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1、微室中趋向性细胞的受力研究摘要：很多细胞都具有趋向性，趋向性是指活细胞在引物浓度梯度的作用下发生自主定向运动的能力。细胞趋化效应的研究目前主要着眼于利用微流体技术建立时空稳定的浓度梯度场，定量观测细胞对不同浓度梯度的反响。而细胞的运动对周围浓度环境的影响尚不清楚。该文采用T型微通道模型，研究入口流速、细胞运动速度和细胞大小对周围浓度梯度场及细胞受力的影响。研究结果可为后续细胞趋化效应的量化研究提供参考。关键词：微通道；趋向性；浓度梯度；细胞受力；数值模拟细胞的趋化运动是指活细胞在趋化因子浓度梯度的作用下发生的自主的定向运动，其广泛存在于伤口愈合、器官生长、癌症迁移等经过中1。微流体技术的发展提
2、供了时空稳定的浓度梯度场，使细胞趋化效应的定量研究成为可能2。Lee等3运用单细胞分析平台研究通过改变浓度梯度分布，可预测外表结合蛋白的数量。这种集成单细胞实验平台使定量研究酵母细胞趋化经过中的分子调控机制成为可能，为理解癌症迁移、血管和轴突生成的基本经过提供了典型范例。Jeon等4,5运用多分支的微通道网络在主通道内生成各种所需的浓度梯度，研究人体中性粒细胞在微通道中的定向迁移。研究发现，中性粒细胞对线性增长的IL-8浓度梯度表现出极强的趋向性。该研究开场了细胞迁移研究的微流控芯片化时代。Walker等6通过数值模拟和实验方法量化研究了微通道中流动效应对细胞趋化迁移的影响。当微通道流速增加时
3、，细胞沿流动方向的运动轨迹有显著变化，但垂直于流动方向的总迁移距离变化不大。这些结果可应用于类似的微通道细胞趋化效应研究中，最大程度地减少流动的偏差。然而，这些实验研究均需要对大量细胞的运动进行统计平均来抵消化学增活效应；同时，研究忽略了细胞运动对浓度场的扰动，忽略了流场、浓度场和细胞变形的耦合，没有办法进行准确的量化研究。之前的研究7表明，简单T型的微通道内能够在侧向小室中产生足够的浓度梯度，不对称注入对浓度梯度场的影响最大，并对小室的位置和小室尺寸存在最优化结果；细胞的存在对浓度梯度场有一定影响，使得细胞上下两端的浓度差减小。由于细胞趋化运动影响因素复杂，本文着眼于数值模拟研究在二维微通道
4、内细胞周围的流场、浓度场与细胞运动的耦合，分析细胞在不同流动情况下对周围浓度场产生的影响。研究有利于对细胞趋化效应进行更为准确的量化，并揭示细胞趋化经过中的运动及趋化机理。1数学物理模型本节所使用的带小室的微通道几何模型及其无量纲尺寸如图1所示，以主通道宽度100m为特征长度。inlet1入口通入引物溶液，浓度为0C，inlet2入口通入基础溶液，浓度为0，两入口流速一样。半圆形小室中有一细胞，直径为d，假设小室中的细胞从零时刻开场以一定速度沿y轴匀速直线运动。两个入口inlet1和inlet2的边界条件为速度入口边界条件，出口边界条件为质量出口边界条件，通道壁面和细胞外表边界条件为无相对滑移
5、边界条件。细胞在初始位置的静止稳态浓度场作为运动的初始条件。数值模拟采用大型软件Ansys13中Fluent进行计算，采用SIMPLEC算法。细胞的运动采用动网格进行处理。动网格采用扩散光顺方法对运动导致的网格疏密程度变化进行处理，使用网格重构方法对网格进行更新，以避免网格质量恶化甚至单元畸变。模型中小室及其附近主通道处采用加密的三角形网格，其他通道采用构造化网格。对模型总网格数分别为24986、34120、38436和43276的网格细胞周围点数划分分别为20、50、60和70进行网格无关性验证分析，能够发现细胞周围点数超过50后，阻力系数变化不大，保持相对稳定，计算效果相对较好。在本文后续
6、的研究中采用细胞周围分布60个点的网格进行计算，保证计算精度和计算时间两方面的可靠性。微通道中静止细胞的存在对其周围浓度场有一定影响，使细胞上下两端的浓度差减少，如图1所示。本节将在此基础上，着重研究细胞的直线运动对周围浓度场的影响。2入口流速对浓度场及细胞受力的影响分析随着入口流速的增加，Pe数相应增大，微通道中对流输运相对于扩散输运增加。本节的分析采用有量纲方法进行。细胞直径为10m，细胞匀速运动速度为10um/s，方向沿y轴正向，运动距离为30um，模拟入口流速从0.25mm/s2mm/s变化时细胞周围最大浓度差，如图2所示。其中，inV为入口流速。*maxC为细胞壁上无量纲最大浓度差，
7、可表示趋化动力的大小；指细胞壁上最大浓度差*maxC连线与y轴正方向的角度，可表示实际趋化方向与理想方向的差异。3细胞运动速度对浓度场及细胞受力的影响分析细胞在一样浓度场中趋化运动的速度差异很大，从0.013408m/s变化，而某些单细胞生物则更高，不同的细胞趋化运动速度对周围浓度梯度场的影响也不尽一样。因而，本节中保持其他条件不变，改变细胞匀速运动速度，观察其对周围化学微环境的影响。细胞无量纲速度为0.05、0.1、0.2和0.25，无量纲位移*s为0.5。细胞在匀速运动经过中，细胞周围最大最小浓度点位置不断变化，随位移的增大均逆时针转动。随着细胞运动速度增大，运动一样位移，细胞周围最大浓度
8、值有所减小，这是由于细胞运动速度越大，细胞运动经过中能够带动越多的低浓度流体向高浓度流体运动，符合一般规律。不同运动速度下细胞壁上*maxC、随运动位移变化的曲线如图3、图4所示。图3表示细胞沿y轴正方向运动*maxC随*s的变化，主要分为三个阶段。当细胞无量纲位移较小时，随着位移的增大，细胞壁上最大浓度差增加缓慢，且细胞运动速度越大，该起始运动阶段所需距离越长，细胞壁上最大浓度差越小；随后，随着无量纲距离的增大，细胞感悟到的浓度差迅速增加，进入线性增长阶段，细胞运动速度越大，增长越快，最终浓度差越大，线性增长阶段越长；最后，当细胞运动距离过大，超过流体交界面时，随着位移的增大，细胞壁上浓度差
9、出现下降的趋势，不同曲线之间的差值接近常数。图4表示细胞沿y轴正方向运动随*s的变化，亦主要分为三个阶段，包括初始启动阶段、线性快速增长阶段和缓慢增长阶段。在初始阶段，随着位移的增大，曲线出现少许下降的情形，细胞运动速度越大，越小。由于初始阶段，细胞开场运动会对微通道中流场浓度场产生冲击，使流场浓度场的变化出现滞后，且细胞速度越大滞后期越长，初始阶段运动距离更长。随后进入线性快速增长阶段，随细胞运动速度的增大，增长越大越快。最后进入缓慢增长阶段，不同曲线之间的差值接近常数，速度越大，越大。其他条件一样时，细胞以不同无量纲速度沿y轴正向运动，运动经过中x向受力系数xC与细胞运动速度无关，随着沿y
10、轴运动距离的增加先增大后减小；而y向受力系数yC的大小随细胞运动速度的增大而增大，成正比关系变化，且随距离的增大而增大。4细胞大小对浓度场及细胞受力的影响分析细胞进行趋化运动时，其感悟到的浓度场范围与细胞本身的大小有很大关系。本节研究不同大小的细胞在一样浓度场中趋化运动对周围的扰动影响。细胞无量纲运动速度为0.1，细胞无量纲直径分别为0.01、0.05、0.10、0.15、0.20和0.25，无量纲位移为0.5。5结论本文通过ANSYSFLUENT数值模拟细胞在带小室的二维T型通道中运动对周围浓度场的扰动影响，主要从微通道入口流速、细胞运动速度、细胞大小三个方面进行研究，发现细胞运动对周围浓度梯度场有明显影响，该领域的研究忽略细胞的运动是不适宜的。细胞在运动经过中，入口流速、细胞大小等对细胞运动经过中x向和y向受力有较大影响，而细胞运动速度对x向受力影响不大，主要影响y向受力。x向和y向受力与细胞沿y轴运动距离有很大关系。本文着眼于数值模拟研究在微通道内运动细胞周围的流场、浓度场及其与细胞变形的耦合，从微通道入口速度、细胞运动速度和细胞大小三个方面分析细胞在不同流动情况下对周围浓度场产生的影响。研究有利于对细胞趋化效应进行更为准确的量化，并揭示出细胞趋化经过中细胞的运动、变形及趋化机理。