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1、周细胞与阿尔兹海默病的相关研究【摘要】阿尔兹海默病Alzheimersdisease，AD是以认知、学习和记忆能力的下降或丧失为主要临床特征的疾病，严重威胁我国中老年人的健康。近年来血管因素在AD的发生、发展中越来越遭到关注。周细胞pericytes作为血管壁细胞的成分之一，和内皮细胞、星形胶质细胞共同构成血脑屏障blood-brainbarrier，BBB，介入多种调节功能，维持着脑组织内环境的稳定，对AD等神经退行性疾病起重要作用。为此本文综述了周细胞的特性和生理功能,并就周细胞与阿尔兹海默的相关研究进展做一综述。【关键词】阿尔兹海默；血管单元；周细胞；血脑屏障；淀粉样蛋白阿尔兹海默病Al
2、zheimersDisease，AD是一种神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、认知能力下降或丧失以及失语、失认等为主要的临床特征，病因迄今未明1。2011年的世界AD病报道指出，在2010年世界范围内约3560万患者，到2030年会增加到6570万人，2050年到达1.154亿人2。2016年世界AD报道指出全社会为AD所花费大约占全世界GDP的1%左右，并且还在增长，在中国的AD患者的经济负担是非常沉重的3。因而，了解AD的发病机理并用以指导临床措施的开发是关系到国计民生的重大需求4-6。AD的病因及发病机理尚未明确，如今公认的特征性病理改变包括淀粉样蛋白堆积构成的老年斑块、tau蛋白过度
3、磷酸化构成的神经元纤维缠结，神经元细胞凋亡丢失以及胶质细胞增生等7-8。随着神经影像、病理以及临床研究的进展，证实血管因素在AD的发生发展中扮演着重要角色9。近年来，大量研究揭示了周细胞的独特功能10，以及在脑血管疾病方面的重要作用11。基于此，本文回首了周细胞在脑血管方面扮演的角色及在AD中的研究进展。1周细胞来源及作用周细胞广泛分布于全身毛细血管和微血管周围，是构成毛细血管和毛细血管后静脉的重要成分10。周细胞的来源目前没有定论，但迄今公认的是来源于各种祖细胞12-13。KornJ、KurzH等在早期胚胎血管生成期间证明了神经外胚层-中胚层衍生的祖细胞在前脑和中脑、脑干、脊髓和外周器官中产
4、生周细胞14-15。在缺血性损伤模型下，循环的骨髓祖细胞已被证明能够分化成为周细胞16。近期的研究表明脑微血管并不是静止的，而是在整个生命经过中持续重塑构建17。血管周细胞在体内的密度以中枢神经系统最高，可能与血管周细胞介入血脑屏障构成与功能密切相关18。周细胞在血管神经单元具有多种功能：1通过本身收缩，调节脑血管直径及血流，维持局部和组织的代谢平衡19；2与内皮细胞互相作用，调节血管生长，保持微血管的稳定20；3合成并且释放基底膜和细胞外基质的构造物质，调控中枢神经系统稳态的平衡13；4调节血脑屏障21；5周细胞溶酶体中高表达酸性磷酸酶，提示周细胞具有免疫吞噬功能22；6脑周细胞具有间质细胞
5、和干细胞的特性23。2周细胞在阿尔兹海默病中的作用多项报道证明了AD患者大脑皮层及海马区域周细胞发生了损伤24-27，但机制迄今未名。2.1周细胞受损导致AD神经损伤近期研究表明脑周细胞受损或功能障碍可能加速AD神经变性级联受损反响。在小鼠模型中，大脑周细胞缺失能够同时通过两个途径诱导神经退行性改变：血脑屏障功能障碍和脑血流低灌注28-29。一方面，周细胞的损失毁坏了血脑屏障进而导致血管浸透性增加，这又导致多种血源性神经毒性和血管毒性在大脑累积，包括纤维蛋白、凝血酶、纤溶酶、和血红蛋白衍生的铁和活性氧等9，30。同时，周细胞损失导致了脑微血管的消退，主要是毛细血管，致使脑低灌注和缺氧。这些神经
6、、血管毒素积累，联合缺氧，同时会聚在神经元接口处，导致AD神经损伤及功能障碍，最终细胞死亡29。2.2周细胞受损与A沉积正常情况下，机体依靠一些去除协同作用机制来平衡A的产生。周细胞表达A去除受体LRP-1，能够结合并内化通过溶酶体降解脑内A，但在AD晚期脑毛细血管和周细胞周围累积了大量A，在高浓度和长时间A暴露的情况下，A堆积完全超过了周细胞的去除能力并且导致周细胞的死亡27。大脑周细胞的丢失反过来进一步削弱了通过LRP-1去除A的途径，进一步促进了A在脑内累积沉积，进入A导致周细胞受损的恶性循环。因而，周细胞对脑A的去除很重要，但易受A毒性的影响。在人类AD受试者中，血管外A沉积与AD患者
7、大脑海马区域的周细胞覆盖率成反比24，而在具有-淀粉样变性的转基因小鼠中类似地观察到了A沉积与周细胞覆盖率的负反应关联10。但将来仍需要进一步去讨论AD和周细胞早期丢失之间的联络。2.3周细胞受损对tau蛋白病理的影响神经原纤维缠结是AD的重要病理特征之一，正常情况下，tau蛋白多与微管蛋白相结合，呈可溶性，以促进微管的聚合和稳定。在AD患者中，tau蛋白过度磷酸化，从微管上解离下来，并由可溶性的tau蛋白变为不可溶性蛋白，导致神经原纤维缠结。最近研究表明，相对于AD转基因模型鼠APPsw/0Pdgfr+/+mice，AD转基因周细胞缺失模型APPsw/0Pdgfr+/-mice加剧了tau磷酸化，增加了不可溶性tau蛋白含量，加剧了tau蛋白神经元纤维缠结的构成27。综上所述，周细胞作为血管神经单元中的关键细胞之一，它在维持血脑屏障功能、调节脑血流量及正常脑功能方面发挥重要作用。周细胞的多种功能使其可能成为将来神经系统疾病治疗的新靶点，但周细胞受损导致的血管病理改变与AD治疗之间目前并没有定论，还有大量的血管相关机制待进一步研究，对于AD整体生理功能的研究和周细胞特性的研究仍待深化。