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1、西汀的抗炎作用机制及临床应用摘要:长春西汀作为一种脑血管扩张剂和脑保护剂，通过作用于磷酸二酯酶1和电压依靠性Na+通道及电压门控Ca2+通道发挥改善脑缺血和认知的功能，目前已被广泛应用于临床。此外，其还能够通过作用于IB激酶而抑制核因子B途径发挥重要的抗炎特性。长春西汀通过抑制炎症及免疫反响起到抗动脉粥样硬化进展的作用，并在缺血性脑卒中、神经退行性疾病、抑制血管平滑肌细胞成骨样分化及视网膜缺血性疾病和缓解炎症性疼痛中发挥一定的作用。将来，需要更多的临床研究证明其在预防血管病理性损害和各种炎症性疾病中的有效性。关键词:长春西汀;抗炎作用;缺血性脑卒中;动脉粥样硬化慢性炎症经过与动脉粥样硬化、肌萎
2、缩侧索硬化、哮喘、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默病和帕金森病有关。治疗这些疾病需要长期连续使用抗炎药物。固然激素和环加氧酶抑制剂均是有效的抗炎药物，但它们可能导致严重的不良反响。长春西汀作为一种长春碱衍生物，是从长春花植物(小蔓长春花)提取的生物碱，其于1978年被发现。长春西汀作为Ca2+/钙调蛋白依靠性磷酸二酯酶1(phos-phodiesterase-1，PDE-1)、电压依靠性Na+通道抑制剂具有多种药理作用:可作为脑血管扩张剂改善脑血流1;通过加强氧及葡萄糖的摄取增加神经元ATP的产生2;通过加强大脑对缺血缺氧损伤的抵抗力发挥神经保护作用3。目前，长春西汀已被应用于亚洲及欧洲很多国家，用
3、于改善脑循环和认知功能，且很多国家将其作为膳食补充剂来预防脑血管疾病和治疗衰老相关症状4-5。迄今为止，尚未有长春西汀治疗剂量范围内出现明显不良反响、毒性或禁忌证的报道6。长春西汀在多种类型细胞上皮细胞、血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell，VSMC)、内皮细胞和巨噬细胞等中发挥独特的抗炎作用，其抗炎作用通过对IB激酶(IBkinase，IKK)的直接抑制实现5。现就长春西汀的抗炎作用机制及临床应用进展予以综述。1长春西汀的主要药理学作用机制Jeon等5研究以为，长春西汀主要通过下面两条途径实现药理作用:通过对PDE-1的抑制作用起到改善神经元可塑性、改善脑血流、加
4、强脑代谢的作用;通过对IKK的直接抑制作用，阻断调节促进炎性介质释放的核因子B(nuclearfactorkappaB，NF-B)相关的信号通路，实现抗炎作用。11PDE-1途径腺苷酸环化酶的活化升高环腺苷酸(cyclicadenylicacid，cAMP)水平，激活蛋白激酶A。活性形式的蛋白激酶A能够转移到细胞核，磷酸化转录因子cAMP应答元件结合蛋白质。同样，鸟苷酸环化酶的活化升高环鸟苷酸(cyclicguanosinemonophosphate，cGMP)水平，直接或通过蛋白激酶G激活as/af通道，进而使胞外信号调节蛋白激酶(extracellularsignal-regulatedk
5、inase，EK)激活，cAMP应答元件结合蛋白质和血清应答因子磷酸化，最终导致可塑性相关基因的表达。由于PDE-1催化了cAMP和cGMP的水解，所以长春西汀对PDE-1的抑制作用升高了这些环核苷酸的水平，并调节cGMP/cAMP平衡，发挥扩张血管的作用。脑缺血动物实验证实，长春西汀可降低脑血管阻力，增加脑灌注，改善缺血脑组织的血供和氧供，进而改善能量代谢7。且长春西汀通过依靠PDE-1途径，还可起到抑制心肌细胞的过度生长、成纤维细胞的激活和纤维化基因的表达，减轻病理性心脏重构的作用8。PDE-1是长春西汀确定的第一个分子作用靶点，脑血管扩张作用部分归功于其对PDE-1的抑制作用。此外，长春
6、西汀还可抑制神经元电压依靠性Na+通道，保护神经元免受Na+内流的影响。且长春西汀在神经元中已被证实，通过与谷氨酸受体互相作用或抑制电压门控Ca2+通道以相对高的水平调节Ca2+信号转导。这些作用促成了长春西汀的神经保护作用9。12NF-B途径NF-B是一类重要的转录激活因子，是在转录水平控制基因表达、细胞因子产生和细胞存活等一系列重要生命活动的蛋白质之一，广泛存在于各种真核细胞，具有与某些基因启动子区固定核苷酸序列相结合，启动基因转录的功能10。NF-B的功能涉及多种病理经过，如免疫反响、胸腺发育、胚胎发生、炎症和急性反响、细胞繁衍、细胞凋亡、病毒感染等。其有5种亚单位，分别为NF-B1(p
7、105/p50)、NF-B2(p100/p52)、c-el、el-A(p65)、el-B11-12。在非活化状态下，即细胞没有遭到刺激处于静息状态时，NF-B与其抑制剂IB蛋白结合以无活性状态存在于细胞质。然而，它们这种无活性状态能被IKK复合物激活。IKK复合物包含IKK-(IKK-1)和IKK-(IKK-2)两种主要成分13-14，它们均是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，直接磷酸化IB蛋白15导致NF-B与IB解离。炎症信号激活IKK复合物，IKK复合物将IB蛋白磷酸化，由泛素酶将其泛素化，并最终降解。在没有IB的情况下，游离的NF-B会转移到细胞核，作用于各种炎症反响基因启动子区域的B位点，激活
8、转录，导致很多促炎性分子表达16-17。此外，IKK中还包含其他几个分子，如促分裂原活化的蛋白激酶激酶1、NF-B诱导激酶、NF-B必需调节剂/IKKAP1/IKK-和IKK相关蛋白。这些分子作为激酶、调节蛋白或支架蛋白，将上游信号传递给IKK-和IKK-18-21。NF-B是介入调节促炎介质表达的一个关键转录因子，在炎症反响中起主要作用16。NF-B与炎症及凋亡严密相关，其信号通路激活能够引起神经细胞损伤。脑缺血可激活NF-B及其信号通路，激活物包括谷氨酸、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)、活性氧类及白细胞介素(interleukin，IL)1等22。而包括环加
9、氧酶2、细胞间黏附分子1、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-、B细胞淋巴瘤/白血病2、p53、Fas等23在内的炎症递质及凋亡基因进一步加剧了缺血性脑损伤。长春西汀直接作用于IKK抑制IB磷酸化降解，使NF-B及其抑制剂IB蛋白不能解离进入细胞核启动炎性因子及转化因子转录，抑制触发蛋白的表达，进而抑制炎症反响22。因而，长春西汀对NF-B依靠性转录的抑制是其抗炎作用的关键点，且这种作用独立于它对PDE-1、Na+和Ca2+的调节作用。固然长春西汀发挥抗炎作用是通过直接抑制NF-B激活实现的，但其对NF-B信号上游通路的作用尚未被说明。Wu等24使用大鼠大脑中动脉闭塞模型和基于氧-葡萄糖剥夺
10、模型来评估长春西汀的治疗作用和机制，结果发现其可能通过Toll样受体4/髓样分化因子88/NF-B信号通路抑制炎症反响，这种抑制作用独立于干扰素TI构造域衔接蛋白介导的炎症反响。2长春西汀在疾病中的作用21动脉粥样硬化长春西汀通过抑制炎症及免疫反响起到抗动脉粥样硬化进展的作用。211减少血液白细胞的募集病原体相关分子形式引起炎症反响导致动脉粥样硬化损伤，其中单核巨噬细胞起重要作用25。在氧化型低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoproteins，Ox-LDL)和炎性细胞因子的存在下，内皮细胞血管细胞黏附分子1(vascularcelladhesionmolecule-1，
11、VCAM-1)和P选择素的表达增加26，并与E选择素结合，进而有助于血液白细胞募集27。同时，氧化的脂蛋白和促炎细胞因子(IL-1和TNF-)激活NF-B，导致VCAM-1基因转录28。长春西汀通过抑制NF-B信号转导通路起到抑制VCAM-1和E，P-选择素表达的作用，导致血液白细胞亲和力下降和募集减少27，29。212抑制单核细胞向巨噬细胞转化单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1)是单核细胞转化为巨噬细胞的关键30。通过NF-B的调节，趋化因子(MCP-1和IL-8)的产生有助于单核细胞向内皮细胞的募集。长春西汀通过靶向作用于NF-
12、B途径，抑制黏附分子、选择素和促炎细胞因子的转录，进而抑制人脐静脉内皮细胞中的单核细胞黏附31-32。同时，长春西汀通过NF-B途径抑制吞噬Ox-LDL的巨噬细胞释放促炎细胞因子，如IL-6、TNF-、MCP-1、基质金属蛋白酶9和活性氧类5，33。213抑制VSMC的迁移和增殖长春西汀能够抑制由分泌生长因子血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)的内皮细胞所促进的VSMC异常迁移和增殖经过31，34。其中，EK1/2和蛋白激酶B(proteinkinaseB，PKB/Akt)均通过不同的信号通路调节VSMC的生长和迁移35。Cai等34发现，长
13、春西汀通过特异性抑制PDGF-BB诱导的EK1/2磷酸化，而不是Akt的磷酸化，抑制PDGF诱导的VSMC增殖和迁移，同时其能显著抑制PDGF诱导的细胞内活性氧类产生。有研究显示，长春西汀能升高胶原水平，增加动脉硬化斑块纤维帽厚度，进而起到稳定动脉粥样硬化斑块的作用33。214抑制局部炎症反响、稳定硬化斑块研究显示，Ox-LDL与动脉粥样硬化密切相关36。动脉粥样硬化病变区的Ox-LDL水平显著升高并到达细胞毒性水平常能够刺激单核细胞的募集，导致活性氧类和促炎细胞因子的产生，加速动脉粥样硬化的进展37。Zhuang等33发现，在载脂蛋白E基因敲除小鼠中，长春西汀可通过抑制Akt、IKK/和IB
14、的磷酸化来阻断Ox-LDL诱导的NF-B激活，抑制局部炎症反响、稳定硬化斑块，进而抑制动脉粥样硬化的进展。215调节获得性免疫应答动脉粥样硬化病变中的大多数T细胞具有CD3、CD4标志物和T细胞抗原受体+。同时，CD+8细胞毒性T细胞在斑块中也很丰富，这可能表明它们在炎症中的作用38。而损伤性T细胞分泌细胞因子(干扰素、IL-2、TNF-和TNF-)导致巨噬细胞和血管细胞活化。其中，TNF-能够启动NF-B信号通路，NF-B途径在先天免疫和获得性免疫中起重要作用，并控制T细胞发育39。长春西汀通过NF-B通路影响介入动脉粥样硬化病变构成的很多类型的细胞。然而，长春西汀对疾病发展中T细胞和B细胞
15、的作用需要进一步研究。22缺血性脑卒中免疫和炎症在急性缺血性脑卒中发病机制中起重要作用。Zhang等40研究了长春西汀作为炎症调节剂对缺血性脑卒中结局的影响，该研究纳入60例脑卒中发作4548h的大脑前循环闭塞患者，随机分为标准治疗组及标准治疗加长春西汀治疗组(30mg/d静脉注射，连续14d)。结果发现，长春西汀治疗并不改变淋巴细胞计数，其通过增加IB信使NA的转录，抑制IB磷酸化和降解，以及随之诱导的促炎介质的释放来抑制NF-B的活化，进而抑制继发性损伤扩大，抑制炎性细胞浸润、减轻水肿及减少神经元坏死。因而，长春西汀的治疗可促进神经功能的恢复，改善急性期及3个月的临床结局。Zhang等41
16、对长春西汀治疗急性脑梗死的有效性及安全性进行了研究，共纳入610例急性脑梗死患者，其中对照组给予胞二磷胆碱与阿司匹林或氯吡格雷治疗，长春西汀组在此基础上每日静脉输注30mg长春西汀，连用14d。结果显示，治疗后90d长春西汀组的简易精神状态检查表、美国国立卫生研究院卒中量表及Barthel指数评分均高于对照组，表明患者接受长春西汀治疗具有更好的神经功能恢复，有助于改善急性期及3个月时的临床结局。221抑制IKK/NF-B信号通路长春西汀作用于NF-B上游的IKK，抑制TNF-诱导的NF-B活化，随后抑制VSMC和内皮细胞中的炎性介质释放5。其详细作用机制如下:长春西汀通过作用于NF-B通路来抑
17、制VCAM-1、E选择素、P选择素的表达。这种作用可保护血脑屏障和减少血液白细胞的募集。长春西汀通过抑制导致细胞水肿和损害的电压依靠性Na+通道和细胞Ca2+积聚来保护神经元。损伤的神经元通过释放损伤相关的分子(ATP、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、热激蛋白和高迁移率族蛋白B1)，激活NF-B途径中的Toll样受体4活化小胶质细胞和巨噬细胞。而长春西汀通过抑制炎性细胞因子的释放和放大来阻止这一经过。固然长春西汀不影响小胶质细胞的活化，但其可通过NF-B和激活蛋白1转录因子抑制小胶质细胞的增殖。222介入调节缺血性脑卒中后的获得性免疫应答NF-B是主要调节先天性和获得性免疫反响基因的转录因子，在T细胞分
18、化中起重要作用39。通过影响这种转录因子，长春西汀能够降低脑卒中早期的残疾水平，提高生活质量和脑卒中后的认知能力42。且其在很多类型的细胞中影响IKK/NF-B，进而减少炎性因子的释放。但目前没有直接证据显示，长春西汀可影响获得性免疫反响42。23神经退行性疾病目前，导致帕金森病患者黑质内多巴胺能神经元丢失的原因尚不清楚，神经炎症机制对神经元变性可能起一定的作用。在帕金森病中，纹状体和黑质TNF-增加，表明TNF-可能介入神经元的退变经过43-44。同时，TNF-基因改变能够显著增加患帕金森病的发生风险45-46。在阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白的蓄积导致IL和TNF-的表达上调，并在很多脑区导致
19、神经元退化46。而长期服用抗炎药能够降低阿尔茨海默病的发生风险47-48。长春西汀的抗炎作用与认知改善相结合，在神经系统退行性疾病(帕金森病和阿尔茨海默病)中可能有一定作用48-49。但其抗炎特性能否对神经退行性疾病(阿尔茨海默病和帕金森病)模型有保护作用尚需进一步研究。24VSMC成骨样分化血管钙化与很多临床并发症相关，如心肌梗死、血管张力受损、血管成形术的不良结局等50。研究表明，血管钙化是VSMC的活化经过，类似于骨构成51。Ma等52研究显示，长春西汀与转位蛋白结合，诱导EK和Akt磷酸化，进而抑制NF-B进入细胞核;上述作用能显著降低碱性磷酸酶活性，减少骨钙素、胶原型、unx2蛋白和
20、骨形态发生蛋白2的表达及矿化结节的构成，抑制VSMC成骨样分化。25视网膜缺血性疾病慢性炎症是年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration，AMD)的关键致病因素。而淀粉样蛋白是AMD玻璃膜疣的组成部分，其能促进NOD(nucleotidebindingoligomerizationdomain)样受体家族(NOD-likerecep-tors，NLP)3的炎性细胞活化，有利于细胞因子的产生。Liu等53研究了NF-B在视网膜色素上皮炎性体活化中的作用及长春西汀的作用，结果表明NF-B途径在视网膜色素上皮中被淀粉样蛋白激活，启动NLP3炎性体的活化和包括IL
21、-1和IL-18在内的促炎细胞因子表达。长春西汀抑制NF-B途径可能是阻止AMD发展的慢性炎性环境的有效方法。同时，有研究发现长春西汀能够降低缺血性视网膜中的乳酸脱氢酶活性及改善谷氨酸在缺血性Mller细胞的平衡，在治疗视网膜缺血性疾病中具有潜在的神经保护功能54。26炎症性疼痛uiz-Miyazawa等55研究表明，长春西汀(30mg/kg)能显著降低大鼠足爪皮肤机械和热刺激所致的痛觉过敏和皮肤中的髓过氧化物酶活性，抑制中性粒细胞和单核细胞募集，抑制氧化应激及超氧阴离子、一氧化氮和腹膜腔中细胞因子(TNF-、IL-1b和IL-33)的产生。这些作用可能是由长春西汀对巨噬细胞的直接作用所介导的
22、，由于它抑制了脂多糖中一样细胞因子(TNF-、IL-1b和IL-33)的产生和NF-B的活化。上述研究结果表明，可通过靶向作用抑制巨噬细胞中的NF-B活化和NF-B相关细胞因子的产生来治疗由革兰阴性细菌成分诱导的炎症和疼痛。长春西汀是一种通太多个靶点发挥药理学活性的药物，包括PDE-1、Na+/Ca2+通道、IKK靶点。其通过直接抑制IKK的活性，减少IKK介导的IB磷酸化降解，增加IB的稳定性，进而导致IB与NF-B的稳定结合，并抑制NF-B依靠性炎症分子的表达。这种作用独立于它对PDE-1、Na+/Ca2+靶点的调节作用。长春西汀在抑制缺血性脑卒中早期炎症反响及抑制动脉粥样硬化进展中的作用非常突出，临床应用前景广泛。目前，长春西汀在多种类型细胞中的独特抗炎作用很大程度上依靠于动物模型证明，将来需通过更多的临床研究去证明其在预防血管病理性损害和各种炎症性疾病中的有效性。同时，长春西汀的抗氧化、抗血栓及代谢加强的分子作用机制仍不明确，还需进一步调查研究。