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1、辛伐他汀减轻体外循环研究1研究方法11麻醉与手术方法麻醉方法：以咪达唑仑01mgkg、丙泊酚0305mgkg、芬太尼35gkg、罗库溴铵06mgkg，诱导麻醉，七氟醚、芬太尼、罗库溴铵维持麻醉。手术方法：所有入组患者手术均由同一手术组完成。手术均采用胸骨正中切口，全身肝素化后行浅低温CPB。CPB采用Stockert体外循环机，膜式氧合器，以乳酸林格式液、5人血白蛋白为预冲液。维持灌注量5070mLkgmin，平均动脉压5080mmHg。心脏外表置冰降温，阻断主动脉后经升主动脉根部灌注冷氧合血含钾心脏停搏液。主动脉阻断时间超过30min，再次灌注心脏停搏液保护心肌。开放循环、心脏复跳后，经右心
2、室置入肺动脉导管，心脏外表缝合临时起搏器导丝。术后带气管插管转入心外ICU。12临床采集指标记录两组患者的年龄、性别、身高、体重、手术类别、CPB时间、主动脉阻断时间，房颤、血脂水平、糖尿病情况，术前心功能等基线水平，术后血脂水平，辅助呼吸时间、24小时尿量、24h胸腔引流量、ICU停留时间和术后10天左室射血分数。13血清学指标测定在术前与术后6h，12h，24h，72h和7d分别由中心静脉采血5mL，参加肝素或枸橼酸钠抗凝管，超速低温离心后取血清用于检测。检测：炎症指标：术前和术后6h肿瘤坏死因子TNF、白细胞介素6IL6和白细胞介素8IL8。心肌损伤指标：术前与术后6h，12h，24h，
3、72h血清肌钙蛋白TcTNT和肌酸激酶同工酶CKMB；肾功能指标及CRP：术前和术后24h，48h，72h和7d血清尿素氮BUN，血清肌酐Cr和C反响蛋白CRP。14统计学分析采用SPSS130统计软件，计量资料以均数标准差表示。组间比拟采用两独立样本t检验，组内比拟采用重复测量方差分析，计数资料采用2检验。P005为差异有统计学意义。2结果21临床情况211术前情况共130位患者被随机分入两组：辛伐他汀组和对照组。最终共110位患者完成试验他汀组56位，对照组54位。两组患者年龄、性别、身高、体重、心功能分级、术前心脏射血分数、服药前与停药后血脂水平、术中CPB时间、主动脉阻断时间等临床指标
4、差异均无统计学意义P005，详见表1、表2。退出病例：辛伐他汀组：2例患者因术后肝功能严重异常退出试验；5例患者服药未到达指定天数，1例患者再次开胸，1例患者ICU住院期间死亡。对照组：2例患者患者因术后肝功能严重异常退出试验，5例患者服药未到达指定天数，2例患者患者主动退出试验，1例患者再次开胸，1例患者患者ICU住院期间死亡。212术后情况辛伐他汀组与对照组患者术后24h尿量、24h胸腔引流量以及ICU停留时间差异无统计学意义P005；患者术后10天左室射血分数，辛伐他汀组高于对照组；术后呼吸机辅助呼吸时间，辛伐他汀组低于对照组，差异有统计学意义P005。术后一周血脂水平较服药前均明显降低
5、，但两组间差异无统计学意义P005表3。22血清学指标221心肌损伤指标术前两组血清CKMB与cTnT均处于较低水平，且组间无明显差异P005。术后两组CKMB与cTnT均明显升高，于术后6h到达高峰，随后两组均逐步下降。在术后各时间点辛伐他汀组患者血清CKMB与cTnT水平均明显低于对照组，差异有统计学意义P005表4。222CRP、炎症因子与肾脏损伤指标术前两组患者血清CRP差异无统计学意义P005，图1A，术后两组CRP明显升高，并于术后48小时到达高峰，随后逐步下降。术后各时间点，辛伐他汀组CRP均低于对照组，差异有统计学意义P005，图1A；术前两组患者血清BUN和Cr差异均无统计学
6、意义P005，图1B，C。两组BUN与Cr术后均显著升高，但对照组在24h，48h，72h均明显高于辛伐他汀组P005，图1B，C，其中术后7d对照组患者Cr仍高于他汀组P005，图1C；术前两组患者血清炎症因子指标差异无统计学意义P005，图1D，E，F；术后6h检测，两组IL6、IL8与TNF均显著升高，他汀组患者术后血液各炎症因子的增加量明显低于对照组，差异有统计学意义。3讨论体外循环手术经过中的创伤、应激、缺血再灌注、血细胞毁坏以及全身血液与人工管道的接触等会显著激活全身炎症反响，过度的炎症反响会导致全身炎症反响综合征SIRS，造成心脏、肾脏等多器官损伤7。TNF是炎症反响的始动因子8
7、，能促进其它炎症因子的释放，在炎症瀑布级反响中起到核心作用，并能通过促中性粒细胞释放自由基和细胞毒性物质，造成组织损伤。IL6，IL8是促炎症反响和组织损伤的重要细胞因子，IL6可诱导急性期炎症反响的产生，IL8是中性粒细胞趋化和激活因子。TNF，IL6，IL8通常在术后早期6h内到达高峰。CRP是全身炎症反响标志物，并与术后患者多器官衰竭的发生率以及死亡率严密相关。我们的研究结果显示CPB后6h，服用辛伐他汀的患者IL6，IL8，TNF的升高水平明显低于对照组。同时，辛伐他汀也有效的抑制了术后几天时间内CRP的升高。CKMB和cTnT是反映心肌损伤的指标，具有高度的特异性和敏感性，并与损伤程
8、度有较好的相关性，是目前判定心肌损伤的金指标。BUN和Cr是临床评价肾功能的常用指标。我们的结果可见，围手术期口服辛伐他汀有效的减轻了术后的炎症反响和心脏、肾脏的组织损伤。另外，我们的临床结果可以看到，口服辛伐他汀明显减少了患者术后辅助呼吸时间和改善术后左室射血分数，提示患者的肺功能和心功能得到了一定改善。这些研究结果讲明围手术期口服辛伐他汀能够减轻体外循环下心脏瓣膜手术引起的全身炎症反响和多器官损伤，并且由于两组患者术前均无血脂异常，术后血脂变化无显著差异，显示辛伐他汀的围手术期保护作用与其降脂以及对冠心病的治疗作用无关。早期的研究报道了他汀类药物可通过降低实验动物心肌梗死后炎症因子的水平，
9、保护心肌。随后的一些临床随机对照研究表明，冠脉搭桥术前使用辛伐他汀治疗，可显著降低炎症因子，抑制白细胞功能，减轻全身炎症反响。根据目前研究结果，他汀类药物的抗炎作用主要有下面几种机制：首先他汀类药物可通过抑制核因子NF抑制炎性细胞聚集；其次他汀可以通过抑制RHO蛋白的异戊二烯化和整合素的表达来抑制炎性细胞与内皮细胞粘附。也有研究指出，他汀可直接阻断IL6与IL8等细胞因子的表达进而减轻炎症反响。此外，除了抗炎作用，他汀类药物还有抗氧化应激、改善血管内皮功能等多种保护效应，可减轻缺血再灌后组织器官的氧化应激损伤。综上所述，我们能够看到围手术期口服辛伐他汀可能通过抑制全身炎症反响来有效减轻体外循环造成的损伤，进而改善患者预后。但服用辛伐他汀能否能够改善患者术后长期预后，以及这些保护作用的详细分子机制仍有待进一步研究。