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1、微小RNA在女性生殖中的研究进程摘要微小作为保守的非编码小，是基因表达重要的转录后调节因子。近年来在女性生殖系统中的研究遭到越来越多的关注，不仅对卵泡发育、排卵、黄体功能、胚胎着床等生殖功能起着重要的调控作用，可以能作为卵巢功能异常的重要病因机制引起多囊卵巢综合征、卵巢早衰等女性生殖疾病的发生与发展。在将来的研究中可能作为一种潜在的生物标记物应用于女性不孕疾病的临床诊断和治疗。关键词微小；生殖；卵巢；子宫内膜；生物标记物微小，是长度为个核苷酸的非编码单链小，通过与靶的非翻译端结合在转录后水平上调节基因的表达，其主要作用是降解靶或抑制其翻译。作为转录后调节子在细胞增殖、分化、凋亡及肿瘤发生等生物
2、学经过中发挥着重要的调节作用。在女性生殖方面，也逐步作为重要的分子生物标志物用于评估卵巢功能胎盘功能、子宫内膜容受性、妊娠检测、胚胎发育以及妊娠并发症。在卵巢中的作用是卵巢中表达最丰富的小，介入卵泡发育的全经过，包括卵泡的生长、闭锁和排卵。在卵泡发育的不同阶段，发挥重要的调节作用。在不同物种的卵巢、卵泡、卵丘细胞、卵丘卵母细胞复合体以及黄体中均研究了的表达情况。.1在颗粒细胞的作用存在于小鼠初级卵泡、次级卵泡和窦卵泡的颗粒细胞中。通过转染抑制剂发现，沉默能显著增加雌激素的产生和类固醇合成相关基因的表达。体内和体外研究均表明促卵泡激素，能够明显降低的表达，证明在介导的雌激素合成以及颗粒细胞增殖中
3、发挥重要作用。卵母细胞周围颗粒细胞的凋亡是引起卵泡闭锁的主要原因，而卵泡的加速闭锁可能引起女性生育力下降和卵巢早衰，进而导致不孕。固然卵泡闭锁的分子机制仍不明确，但研究发现一些能通过其靶基因和不同的信号通路调控卵泡闭锁。去乙酰化酶，是小鼠卵巢颗粒细胞的靶向基因，通过抑制表达来调控颗粒细胞凋亡，进而起到调节卵泡发育的作用。是家族重要成员之一，转化生长因子受体，是猪卵巢颗粒细胞中新的靶向基因，是信号通路的重要分子，该信号通路在哺乳动物颗粒细胞增殖和凋亡中发挥作用。的过表达能诱发体外颗粒细胞凋亡，抑制和蛋白质水平以及的磷酸化水平，讲明作为表观遗传调节因子通过与信号通路的双向负反应调节作用介入卵巢颗粒
4、细胞的凋亡及卵泡闭锁。在人卵巢颗粒细胞中，和通过途径直接靶向基因进而促进颗粒细胞的凋亡。对排卵的影响和作为家族成员，能显著影响雌性小鼠生殖功能。和特异性敲除的小鼠表现下丘脑垂体卵巢轴缺陷，无法排卵。这两个的敲除使锌指盒结合同源盒蛋白，表达增加。蛋白是促黄体生成素，基因的核抑制因子，能够抑制的转录，取消峰，进而导致无排卵。后期发现和在人的排卵经过中也发挥作用。无排卵的多囊卵巢综合征，患者血清中和的表达明显高于自发排卵的女性。这些结果固然不能确定表达改变是导致无排卵的原因，但提示可能作为排卵经过的生物标记物，维持正常的排卵功能。对黄体的影响黄体是临时的内分泌腺，通过分泌孕酮维持正常妊娠。黄体功能不
5、全导致女性不孕，而黄体功能不全的重要因素就是孕酮分泌下降。是合成所特有的重要酶，等研究发现敲除的黄体细胞孕酮合成下降，黄体细胞凋亡增加。以为孕酮的降低可能是由于直接作用于类固醇合成途径，或是由于凋亡导致细胞减少所致。从黄体构成到黄体功能到达高峰的这一经过中，的表达发生改变，讲明其可能介入黄体的构成。等初次研究了妊娠期母体识别阶段对黄体功能的调节作用，发现周期黄体和妊娠黄体中的一些表达发生改变。靶向分析这些对应的靶向基因，集中于类固醇激素合成、凋亡和免疫反响调节途径，讲明在妊娠母体识别经过中，表达变化对调节黄体功能和黄体存活有重要作用。和卵巢功能紊乱与是育龄期女性最常见的内分泌代谢疾病之一。研究
6、以为是由于类固醇激素合成的调节异常，十分是卵巢雄激素分泌异常所致。颗粒细胞中可能对介入卵泡发育和卵巢类固醇合成的特定基因有直接的调控作用。等和等分别鉴定了患者卵泡液上清中的，其发现组与对照组相比表达存在差异。前者研究了与类固醇合成有关的个、和，其中、和调节雌二醇的浓度，、和调节孕酮的浓度。在组中和表达均显著下降。固然目前这些调节孕酮和雌二醇表达以及黄体分泌的机制还不清楚，但通过生物信息学分析发现表达最高的靶基因与生殖、内分泌和代谢经过均有关。后者的研究发现个、和在组明显过表达。组中个靶基因表达显著下降，包括胰岛素受体底物、突触和白细胞介素。这个靶基因的功能都与表型有关，包括碳水化合物代谢作用、
7、细胞功能、细胞与细胞间的连接以及类固醇合成。此外，患者卵丘细胞中和表达下降，其靶基因细胞因子信号转导抑制因子，、血清反响因子，、第号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因，和叉头框蛋白，明显增加，的宿主基因胰岛素样生长因子显著下降，表明可能对降低胰岛素抵抗发挥重要作用，通过激活促进卵丘细胞增殖。这些及其靶向基因在卵丘细胞中的差异表达可能解释了女性卵泡发育异常和不孕的原因。与卵巢早衰卵巢早衰指岁前卵巢功能缺失，导致闭经、雌激素过少、促性腺激素升高，是引起不孕的主要因素。有研究以为，卵巢早衰可能是由于卵巢发育经过中构成的卵泡数降低或是卵泡丢失率增加导致。卵巢颗粒细胞凋亡被以为是卵巢早衰的重要因素，了
8、解其调控机制对卵巢早衰的治疗特别重要。微阵列分析发现卵巢早衰患者血浆中的表达发生改变，其中个、和在卵巢早衰患者中的表达升高，个和表达降低。在人卵巢颗粒细胞中，通过与靶向基因白介素受体相关激酶，和肿瘤坏死因子受体相关因子，的作用来调节颗粒细胞凋亡，其上调诱发颗粒细胞凋亡，其下调则减少颗粒细胞凋亡。通过研究大鼠卵巢早衰模型表达变化揭示了在卵巢早衰发生中的分子作用，其中个的表达被上调，个被下调。对子宫内膜容受性的影响胚胎成功着床依靠于胚胎质量、胚胎与子宫内膜的互相作用以及子宫内膜的容受性，几乎多数着床失败是由于子宫内膜容受性差所致。子宫内膜基质细胞蜕膜化受损容易发生延迟着床，引起早期妊娠失败。因而，
9、基于子宫内膜在着床中的重要作用，进一步了解子宫内膜容受性及其作用机制特别重要。到目前为止，还未出现有效的诊断工具用于准确预测子宫内膜容受性。研究发现一些特定的与子宫内膜容受性和子宫蜕膜反响有关。利用芯片对子宫内膜容受性进行的研究通常分为两类：一是比拟育龄期女性增殖期到着床期子宫内膜基因组的动态表达；二是研究生育和不孕女性基因组的表达变化。等挑选育龄女性正常月经周期增殖期和分泌期子宫内膜组织和血清中的表达。发现一些在子宫内膜组织分泌期的表达显著增加，其中还存在于血清中，以为可能通过免疫抑制机制作为子宫内膜容受性最佳的生物标志物。在小鼠及人的内膜组织中，容受期前和容受期的表达发生改变。家族包括、以
10、及和均被揣测能够调节并促进子宫内膜容受性相关基因的表达。研究证明，围着床期子宫内膜胚胎之间的互相作用受的调节，这些存在于子宫内膜或胚胎分泌的多泡体中，提示可能在胚胎着床经过中发挥作用。研究瞻望在体液和组织中丰富而稳定，作为微创诊断生物标记物具有更广阔的前景，比当下的诊断标记物更敏感更特异。由于具有高度的保守性，能很大程度上保持临床样本的完好性，调控生殖疾病的分子表型，评估和监测机体的病理生理状态，已经逐步作为新的生物标记物应用于转化医学的临床诊断中。自初次报道能够作为癌症的生物标记物以来，大量研究已经发现血清血浆的表达随着生理或病理条件的改变发生显著变化。通过血清高通量检测挑选出表达差异显著的，可作为标记物用以区分患者和对照组。固然血清可作为评估卵巢功能的生物标记物，但卵巢组织上表达差异的大多数并不能释放到血液中，进而无法在血清中检测到。在将来研究中，还要进一步讨论作为女性生殖体统的潜在生物标记物的作用，为确定卵巢储备能力，卵巢内分泌功能，评估促排卵药物的有效性以及胚胎着床的经过提供更多生物信息。此外，有望提升生殖系统疾病早期诊断的价值，加速个性化治疗的应用前景，进而解决生殖医学中不断增加的生育问题。