并不能预示MBC预后较好。肿瘤大小、脉管侵犯，切缘和淋逢迎转移状态均与预后有关。双侧、多发性病例易发生转移。Kor
19、negoor等21以为，MBC中bcl-2的表达与预后无关，而P53、HER-2过表达与预后差相关。本组4例MBC中3例未接受放化疗仅黏液腺癌病例接受化疗2疗程，均无复发或转移。病例1于确诊后33个月死于肺性脑病。预后较好的原由于DCIS及黏液腺癌属于非侵袭性或低度恶性，另2例单侧乳腺IDC最大径均在2cm左右，且未发现SLB及腋窝淋逢迎转移临床分期早。综上所述，MBC发生率低，其临床病理学特征部分与FBC类似，但众多方面存在差异。当发现老年男性乳腺乳晕区无痛性肿块时，要高度怀疑本病，尽早手术病理学检查可确诊。MBC中GATA-3的表达较特异，且与ER、PR阳性表达呈正相关，淋逢迎转移率低，预后好。