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1、糖尿病性膀胱病的研究（东南大学学报）2015年第五期随着人们生活的日益改善，糖尿病(diabetesmellitus，DM)作为严重威胁人类健康的慢性代谢性疾病之一，在美国影响着8.3%的人口，而我国的DM发病率也已达11.6%。因而每年给社会造成巨额经济损失，2012年全美达2450亿美元，2011年我国也高达8060亿元人民币2。持续的DM最终会导致全身多处器官包括肾脏、眼、神经及心血管系统的功能障碍或衰竭。而多个研究表明，52%80%的DM患者会出现下尿路的并发症。糖尿病性膀胱病(diabeticcystopathy，DCP)则是其较为常见的并发症。传统以为DCP早期的主要特征为膀胱充盈
2、感觉迟钝、逼尿肌收缩力减弱及残余尿增加5。而膀胱过度活动也困扰着DCP早期患者6，近年有报道在DM患者中，22.5%存在膀胱过度活动的症状。其晚期的主要症状为膀胱功能障碍(diabeticbladderdysfunction，DBD)引起的慢性尿潴留和反复发作的尿路感染，严重影响患者的生活质量。1病因11神经源性病变因素随着时间的推移，周围神经病变在DCP的发展经过中扮演着重要角色。Liu等对DM大鼠膀胱的研究表明，膀胱中神经的分布密度，不管在肌层还是黏膜/黏膜下，DM大鼠均明显低于正常大鼠。同时，神经纤维脱髓鞘的改变、神经轴突变性也会导致膀胱传入神经纤维的传导功能受损。上述神经病变共同导致了
3、膀胱感觉功能减退，最终引起膀胱收缩无力和膀胱排空功能异常。已有研究显示，DM性神经病变的机制包括神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)水平下降、氧化自由基构成、糖代谢异常等。11.1NGF水平下降DM状态下膀胱及背根神经节内NGF水平的显著下降，是DCP病变的一个重要促成原因。NGF是一种支持神经生长必不可少的营养因子，在维持感觉与交感神经元的生存与功能方面具有重要作用。在DM动物模型中，NGF水平在膀胱组织中显著下降，同时在从靶器官到感觉神经元轴突的反向转运中其水平亦下降，神经节细胞中的NGF受体(p75NT)亦显著减少，进而引起腰骶神经节(L5S1)中NGF表达显著下降
4、12。NGF的减少引起膀胱感觉神经的损伤，膀胱顺应性加强，弱化了膀胱的收缩功能，最终导致膀胱容量以及残余尿的增加。Nirmal等14的研究表明，大鼠膀胱组织中NGF显著减少，但在尿液中检测出的NGF水平显著高于正常组，待完善相关研究后，或可用来监测DCP的进展。11.2氧化自由基的构成在长期的高血糖环境下，线粒体氧化应激产物(reactiveoxygenspecies，OS)产生太多，降低神经元活性，加速神经元变性。同时DM状态下，超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)等自由基去除酶活性降低，导致对H2O2等自由基去除减少，进一步促进线粒体OS升高。OS的增加导致了神
5、经元和雪旺细胞的凋亡，进而引起神经病变。11.3糖代谢异常糖代谢异常在DM性神经病变的进展中发挥重要作用。葡萄糖在外周神经中的醛糖复原酶作用下，经太多羟化合可转化为山梨醇。DM状态下，神经内的山梨醇大量积累。而大量的山梨醇减少神经、血管小球的肌醇合成，降低磷酸肌醇的代谢及Na+-K+-ATP酶的活性，进而使膀胱肌肉收缩遭到抑制。11.4前列腺素E2(PGE2)水平的改变PGE2是一种重要的细胞生长和调节因子，它是逼尿肌收缩重要的控制介质，在排尿反射中扮演重要的角色。PGE2合成于尿路上皮和平滑肌，并与特异性受体E1、E3等结合介入到膀胱的排尿反射;可以直接激活膀胱组织中辣椒素敏感性神经纤维即C
6、纤维引起排尿反射19。而Nirmal等通过测定DM大鼠尿液中的PGE2水平发现，出现膀胱功能障碍的大鼠尿液中PGE2水平明显下降。DCP会导致细胞分泌PGE2损失太多，进而影响膀胱的敏感性，引起膀胱功能障碍。12肌源性病变因素高糖导致的线粒体OS增加，氧化应激进一步促使膀胱平滑肌细胞的蛋白降解，诱导细胞凋亡。到了DM晚期，逼尿肌细胞萎缩，并且数量上减少直至消失，仅可见胶原和弹性纤维，菲薄的膀胱壁变成无张力的囊状构造，最终使得逼尿肌的功能丧失。13血管源性病变因素Liu等通过CD31对正常大鼠及DM大鼠的膀胱进行免疫荧光染色发现，DM大鼠膀胱平滑肌中血管分布密度明显低于正常组(P0.01)，而在
7、黏膜/黏膜下，两组的密度差异虽无统计学意义，但是DM组的密度绝对值却低于正常组。这表明存在膀胱病变的平滑肌中，血管的供给在减少;并且DM相关的血管内皮障碍、血小板的高反响性、严重的炎症反响都会导致小动脉低灌注和缺氧，进而影响膀胱功能。2临床特点DCP早期临床表现并不明显，经常被患者忽视或仅由尿动力学检查发现，进行性加重。早期常表现为排尿次数及尿量均增加，并有部分患者会有膀胱过度活动等下尿路症状，但在男性患者中，难以与前列腺增生等疾病鉴别。随着病情的进展，可表现为排尿时间间隔变长，单次排尿尿量逐步增加。此时往往患者并未有足够重视，而这些症状已经预示着膀胱充盈感觉减退、逼尿肌收缩力减弱、残余尿量增
8、加。而随着早期症状的不断加重，患者后期则会出现排尿困难，引起尿潴留甚至充盈性尿失禁。长期的尿潴留会引起膀胱压力增高，进而会引起输尿管反流、输尿管扩张、肾积水，最终会影响肾脏功能，也极易引起反复发作的尿路感染24。3尿流动力学改变尿流动力学检查能对下尿路症状客观定量地评估，是对DCP客观评价最主要的手段。有研究显示，DCP病人在尿流率、膀胱最大容量、膀胱顺应性、膀胱感觉灵敏度、逼尿肌收缩力改变、最小尿道阻力等方面，至少会出现一项异常。早期因膀胱尚处于代偿阶段，尿动力学表现仅有膀胱过度活动、膀胱感觉减退、容量少量增加等改变。而随着疾病的进展，膀胱功能逐步丧失，会出现最大尿流率下降、残余尿量增加、逼
9、尿肌收缩力下降、膀胱容量增加等明显改变10。4DCP治疗现状目前临床上DCP的治疗主要依靠早期诊断，以缓解症状为主要原则。目的是在控制好血糖水平的同时，减轻下尿路的症状，提高排尿能力，保护泌尿系统功能，预防和控制泌尿系统感染。治疗方式则可根据患者的临床症状及既往治疗效果分为行为训练、药物治疗及手术治疗。41行为训练患者制定定时、定量饮水和定时排尿制度。饮水和排尿的间隔一般12h，每日总尿量8001000ml为宜。并且定时练习盆底肌肉，即主动收缩肛门括约肌，每次收缩持续10s，重复10次，天天35次。42药物治疗42.1神经修复使用醛糖复原酶抑制剂和补充肌醇，可保护Na+-K+-ATP酶和减少山
10、梨醇生成，进而减少神经损伤。甲基维生素B12、神经节苷脂等药物在神经修复中具有促进作用，亦能在受损神经的萎缩及老化中起到预防作用28。而作为第一个被发现的神经营养因子，NGF能调节中枢和外周神经元的生长、发育、分化，并能维持其正常存活。NGF的应用，可修复损伤的膀胱感觉神经，使膀胱顺应性加强，强化膀胱收缩功能，改善膀胱功能，但其临床效果却不甚理想。42.2胆碱能神经药物加强胆碱能神经递质活性能够减少残余尿，机制为其可加强膀胱逼尿肌的收缩力。钙离子通道阻滞剂和5-羟色胺能有效改善胆碱能传递，使胆碱能神经递质作用加强，进而改善膀胱的相关症状。42.3肾上腺受体阻滞剂肾上腺受体阻滞剂能够与前列腺部、
11、膀胱颈、后尿道等的受体选择性结合，使前列腺尿道部及膀胱颈部的痉挛得到解除，并使平滑肌舒张，进而降低后尿道的阻力，使相关症状减轻。42.4脂肪干细胞近年来，研究人员从脂肪组织的血管基质部分分离出干细胞，后命名为脂肪干细胞(adipose-derivedstemcell，ADSC)。它们能够被大量地分离培养，省去了骨髓干细胞困难的分离及长时间的培养扩增步骤，已经成为干细胞研究中的首选细胞材料。它由于有获取简单、数量丰富、生长较快、利于自体细胞移植等优点，已被广泛应用于外周神经损伤以及肌肉肌腱损伤的治疗研究中，并获得了较好的治疗效果。eid等研究显示，ADSC能通过分泌多种神经营养因子，有效保护背根
12、神经节的神经元，修复外周神经。同时Kim等也发现，ADSC在体内能分化为成肌细胞，促进肌肉再生。2011年Zhang的实验小组12首先提出ADSC可用于DCP的治疗，然而其总体有效率只要40%60%。该研究指出，ADSC在体内除了部分分化为平滑肌细胞外，主要较多地分泌血管内皮生长因子(VEGF)，以促进血管新生、抑制血管组织的凋亡、保存膀胱组织血管网的完好性。故ADSC在治疗DCP中能分化成血管、神经、肌肉等，同时还能够大量分泌多种生长因子，以促进损伤组织器官、神经及血管网的修复，进而促进膀胱功能的恢复。43侵入式治疗43.1定时导尿定时无菌导尿，以保持膀胱内压力不会过高，进而控制病情的发展。
13、43.2电刺激主要包括神经刺激和膀胱腔内电刺激，已逐步应用于临床治疗中，但缺少长期的临床随访。电刺激治疗也只要30%50%的临床成功率36，并且目前尚缺乏关于电刺激的基础研究，仍有待进一步研究。43.2.1神经电刺激S24的副交感纤维主要支配膀胱逼尿肌，S24的躯体运动纤维支配尿道括约肌。当对骶神经前根进行电刺激时，尿道括约肌和逼尿肌同时收缩。但停止刺激后，逼尿肌继续保持收缩而尿道括约肌则松弛，使其产生膀胱内压而发生排尿。43.2.2膀胱腔内电刺激向膀胱内插入附有刺激电极的尿管，在生理盐水这一介质作用下兴奋逼尿肌，通过神经中枢间与逼尿肌仅存的传入神经通路诱导产生尿意，进而使传出通路神经冲动继发
14、性增加，加强排尿功能。43.3手术治疗在保守治疗和药物治疗无效时，则考虑行手术治疗，常见的手术治疗包括膀胱容量扩大术、尿道吊带术、膀胱颈切开术等，其目的为改善膀胱功能和恢复肾功能。在日常治疗经过中，我们通常采用胰岛素控制血糖再联合以上1种或几种药物进行治疗，然而治疗效果均不甚理想。各种神经保护剂理论上能够改善DM的神经病变，但临床效果并不明显。很多患者最终不得不通过导尿或采取手术缓解膀胱内大量残余尿的问题，以防止肾脏功能的损害。5瞻望近年来，干细胞研究的兴起为DCP的治疗开拓了一条新的途径。其中，ADSC由于获取简单、数量丰富、生长较快、利于自体细胞移植等优点，正日益遭到人们的重视。2011年
15、，Zhang的实验小组首先提出，ADSC可用于DCP的治疗，然而其总体有效率在40%60%之间。该研究指出，ADSC在体内除了部分分化为平滑肌细胞外，主要较多地分泌VEGF促进血管新生，抑制血管组织的凋亡，保存膀胱组织血管网的完好性，而对神经再生的作用未作深化研究。多个研究发现，ADSC固然能够大量分泌多种神经营养因子(包括VEGF、肝细胞生长因子等)促进背根神经节神经元突触的萌发，然而其NGF的分泌水平较一般神经支持细胞(雪旺细胞)未有显著提高。这可能与ADSC对DCP的治疗有效率相对较低有关。进一步提高ADSCNGF的表达水平，也许是改善ADSC对DCP治疗效果所要解决的关键问题。而NGF
16、的改变在DCP的发病经过中发挥非常关键的作用。已有多个研究显示，DM病人和动物体内NGF的表达下降，并且在DCP病变进程中，NGF呈进行性下降趋势，鉴于NGF在DCP的发病进程中起了这样的作用，所以有望发展成为一个理想的治疗靶点。然而，现有的人源性重组NGF(rhNGF)临床治疗效果并不明显，这可能与rhNGF半衰期较短而导致其生物利用度低有关。而病毒载体由于存在细胞毒性、无靶向特异性等缺点，导致直接应用NGF病毒载体的基因治疗存在安全性的问题，限制了其在临床上的应用。近年来，聚乳酸-羟基乙酸共聚物poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA由于具有良好的生物相容性、生物降解性以及安全无毒等优点，日益成为制药和医用工程材料的研究热门。由于PLGA具有降解速度可控的特点，常作为蛋白质、酶类药物的缓释载体应用于临床治疗。因而，结合PLGA微粒控释的特点，将NGF包裹入PLGA微粒将提高NGF的生物利用度和疗效持久性。将NGF/PLGA缓释微粒与ADSC对DCP进行联合治疗，能够弥补其单一治疗的缺陷，有望成为DCP治疗的新途径。DCP的患者正逐步被重视，但是缺乏经过验证的、标准化的诊断标准，其确切的发病率及发病机制也有待进一步研究。固然其治疗发生了宏大变化，并涌现出了新的治疗方法，但治疗效果均不甚理想，所以对DCP的治疗还需不断进行探索。