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1、早产儿支气管肺发育不良的治疗摘要目的讨论乌司他丁辅助防治早产儿支气管肺发育不良BPD的临床价值。方法胎龄32周下面、体重1500g下面、需有创机械通气的新生儿呼吸窘迫综合征NRDS患儿112例，随机分为两组，每组56例。对照组予外源性肺外表活性物质PS替代治疗加气管插管肺保护性机械通气治疗，以及限制液体、控制感染、营养支持治疗，后逐步调整、撤离呼吸机，改用持续正压通气CPAP呼吸支持，病情稳定后逐步停氧。乌司他丁组在对照组治疗方案的基础上加用乌司他丁10000Ukg-1d-1，疗程3周。比拟两组BPD发生率，机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间，并观察不良反响发生情况。结果乌司他丁组完成治疗
2、50例，对照组完成47例。乌司他丁组BPD发生率4%2/50，低于对照组21%10/47，P0.05。乌司他丁组机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间分别为103.718.7、153.216.3、478.538.1h，均低于对照组147.619.3、201.874.7、597.497.5h，P0.05。未见明显不良反响发生。结论乌司他丁能够减少NRDS患儿的机械通气、CPAP辅助通气和总用氧时间，可能对防治BPD有效。关键词乌司他丁；婴儿，早产；支气管肺发育不良；呼吸窘迫综合征，新生儿随着新生儿重症监护技术的不断提高，早产儿尤其是极低出生体重儿存活率显著上升，但各种远期并发症也随之增加。支气管
3、肺发育不良bronchopulmonarydysplasia，BPD发病率也有逐年增加的趋势。据统计，美国每年新增确诊BPD患者500010000例1。我国BPD发病率也呈逐年上升趋势，严重影响早产儿成活率及生存质量2。目前研究以为炎症相关因素在早产儿BPD发病中起关键作用，多种因素导致促炎因子和抗炎因子释放失衡，引发炎症瀑布反响，进而导致肺部损害，引发BPD3。乌司他丁ulinastatin是从新鲜人尿中提取的一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖蛋白，已用于急性循环衰竭、急性胰腺炎等疾病中，近期研究发现乌司他丁能抑制炎症反响，减轻肺损伤4。作者尚未见其在早产儿肺保护中作用的相关报道，本研究观察应
4、用乌司他丁辅助防治早产儿BPD的肺保护效果，现报道如下。一、资料与方法一般资料2011年1月至2014年6月本院出生的胎龄32周下面、体重1500g下面、需有创机械通气的新生儿呼吸窘迫综合征NRDS患儿112例，病变级29例，级79例，级4例。以入院次序根据随机数字表法分为两组，对照组56例，男性31例，女性25例，胎龄30.12.3周，体重1229135g，病变级14例，级40例，级2例；乌司他丁组56例，男性29例，女性27例，胎龄29.12.5周，体重1208144g，病变级15例，级39例，级2例。两组患者在胎龄、性别、体重、病变分级上差异无显著意义P005，具有可比性。本研究经本院医
5、学伦理学委员会同意，并获得家属同意。NRDS诊断标准5根据临床表现和床边X线诊断。临床表现：出生后不久出现呼吸急促、呼气性呻吟、吸气性三凹征，并进行性加重；X线检查：级两肺普遍性的透过度降低充气减少，可见均匀散在的细颗粒肺泡萎缩和网状阴影细支气管过度充气；级除级变化加重外，可见支气管充气征支气管过度充气，延伸至肺野中外带；级病变加重，肺野透亮度愈加降低，心缘及膈缘模糊；级整个肺野呈白肺，支气管充气征愈加明显，似秃叶树枝。BPD诊断标准2任何氧依靠氧浓度FiO221%超过28d。BPD病情分度：如胎龄32周，根据校正胎龄36周或出院时需吸入FiO2分度。未用氧为轻度；需用氧，FiO230%为中度
6、；需用氧，FiO230%和或CPAP或需机械通气为重度。如胎龄32周，生后56d或出院时未用氧为轻度；需用氧，FiO230%为中度；需用氧，FiO230%和或持续正压通气CPAP或需机械通气为重度。治疗方法根据临床表现和胎龄、血气分析和X线检查所见，两组均使用外源性肺外表活性物质PS替代治疗，加气管插管肺保护性机械通气治疗，限制液体80mLkg-13d，控制感染，营养支持，根据血气分析和患者临床表现逐步调整呼吸机参数并逐步撤机，改用CPAP呼吸支持，病情稳定后改用空氧混合仪给氧，并逐步停氧。乌司他丁组在对照组治疗方案的基础上给予乌司他丁广东天普生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H1990
7、13410000Ukg-1d-1，疗程3周。观察指标观察两组BPD的发生情况及治疗后的转归情况，记录患者机械通气时间、CPAP辅助通气时间、总用氧时间及不良反响发生情况。统计学处理应用SPSS14.0统计软件，计量资料以均数标准差表示，计量资料组间比拟采用u检验，计数资料比拟采用2检验，检验水准=0.05，P0.05为差异有显著意义。二、结果BPD发生情况对照组完成治疗47例，死亡2例NRDS级1例，级1例，自动出院7例NRDS级6例，级1例，完成治疗患者中发生BPD共10例轻度6例，中度4例，发生率为21%。乌司他丁组完成治疗50例，死亡1例NRDS级，自动出院5例NRDS级4例，级1例，完
8、成治疗患者中发生BPD共2例轻度，发生率为4%，BPD发生率低于对照组P0.05。机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间对照组机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间分别为147.619.3、201.874.7、597.497.5h，乌司他丁组分别为103.718.7、153.216.3、478.538.1h，乌司他丁组均低于对照组，差异有显著意义P0.05。不良反响未见白细胞异常、肝功能异常、胃肠道异常反响恶心、呕吐、腹泻、皮疹等不良反响发生。三、讨论本研究结果显示，乌司他丁组机械通气时间、CPAP辅助通气时间和总用氧时间均短于对照组，BPD发生率也低于对照组，提示乌司他丁辅助治疗能减少NRD
9、S早产儿的机械通气时间、CPAP辅助通气时间和总用氧时间。有研究表明极低体重、早产、机械通气10d和反复肺部感染是极低出生体重儿VLBWI罹患BPD的高危因素6。乌司他丁辅助治疗减少了NRDS早产儿的机械通气时间，即减少早产儿和VLBWI罹患BPD的其中一种高危因素，同时乌司他丁辅助治疗也减少了早产儿总用氧时间，而BPD的诊断主要根据总用氧时间28d，因而提示乌司他丁辅助治疗可能对防治BPD有效，可能具有保护早产儿肺功能的作用。在使用中未见白细胞异常、肝功能异常、胃肠道异常反响、皮疹等不良反响，与文献7报道类似，提示乌司他丁在早产儿的使用安全性好。乌司他丁可有效抑制术后再灌注引起的多种炎性介质
10、的释放，对保护手术后肾功能和心肌功能有很好的作用8，9。大剂量乌司他丁应用于脓毒症致急性呼吸窘迫综合征治疗时，可能通过降低患者血TNF-、IL-1和1L-6水平，减少组织细胞毁坏产生的炎症刺激物对巨噬细胞的进一步激活，打断炎症激活的恶性循环；有效抑制IL-8合成，阻断IL-8与炎症反响和氧自由基之间的连锁反响，减轻肺损伤4。KOKSA等10研究表明，BPD患者血浆和肺泡灌洗液中TNF-、IL-1、IL-6、IL-8水平显著升高，IL-10水平显著降低。因而揣测乌司他丁可能抑制患者体内TNF-、IL-6、IL-8等促炎因子的释放，进而减轻NRDS的炎症反响，减轻临床症状，进而减少BPD的发生和发
11、展。其详细作用机理有待进一步讨论。综上所述，乌司他丁用于NRDS患儿，可减少BPD的发生率。本研究病例数偏少，且按先设定的标准使用抗菌药物，有些患儿需更换抗菌药物，因而未能很好的控制感染菌群和抗菌药物引起的偏差。乌司他丁用于防治早产儿BPD确实切疗效和安全性有待大样本多中心临床试验论证。参考文献1FLOROSJ，LONDONOD，GORDOND，etal.IL-18R1andIL-18RAPSNPsmaybeassociatedwithbronchopulmonarydysplasiainAfrican-AmericaninfantsJ.PediatrRes，2012，711：107-114.
12、2常立文.支气管肺发育不良M/邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学.4版.北京：人民卫生出版社，2011：416-422.3王兰秀.早产儿支气管肺发育不良的炎症相关因素研究进展J.国际儿科学杂志，2014，412：142-145.4邓娜.脓毒症致急性呼吸窘迫综合征的发病机制及乌司他丁的治疗作用J.中国小儿急救医学，2012，196：641-643.5陈超.新生儿呼吸窘迫综合征M/邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学.4版.北京：人民卫生出版社，2011：396.6邵予，祝万君，李有国.极低出生体重儿支气管肺发育不良的高危因素J.当代预防医学，2011，385：869-870.7曾庆玲，唐培佳，徐月秀，等.乌司他丁在婴幼儿体外循环时的抗炎和肺功能的保护作用J.中国循环杂志，2014，2910：819-822.8孙宁宁，王世端，刘爱杰，等.乌司他丁与甲泼尼龙对体外循环患者炎症反响的影响J.中国新药与临床杂志，2015，347：552-556.9张希，马耘，杜平.术前应用乌司他丁对失血性休克患者肾损伤的保护作用J.当代预防医学，2012，3911：2865-2869.