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1、脑缺血性损伤机制及脑复苏策略一、临床现状临床上经常会碰到这样一些情况,当患者发生心跳骤停、严重低血压、休克等情况时,虽经抢救心肺功能基本恢复,甚至意识亦有不同程度的恢复,但随之又会再度出现意识障碍,有些甚至导致心肺功能再次衰竭,其结果是多器官功能衰竭最终死亡、或植物人、或遗留精神及智力障碍等。此乃缺血/再灌注损伤所致。因而,脑缺血/再灌注损伤的防治对于减低此类患者的死亡率及伤残率具有重要的医学和社会意义,然而,目前对于脑缺血/再灌注损伤机制的研究尚不完全明了,因此其针对性的防治措施也不多,有些方法也缺乏必要的根据。二、脑缺血再灌注损伤机制脑缺血一定时间恢复血液供给后,其功能不但未能恢复,却出现
2、了愈加严重的脑机能障碍,称之为脑缺血再灌注损伤(cerebralischemiareperfusioninjury,CIR)。多年来人们对脑缺血再灌注损伤的机制做了很多不懈的研究,获得了一些重要成果,以为缺血再灌注损伤涉及极其复杂的病理生理经过,可视为一个复杂的级联反响,其中各个环节、各种影响因素间的互相作用尚未完全说明。目前研究表明以为,脑缺血再灌注损伤还是多种因素或机制共同或先后作用的结果。脑缺血再灌注损伤一些重要机制包括:一、基因活化二、兴奋性氨基酸毒性三、自由基及脂质过氧化四、Caspase-3五、热休克蛋白(heatstockprotein,HSP)表达紊乱六、线粒体功能障碍七、一氧
3、化氮(nitricoxide,NO)八、Ca2+超载九、神经胶质细胞十、白介素1十一、核因子B等等。研究简介我们的第一个国家自然科学基金课题,成功建立了海马转Bcl-2基因大鼠模型,观察了全脑缺血再灌注后fas、TNFR1、p53、c-myc、P-ERK、P-p38等在海马区的表达及Bcl-2过度表达对其的影响,结果发现,大鼠全脑缺血再灌注后,fas、TNFR1、p53、c-myc、P-p38蛋白在海马CA1区及CA3区均有表达,但CA1区强于CA3区;P-ERK在CA1区及CA3区亦均有表达,但CA1区弱于CA3区;Bcl-2基因过度表达可明显减弱fas、TNFR1、p53、c-myc、P-
4、p38蛋白的表达,加强P-ERK蛋白的表达,讲明Bcl-2除主要通过线粒体内在途径发挥其抑凋亡作用外,还通过其他途径如死亡受体外在途径(TNFR1、fas)及DNA损伤机制等抑制凋亡。我们的第二个国家自然科学基金课题,主要从DNA损伤修复与MAPK级联通路之间的关系入手,力图说明脑缺血再灌注损伤中的主要途径,我们对几条基本的MAPK转导途径(RAS/ERK通路、JNK/SAPK通路、P38MAPK通路)的研究中已发现MAPK级联途径与DNA损伤修复及脑缺血再灌注损伤有着密切关系。从目前的研究结果看,所存在的问题是介入脑缺血再灌注损伤的机制非常多且互相关联,互相影响,构成庞大的“网状构造,发病机
5、制的“主线条尚不明确。因而,对脑缺血再灌注损伤发病主因的探寻还是该领域研究的重点,以便为其防治提供理论基础。三、防治病例患者,男,77岁。2002年10月因胃区不适经胃镜及活检确诊为“胃底贲门癌,未行手术及化疗。2002年12月31日入院治疗。住院第53天凌晨患者在半小时内先后呕吐咖啡色及鲜血共为3500ml,血压下降至20/0mmHg,神志模糊,继而呼吸心跳骤停,诊断:上消化道大出血,失血性休克致呼吸心跳骤停。立即胸外心脏按压、人工呼吸,约3分钟后心跳恢复,并经止血、输血、补液、升压等抢救后血压渐回升,神志转清。约20h后患者再度出现烦躁不安、意识模糊,期间无呕血,血压维持在110120/8
6、090mmHg,血色素96g/L。考虑为急性脑缺血与再灌注损伤引起神经系统症状,通过(1)减轻缺血性损伤、控制再灌注条件,如尽早恢复血流,注意再灌时的低压、低流、低温;(2)改善缺血组织的氧供与代谢:连续高压氧治疗、供应ATP、细胞色素C、核苷类物质、1,6-二磷酸果糖;(3)消除自由基:维生素C、维生素E、甘露醇;(4)减轻钙超载:异搏定、硝苯吡啶;(5)细胞膜保护剂:糖皮质激素、654-2;(6)诱导机体内源性抗损伤能力:牛磺酸等处理后,一周后病人以上症状渐消失。脑缺血后再灌注损伤是必然的,无灌流又必然导致死亡,因而,再灌注损伤是救治的必然代价。脑缺血再灌注损伤对脑的影响很大,最明显的变化
7、是神经元损伤和脑水肿,而这些损伤程度直接与脑缺血时间有关。1、国际心肺复苏指南关于脑复苏随着心肺复苏技术的普及,脑复苏将愈来愈遭到临床医生的重视,今后的研究应着重于推广和规范脑复苏的临床技术和标准,以改善心搏骤停患者的神经学预后。最新国际心肺复苏指南推荐的脑复苏治疗2005年11月AHA发表了2005心肺复苏与心血管急救指南(AmericanHeartAssociation.2005AmericanHeartAssociationGuidelinesforCardiopulmonaryResuscitationandEmergencyCardiovascularCare)中指出:复苏后最初治疗
8、的目的应包括:进一步改善心肺功能和体循环灌注,十分是脑灌注以及采取措施改善远期预后,十分是神经系统的完全恢复。患者在恢复自主循环,病情初步稳定后,应加强呼吸、循环和神经系统支持;积极寻找并治疗导致心搏骤停的可逆性原因;检测体温,积极治疗体温调节障碍和代谢紊乱。关于低温疗法,指南指出:亚低温能够加强神经组织的耐受性,有助于神经系统的恢复,而不增加严重并发症的危险性。对于心搏骤停复苏后的患者,如血流动力学稳定,自发产生的轻度低温(33)无需复温治疗。对于在院前由心室纤颤引起的心搏骤停,复苏后仍昏迷但血流动力学稳定者,应将其体温降至3234,维持1224h,这对患者的恢复有益。对于院内或院外非心室纤
9、颤引起的心搏骤停,可以采用类似疗法。复苏后高热能够加重脑损伤,故应积极观察体温,避免高热。对于复苏后进行机械通气的患者,指南指出,维持PaCO2在正常水平的通气量是适宜的,高通气量的治疗方法可能有害(推荐级别)。对于昏迷患者应维持正常或稍高的平均动脉压,降低颅内高压,保证最好的脑灌注压。高温和抽搐发作可增加需氧量,因而应积极治疗高热并控制抽搐(推荐级别a)。关于评价预后的指标,指南亦指出,心搏骤停后72h行正中神经感觉诱发电位测试有助于判定昏迷患者的神经学预后,另外有5项临床体征能够很好地预测死亡或神经系统不良后果:(1)24h后仍无皮质反射;(2)24h后仍无瞳孔反射;(3)24h后对疼痛刺
10、激仍无退缩反响;(4)24h后仍无运动反射;(5)72h后仍无运动反射。2、脑复苏要点和详细措施1.复苏的核心是尽快恢复病人的自主循环心、肺、脑复苏三者相互影响,任何环节的疏忽均可导致复苏失败,心跳骤停最初12min积极施行A、B、C等复苏措施是复苏成功的关键。2.尽快恢复与稳定血流动力学(1)确保脑的有效灌注压:重点是采取积极措施纠正低血压和严重心律失常。成人及年长儿只要维持平均动脉压高出颅内压50mmHg时,脑组织才能得到有效灌注。维持足够平均动脉压是保证脑组织灌注的外部条件,而脑组织局部灌注的恢复则有赖于改善微循环。因而在脑复苏的同时,应设法降低血液黏稠度,解除脑血管痉挛,消除微循环中红
11、细胞聚集等,以便疏通脑的微循环。国外有人主张将低温与血液稀释联合用于脑复苏,以到达疏通微循环、减轻低温干扰微循环的目的。但过度血液稀释将使血红蛋白浓度降低,而不利于组织供氧;而且若通过大量扩容进行血液稀释则有增高颅内压、加重脑水肿的危险。若提高血压,维持130mmHg,将有利于将毒素从脑循环中冲洗出来,此方法动物试验有效。(2)降颅压:过度通气降颅压是脑复苏最常用的方法之一。但迄今尚无证据支持过度通气可改善预后。对成人脑外伤后早期过度通气的双盲研究表明,过度通气使患者预后更差。北京儿童医院通过观察CPR后患儿的脑血流变化发现,部分患儿脑血流处于低灌注状态,若行过度通气降颅压有可能进一步加重脑缺
12、血。适当予高氧,使动脉血氧分压100mmHg,或早期采用高压氧(HBO,hyperbaricoxygen)治疗,对降低颅内压,改善脑代谢有一定作用。务必注意“尽早心肺复苏是脑成功复苏的前提。HBO在脑复苏中的作用机制:高压氧能迅速提高氧分压,增加氧含量,增加毛细血管氧气弥散距离,例如:试验证实在23ATA(atmosphaeraabsolutus,绝对大气压)下吸氧,动脉氧分压高达18132193mmHg,血浆物理介氧量从正常的0.3ml提高到56ml,比常压吸空气增加了1722倍,因而能迅速纠正全身组织缺氧状态,进而对脑、心、肺等重要器官有保护作用,防止其组织器官继续损伤和衰竭,为脑复苏准备
13、了基本的条件。增加组织的氧含量和储备氧量,相应的脑组织及脑脊液氧含量和储备氧量也是增加的。据文献报道,在3个ATA下,平均每公斤组织的储氧量为常压下的4倍。在高压氧下脑脊液及脑组织的氧分压肯定明显增高。在2个ATA下,脑脊液和脑组织的氧含量由常压下吸空气时的33mmHg和34mmHg,提高到277mmHg和244mmHg。脑组织及脑脊液的氧分压明显增高,能迅速改善对缺氧最敏感的脑组织的缺氧。打断、控制脑缺氧、脑水肿、颅脑内压增高的恶性循环。高压氧治疗时,高压氧可使颅内动脉血管收缩,血管阻力增加,血流量减少,且有效的降低颅内压,据Miter报告,在2个ATA氧下约减少30%的血管面积,相应颅内压
14、可降低37%;高压氧下固然脑血流量减少了,但因动脉氧分压是明显增加的,故脑组织的供氧不但没有减少,反而明显增加,对心肺复苏成功最易引起的脑缺氧、脑水肿患者,高压氧治疗既可降低颅内压,又能提高脑组织氧分压,增加脑氧利用的双重作用,有效的打断控制脑缺氧、脑水肿、颅内压增高的恶性循环。在高压氧下,颈动脉血流量减少,而椎动脉血流量增加,故虽颈动脉血流量减少,但网状激活所在的脑干血流量反而增加,且该处氧分压相对增加,有利于昏迷患者的复苏和生命机能活动的维持。高压氧下组织的氧分压增高,改善组织的有氧和无氧代谢,防止和纠正酸中毒,控制肺水肿,促进和维持水、电解质平衡。提高了心肺脑复苏CPCR的成功率高压氧治
15、疗方法:在心肺复苏成功,排除高压氧治疗的禁忌证后,在低温、脱水等综合支持治疗的基础上,争取尽早进行高压氧治疗。方法:在23个绝对大气压下(ATA),应用气管插管或气管切开间歇吸氧,吸入20min纯氧后,改吸10min空气,然后再吸纯氧,如此反复数次。根据病情每次治疗时间不一,一般24h,每日12次,经高压氧治疗最多5次,最少2次。高压氧治疗的注意事项注意肺氧中毒,因肺缺血缺氧和再灌注经过中肺已遭受损害,对高氧度较敏感,在进行高压氧脑复苏治疗中,要注意肺氧中毒。注意吸纯氧时间不要过久,同时治疗压力不要过高,应间断吸氧。6例患者由于注意了氧中毒的存在,均未发生氧中毒。当患者进行高压氧治疗时,一定要
16、保持呼吸道通畅,及时去除呼吸道分泌物。高压氧治疗固然强调越早越好,但心肺刚刚复苏后,心电不稳,容易发生严重心律失常。故必须在心脏情况稳定后,方可进行高压氧治疗,治疗期间也要注意心率等情况变化,发现情况及时处理。3.降低脑细胞代谢(1)制动、镇静:昏迷病人对外界刺激的脑反响是高代谢、低效率,因此,应尽量减少患者的活动或躁动,更应限制所有可能提高的操作,如气管内吸痰等,若必须进行,操作时注意手法轻柔,尽量短时快速。联合使用镇静、麻醉药物可降低脑细胞代谢及患者对刺激的反响。(2)防治惊厥:脑复苏病人都有可能出现惊厥,任何惊厥都必须迅速制止。苯妥英钠及苯巴比妥均有肯定的抗惊厥作用,但能否预防性使用还有
17、争议。(3)低温(Hypothermia):低温对脑组织有保护作用,可减慢或制止脑细胞损害的进展,有利于恢复脑细胞功能。低温时脑代谢率降低,耗氧量减少,脑体积缩小进而降低颅内压,预防和治疗脑水肿。体温低于37时,每减低1,脑组织代谢率减少6.7%,颅内压降低5.5%。低温还具有下面作用:抑制自由基产生和过氧化脂质反响、抑制兴奋性神经介质合成和释放、抑制白三烯生成、加强Na+K+ATP酶活力、增加细胞内镁离子浓度、稳定细胞膜。但临床实践证实,低温可以引起其他不良反响,如增加血液黏稠度、减少心排出量、诱发心律紊乱、使白细胞减少、免疫力降低等。且低温程度亦不易控制。因而,目前仅主张保持正常体温,或实
18、行亚低温(3436),尤其应重视头部局部降温,可戴冰帽或将头置于冰槽中,使头温降至32左右,重症患儿降温要持续35d,待出现听觉后即可复温。早产儿慎用低温治疗,因可能发生皮下脂肪坏死和钙化。2005心肺复苏与心血管急救指南中建议的温度管理(TemperatureRegulation):诱导低温(InducedHypothermia):心肺复苏后,下列两种低温情况均可有脑保护作用:(1)允许性低温,复苏后经常会自动出现有低体温,并且自动保持在33C水平;(2)人工性诱导的治疗性低温。两者在复苏后均可起有保护作用。两项随机临床研究表明:院外因室颤而心跳骤停复苏后、恢复自主循环后仍然昏迷的成年病人、
19、当在数分钟到数小时后将病人的体温维持在33C或者在32C与34C之间的范围内,时间为12到24小时,预后明显改善;心跳骤停后低温治疗研究协作组(HACA)将低温运用于院内复苏病人,也获得同样的保护效果。第三项研究是成年病人院外复苏恢复自主循环低温处理:由于无脉性电机械分离(PEA)/心搏骤停后,通过研究代谢的终末产物(乳酸盐和氧摄取)明确证实了低温的有效性。据心跳骤停后低温治疗研究协作组(HACA)和Bemard的研究报道:仅仅有8%的心跳骤停的病人能够作低温处理(也就是目睹者以为是心脏原因的心跳骤停病人,除了昏迷外血流动力学是稳定的),此种病人在作低温处理后能显示最好的效果。固然目前仅仅是有
20、限数目的复苏病人在低温中受益,今后在最佳目的温度、低温时间、作用机理等方面加强研究,肯定会有广泛的临床应用前景。总之,心跳骤停复苏后自动轻度降温(33C91.5F)的病人、血流动力学稳定的病人不必积极复温。亚低温对于神经系统的恢复是有益的。以为是室颤所致的心跳骤停、血流动力学稳定的昏迷病人中,积极诱导低温是有益的。因而,院外因室颤VF所致心跳骤停的复苏病人,在自主心跳恢复后应该作低温处理:温度为32C到34C(89.6F到93.2F)、维持12到24小时。对于院外或者院内非室颤所致的心跳骤停病人,低温治疗也是有益的。高温(Hyperthermia):复苏后体温的升高可使氧供需失衡有碍脑功能的恢
21、复。很多脑损伤的动物试验显示:心跳骤停后复苏时间或者复苏后的脑温/体温的升高加重脑损害。有一些研究论证:心跳骤停、缺血性脑损伤后温度升高加重神经损害程度,可有碍于神经恢复。因而,复苏后应该监测病人的体温并且避免体温升高。4.尽快恢复内环境稳定(1)控制血糖:复苏期间高血糖的发生率与病情危重程度呈正相关。正常情况下,葡萄糖主要是有氧代谢,但复苏期间脑缺氧缺血,葡萄糖无氧酵解,乳酸生成增加,发生全身性十分是颅内乳酸酸中毒,将加重脑水肿、脑细胞死亡。故建议,复苏初期宜用无糖或低糖液,即便后期脑复苏,亦应根据血糖值输入少量糖作为供能物质,使血糖维持在正常或稍高水平为宜,并注意动态监测血糖,必要时适量应
22、用胰岛素。(2)维持肾功能,防治水电解质紊乱等。5.试验性药物治疗(1)皮质激素:以往以为大剂量皮质激素可稳定细胞膜和溶酶体的活性,改善血脑脊液屏障和脑血管的通透性,加速脑水肿消散,故在脑复苏时常用。但经大量对照研究发现,传统的皮质激素并不能改善脑复苏的预后,还可因增高血糖、增加兴奋性氨基酸的释放而加重脑缺血性损害。目前对全脑缺血后脑复苏并不主张常规应用皮质激素。实验研究发现,新一类皮质激素1氨基类固醇和已进入三期临床试验的Tirilazedmysylate不仅有去除氧自由基的作用,还避免了高血糖、胃肠出血及免疫抑制等不良反响,但目前还未在临床上推荐应用。(2)巴比妥疗法:自1976年Safa
23、r等报道大脑缺血后应用负荷剂量巴比妥盐治疗可减轻脑损害以来,文献报道极多。但Gisvold于1984年经严格对照实验后,否认了此结果。目前有关巴比妥盐对脑缺血的作用已有相当研究,总的看法为巴比妥类药物对一定时间的全脑缺血无明显复苏作用,但其镇静、止惊及与低温疗法合用时降低代谢的作用有利于复苏。(3)其他:钙通道阻滞剂如尼莫地平、硝苯地平、利多氟嗪等能阻止钙离子异常内流,减轻细胞受损,但因有心血管抑制的不良反响,临床应用结果不甚理想。对自由基去除剂、毒性介质去除剂、ATP替代物、阿片受体拮抗剂(纳络酮)、M胆碱受体阻滞剂(阿托品、山莨菪碱和东莨菪碱)、诸多中药成分(参麦注射液,川芎嗪,黄芪,灯盏
24、花素,葛根素等)等均有一定研究,临床效果尚不肯定,能否应用争议较大。3、其他处理要点:一.脱水疗法脑水肿是心肺复苏后最常见的脑损害。脑缺血再灌注后,细胞膜损伤、兴奋性氨基酸的毒性及中性粒细胞活化等多种因素可促进脑水肿的发生。在降温和维持血压平稳的基础上,宜及早使用脱水剂,多项选择用浸透性利尿剂,如20%甘露醇,通过积极的联合治疗,可使脑细胞得到保护,有效控制恶性循环。二.缺血预处理从启动生物的内源性保护机制入手缺血预处理可减轻再灌注损害。缺血预处理是指某一组织一次或屡次短暂性缺血再灌注后,该组织对以后较长时间的缺血可产生显着的耐受性,表现为本质组织细胞死亡明显减少梗死范围大幅度缩小,器官功能受
25、损明显减轻等。其详细病理生理机制尚不清楚,可能与能量消耗降低、腺苷释放、热休克蛋白和凋亡抑制基因表达等有关。缺血预处理的保护作用最初见于心脏,此后在脑中也发现这一现象,但临床施行困难。三.心肺转流经外周静、动脉心肺转流:近年动物实验发现,紧急经外周静、动脉心肺转流(cardiopulmonarybypass,CPB)用于较长时间心脏停跳后心肺脑复苏,可明显减轻脑组织损害,改善脑功能。其作用机制有待深化研究,可能是由于体外转流直接改善了冠状动脉血流量,使心脏复苏更为有效,进而尽早为脑提供氧输送;另一方面,心跳未复苏时体外转流可在一定程度上替代心脏的泵功能,提供一定的脑血流量,使脑复苏尽早开场,为
26、进一步复苏打下基础。四.深低温停循环技术深低温停循环技术(deephypothermiccirculatoryarrest,DHCA)是治疗复杂心脑血管疾病的重要辅助手段。有关深低温停循环脑保护的研究除其灌注方法(如深低温间断停循环、深低温停循环逆行性脑灌注、深低温停循环后搏动性灌注、选择性顺行性脑灌注等)不断改良外并且与脑保护液、血气稳态管理、麻醉药物、NO、N甲基D天冬氨酸受体拮抗剂等复合应用密切相关,也是脑保护的研究发展方向。4、影响脑复苏效果的因素多种因素均可影响脑复苏效果,包括:1.心脏停跳前缺氧的时间和程度:休克、贫血、低氧血症或其他原因脑缺血;2.停跳前体温:复苏前低体温有利于脑
27、复苏;3.停跳后开场CPR的时间;4.施行CPR但无自主循环的时间;5.复苏后循环不充分的时间;6.有无高血糖等。(脑复苏进展-钱素云,樊寻梅)5、脑复苏瞻望今后脑保护和脑复苏的研究将主要致力于:1.说明神经元死亡确实切机制,确定脑缺血再灌注损伤的关键环节,开发相对特异的治疗方法。2.研究行之有效的综合治疗措施,进一步提高缺血性脑损伤的治疗效果,提高患者的生活质量。3.开展有关脑缺血再灌注损伤的分子生物学研究,加强研究的深度和广度。总之,固然数十年来对脑复苏进行了广泛深化的研究,但并未获得明显突破性进展。因急性全脑缺血后损害是多种因素共同或先后作用的结果,迄今尚无确定的特效脑复苏、脑保护手段,试图用单一的某种药物或措施,不可能逆转其病理生理改变而到达完全性脑复苏,故仍强调综合治疗。