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1、细胞坏死性淋逢迎炎临床研究【摘要】报道我科2017年收治的1例确诊组织细胞坏死性淋逢迎炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis，HNL)患者，并回首分析164例文献报道经病理证明HNL患者的临床特点。HNL是一种良性自限性疾病，临床上以发热、痛性淋逢迎肿大、白细胞减少为主要特征，其临床表现和实验室检查缺乏特异性，易误诊为恶性淋巴瘤、淋逢迎炎、淋逢迎结核、系统性红斑狼疮等。淋逢迎活检病理检查可明确诊断，抗生素治疗无效，症状显著时应用糖皮质激素有效。因其可有多器官受损及可能并发本身免疫性疾病，故应尽早诊断及治疗并长期随访。现对该病的临床特点作一总结，以提高对本病的
2、认识。【关键词】组织细胞坏死性淋逢迎炎;诊断;病理学组织细胞坏死性淋逢迎炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis，HNL)在1972年由日本学者Kikuchi和Fujimoto初次描绘1-2，又称菊池病(Kikuchi病)、菊池坏死性淋逢迎炎、亚急性坏死性淋逢迎炎。多数患者表现为发热伴浅表淋逢迎肿大，临床上多数呈良性经过，以青年女性多见，病因尚不清楚，确诊有赖于淋逢迎活检及组织病理学检查。1收治病例情况患者女性，18岁。因发现左颈部肿物2周于2017年11月7日入院。患者2周前无明显诱因发现左颈部肿物，约“蚕豆大小，伴局部疼痛、肿胀，伴咳嗽、发热，发热多出现于
3、午后，最高体温至393，无肿物破溃、鼻出血、牙龈出血、关节肿痛等不适。外院血常规、红细胞沉降率、胸部X线片未见明显异常，口服中药(详细不详)，未见好转。后肿物渐增大，约“核桃大小，行甲状腺及颈部淋逢迎彩超，示甲状腺未见异常，左颈部淋逢迎肿大，结核分枝杆菌PC()，予以“青霉素静脉输液治疗，局部肿胀好转，疼痛未减轻，遂就诊我院。检查:白细胞计数66109/L，红细胞计数4011012/L，血小板计数325109/L，中性粒细胞计数370109/L，中性粒细胞百分比为560%，丙氨酸氨基转移酶(ALT)40U/L，谷草转氨酶(AST)53U/L。颈部CT平扫+加强:左颈部、区及左侧锁骨上间隙多发增
4、大淋逢迎影:淋巴瘤?胸部X线片:心、肺、膈未见异常。心电图:窦性心动过速，ST-T未见异常。入院后第2天出现发热，体温393，予以头孢呋辛钠输液，对乙酰氨基酚对症治疗，体温降至正常，次日晨测体温373。为明确诊断，2017年11月10日全身麻醉下施行左颈部肿物切除术，术中见肿物位于胸锁乳突肌深面，包膜完好，大小约10cm5cm，与周围组织有粘连，予以完好切除。留取1块送术中冷冻活检:(左颈部)送检物呈坏死性淋逢迎炎改变。另留取2块送术后病理检查，病理报告:灰白色组织块2块，12cm10cm05cm，皮质、副皮质区呈边界清楚的碎屑样坏死，坏死灶周围可见组织细胞增生。病理诊断:(左颈部)考虑坏死性
5、淋逢迎炎(图1)。并于我省肿瘤医院病理科会诊，诊断为左颈部组织细胞增生性坏死性淋逢迎炎。术后患者左颈部切口预后良好，发热、疼痛等症状消失，出院。后续未随访。2文献病例情况笔者以中国知网中文数据库、万方数据库和维普智立方为文献来源，以关键词“组织细胞坏死性淋逢迎炎检索，文献发表年限为20152018年。文献纳入标准:有完好的临床资料;HNL回首性研究和病例报告;经淋逢迎活检确诊为HNL。排除标准:临床资料不完好;未经组织病理学明确诊断。21一般资料结果共检索出相关文献27篇，符合纳入标准的文献23篇3-25，共164例。164例确诊HNL患者中，男性78例、女性86例;发病性别比，男女=1110
6、;年龄268岁，其中150例年龄资料完好，平均年龄19岁。22临床表现1)发热。949%(148/156)患者有发热，以中高热为主，有20例以午后发热为主，可为稽留热、弛张热、不规则热型，时间为1周2个月。2)浅表淋逢迎肿大。164例(100%)均有淋逢迎肿大，在明确记载肿大淋逢迎位置中，颈部淋逢迎肿大占926%(137/148)，696%为(78/112)单侧颈部淋逢迎肿大，643%为(72/117)双侧颈部淋逢迎肿大，腋窝淋逢迎肿大占322%(46/134)，腹股沟淋逢迎肿大占270%(34/126)，颌下淋逢迎肿大2例，耳后淋逢迎肿大2例。3)肝、脾肿大。肝肿大占183%(26/142)
7、，脾肿大占163%(24/147)。4)皮疹。178%(28/157)患者曾在病程中出现皮疹，以充血性皮疹多见。5)其他症状与体征。关节肿痛18例，可累及大、小关节，咳嗽、咳痰10例，合并慢性活动性EB病毒感染1例，合并嗜血细胞综合征1例，继发于金黄色葡萄球菌骨髓炎并发脓毒血症合并川崎病1例，伴发眶炎性假瘤1例，伴发无菌性脑膜炎1例，儿童HNL合并Graves病1例。23实验室检查记载有血常规检查的148例患者，白细胞计数40109/L，占230%(34/148)，白细胞计数100109/L，占115%(17/148)。76例检测红细胞沉降率，18例增快。C反响蛋白升高29例，占271%(29
8、/107);抗链球菌溶血素“O升高4例，占143%(4/28);结核菌素试验阳性2例，占62%(2/32);抗核抗体(ANA)阳性9例，占76%(9/119)，抗SSA和抗SSB抗体阳性1例。EB病毒(EBvirus，EBV)衣壳抗原IgG阳性7例，占184%(7/38);EBV-DNA阳性1例。巨细胞病毒IgG阳性1例，占143%(1/7)。支原体抗体阳性5例，占10%(5/50)。18例行骨髓穿刺，3例(167%，3/18)结果为感染性改变，4例呈增生性改变，余未见明显异常。24影像学检查4例患者行胸部CT检查，主要为腋窝多发淋逢迎肿大。2例患者行PET-CT检查，结果显示双侧颈部、锁骨区
9、、双侧腋下、纵隔、腹膜后、髂血管周围、盆腔多部位淋逢迎群葡萄糖高代谢灶。25病理检查所有患者(164例)均经淋逢迎活检证明为HNL。病理主要镜下征象为受累淋逢迎构造毁坏，皮质、副皮质区见大量细胞碎屑样坏死，坏死灶周围大量组织细胞反响性增生，有或无中性粒细胞浸润。26诊断、治疗及转归误诊14例，占30%(14/47)，多误诊为上呼吸道感染、淋逢迎炎、淋逢迎结核、恶性淋巴瘤等。在诊断未明确前使用过抗生素的患者134例，占912(127/147)，均无效。154例有完好治疗方案，使用激素治疗117例，非甾体类抗炎药67例，两者联合使用10例。多数患者在1周内体温降至正常，肿大淋逢迎在使用激素治疗后逐
10、步缩小。2例行局部淋逢迎切除术后证明为HNL，体温降至正常，未再治疗。随访97例，5例(52%)复发;1例合并慢性活动性EBV感染，治疗经过中死亡(原因不详)。3临床研究现状HNL是一种临床相对罕见的良性自限性疾病，尽管在世界范围内有分布，但以亚洲年轻女性更为常见。临床特征包括痛性淋逢迎肿大，通常累及颈部淋逢迎。本篇文献回首中还多见腋窝淋逢迎累及、发热及白细胞减少，其他较为常见的还有皮疹，肝、脾肿大，关节痛等26。典型的组织病理学特征是淋逢迎内的坏死和(或)组织细胞浸润，伴周围组织细胞反响性增生27。在损害区可见到凋亡细胞的形态学特征，如细胞体积缩小，胞质及核染色质凝聚，凋亡小体等。免疫组化染
11、色显示，坏死区的细胞主要是CD4、CD8及CD68，很多细胞中含有人类白细胞抗原-1(HLA-1)颗粒，其中HNL增生的组织细胞可同时表达CD68和髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，是HNL中组织细胞具有的特征性表现，自然杀伤细胞及B细胞较少见28。HNL病因尚不明确。有学者以为HNL不是一种独立的疾病，可能是一种潜在的本身免疫性疾病的表现形式。根据其发病前常有呼吸道感染史，出现白细胞计数减少、淋巴细胞百分比升高及淋逢迎呈非化脓性炎症，抗生素治疗无效及自限性等特点，揣测其可能与病毒感染有关。其中研究较多的有EBV、巨细胞病毒、人类疱疹病毒(HHV)29。EB病毒在HNL中
12、的研究最为广泛，早期集中在对病毒的血清学研究，后期倾向于用更特异的分子生物学方法检测本病受累组织中病毒基因的存在，但至今没有证据表明因果关系。Huh等30对26例HNL患者的淋巴组织进行了检测，在其中的8例中发现了卡波济肉瘤相关疱疹病毒/人类疱疹病毒的DNA，似乎提示HHV8与本病有一定联络，但该研究未用原位杂交明确有意义的病毒DNA阳性细胞数，因而不能证实本病与病毒感染存在直接关系。其他还有遗传和本身免疫假讲，均尚待进一步研究明确。在其发病机制上，细胞凋亡是本病近年组织学上最重要的发现之一。Takano等31在油镜下发现受累组织中确有凋亡细胞的典型形态学改变，如核染色质凝聚及凋亡小体构成。K
13、ikuchi病坏死区的原位免疫组化分析显示Fas及FasL存在于很多组织细胞和某些淋巴细胞中，Perforin的淋巴细胞亦多见。有研究32显示，CD8细胞多表达Fas及FasL，CD4细胞则较少表达。本病损害区以外的组织或反响性淋逢迎增生组织中，Preforin及Fas和FasL细胞均难以见到。由于HNL在临床上相对罕见，目前国内尚缺乏统一的诊断标准33，临床表现缺乏特异性，确诊有赖于淋逢迎活检及组织病理学检查，临床上容易误诊。本文资料中误诊14例，占30%(14/47)，多误诊为上呼吸道感染、淋逢迎炎、淋逢迎结核、恶性淋巴瘤等34。误诊进而也导致治疗上的误区，但根据其3大主要表现:轻度痛性淋逢迎肿大，以颈、腋部淋逢迎为主;发热，抗生素治疗无效而对糖皮质激素治疗敏感;一过性淋巴细胞减少，十分是粒细胞减少，并注意淋逢迎组织活检，误诊是能够避免的。其中女性易与系统性红斑狼疮等结缔组织病混淆，应注意鉴别。HNL有自发缓解(自愈)倾向，与治疗无关，其中有约5%的患者在数月以致数年后复发，因而不需特殊治疗，但发热、淋逢迎疼痛时对症治疗是必要的，抗生素治疗无效，症状显著时应用糖皮质激素有效35。总之，HNL是一种非肿瘤性自限性疾病，一般预后较好，但可以有多器官受损的并发症及演变为系统性红斑狼疮的可能，故应尽早诊断及治疗并长期随访36。