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1、儿童急性白血病合并真菌血症的研究目的讨论急性白血病患儿合并真菌血症的危险因素。方法以首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心2002年1月至2014年6月收治的急性白血病且2次血培养真菌阳性的病例为真菌血症组;以同期住院、同性别、既往无真菌感染、且未发生真菌血症的急性白血病患儿为对照组，样本量对照组与真菌血症组11。采集年龄、白血病状态(缓解与否)、复发情况、住院时间、能否应用含激素的化疗方案、中性粒细胞缺乏(05109L1)及其持续时间、中心静脉置管、广谱抗生素应用和合并败血症等因素，行真菌血症组和对照组单因素和多因素分析。结果真菌血症组纳入48例，男32例，应用化疗药物累计中位时间98(3
2、300)d，中位年龄56(14138)岁;对照组纳入96例，应用化疗药物累计中位时间201(41080)d，男64例，中位年龄67(115)岁。真菌血症组48例均有发热，中位发热时间86(142)d。住院至出现真菌血症的中位时间176(1115)d;既往有真菌感染5例(104%)，合并脏器功能衰竭7例(146%);10例(208%)合并细菌败血症;死亡或临终放弃治疗11例(229%)。血培养结果示，滑念珠菌和热带念珠菌各17例(354%)，白色念珠菌8例(167%)，季也蒙念珠菌2例(42%)，光滑念珠菌、青霉菌、镰刀菌属和阿萨希毛孢子菌各1例(21%)。单因素分析显示，白血病未缓解、中性粒细
3、胞缺乏及其持续时间7d、应用广谱抗生素、静脉应用抗生素7d和合并败血症是急性白血病合并真菌血症的危险因素;多因素Logsitic分析显示，应用广谱抗生素是急性白血病合并真菌血症的独立危险因素，O=283(95%CI:591362)。结论念珠菌属为急性白血病合并真菌血症的主要病原体，非白色念珠菌占优势。应用广谱抗生素是急性白血病合并真菌血症的独立危险因素。儿童;急性白血病;真菌血症;病原;危险因素近年来，随着治疗方案不断改良，儿童急性白血病的治疗效果明显提高，其远期生存率大为提升。然而随着广谱抗生素及中心静脉导管的广泛使用，真菌血症的发生率呈现逐步上升的趋势1，2。真菌血症的早期诊断困难，治疗时
4、间长且费用昂贵，严重影响了白血病患儿的规律化疗周期，进而影响原发病的预后，给临床工作带来严峻挑战。因而，对真菌血症患儿的危险因素进行系统分析，具有重要的临床价值。既往研究多集中于急性白血病合并真菌感染的流行病学报告。本文回首性分析首都医科大学附属北京儿童医院(我院)血液肿瘤中心近10余年来确诊的急性白血病合并真菌血症患儿，以非真菌血症的急性白血病患儿为对照，行单因素和多因素分析合并真菌血症的危险因素。11诊断标准急性白血病诊断、分型及疗效判定符合全国小儿急性白血病的诊断标准3;真菌血症诊断标准:2次血培养有真菌，并伴有相关的临床症状和体征4。12真菌血症组纳入标准检索我院电子病案系统，同时符合
5、下面条件的连续病例被纳入，2002年1月1日至2014年6月30日我院血液肿瘤中心收治的急性白血病患儿;符合真菌血症的诊断。13对照组纳入标准选取同期入我院的急性白血病病例;无真菌感染病史;年龄、性别与真菌血症组匹配，样本量与真菌血症组21。14资料截取两组年龄、性别、诊断等一般情况;真菌血症组的真菌培养结果、并发症情况、预后和转归等。截取的危险因素5:入院时白血病缓解与否;入院时复发情况;住院时间:真菌血症组为入院至发生真菌血症的时间，对照组为入院至出院时间;能否应用含糖皮质激素的化疗方案;中性粒细胞缺乏(05109L1)及其持续时间;中心静脉置管;广谱抗生素应用;静脉应用抗生素7d;合并败
6、血症。其中项真菌血症组截取的是入院至发生真菌血症前的病史描绘，对照组截取住院期间的病史。15统计学方法采用SPSS180软件行统计学分析。正态分布计量资料以x珋s表示，真菌血症组和对照组间各因素比拟采用t检验;非正态分布计量资料以中位数(范围)表示，两组间各因素比拟采用非参数秩和检验;计数资料以例数(百分比)表示，两组间率的比拟采用2检验或准确概率法。单因素分析差异有统计学意义的变量进入多因素Logsitic回归分析，讨论急性白血病患儿发生真菌血症组的危险因素，效应量以O及其95%CI表示。P005为差异有统计学意义。21一般资料真菌血症组纳入48例，男32例，女16例，中位年龄56(1413
7、8)岁;急性淋巴细胞白血病38例，急性非淋巴细胞白血病9例，急性混合细胞白血病1例;应用化疗药物累计中位时间98(3300)d。对照组纳入96例，男64例，女32例;中位年龄67岁(115)岁;急性淋巴细胞白血病85例，急性非淋巴细胞白血病9例，急性混合细胞白血病2例;应用化疗药物累计中位时间201(41080)d。22真菌血症组临床表现和转归48例均有发热，中位发热时间86(142)d。住院至出现真菌血症的中位时间176(1115)d。17例同时出现其他脏器感染，其中11例为肺部感染，2例为肠道感染且粪培养为真菌，4例为多脏器感染(1例为肺部感染和肾脏脓肿，1例为肺部感染和肠道感染，1例为肺
8、部感染、肠道感染和肝脾脓肿，1例为脾脓肿和肾脓肿)。既往有真菌感染5例(104%)，合并脏器功能衰竭7例(146%)。10例(208%)合并细菌败血症，人葡萄球菌2例，表皮葡萄球菌2例，肺炎克雷伯菌3例，铜绿假单胞菌1例，水生棒状杆菌1例，革兰阳性菌1例。死亡或临终放弃治疗11例(229%)。23真菌血症的病原分类48例真菌血症血培养结果示，滑念珠菌和热带念珠菌各17例(354%)，白色念珠菌8例(167%)，季也蒙念珠菌2例(42%)，光滑念珠菌、青霉菌、镰刀菌属和阿萨希毛孢子菌各1例(21%)。24急性白血病患儿合并真菌血症危险因素分析单因素分析结果显示(表1)，白血病未缓解(O=38)、
9、中性粒细胞缺乏持续7d(O=51)，中性粒细胞缺乏(O=4.7)，应用广谱抗生素(O=485)，静脉应用抗生素7d及合并败血症(O=247)与急性白血病合并真菌血症相关。为控制各因素之间的互相作用和混杂，将单因素分析中差异有统计学意义的变量行多因素分析，表2显示应用广谱抗生素是急性白血病合并真菌血症的独立危险因素，O=283(95%CI:591362)。本文以血培养2次以上阳性作为真菌血症诊断的金标准，纳入了48例急性白血病合并真菌血症患儿作为病例组，以年龄、性别匹配的未合并真菌血症的急性白血病患儿为对照组，两组急性白血病病种的分布相近，较好保证了两组基线的平衡性。此外本文未将发热因素作为两组
10、匹配条件，主要考虑发热固然可以能为细菌感染的危险因素，但本研究纳入了应用抗生素的相关因素，能够鉴别细菌感染和真菌感染的危险因素，因而未匹配发热因素对本文结果影响不大。有成人和儿童报道显示，使用广谱抗菌药物是发生真菌血症的危险因素6，7，可使患者发生真菌血症的危险增加78倍。广谱抗菌药物使用，尤其是2种以上广谱抗菌药物联合使用，将杀死或抑制人体生态平衡菌群中的敏感菌株，导致真菌过度生长甚至恶性繁衍，继发真菌感染8。本研究48例真菌血症患儿，静脉抗生素使用的平均时间为155d，高于对照组的106d，单因素分析显示，应用广谱抗生素、静脉应用抗生素7d与真菌血症感染相关，多因素分析显示，使用广谱抗生素
11、是发生真菌血症的独立危险因素，提示长时间应用广谱抗生素可能毁坏了肠内菌群环境，利于肠道真菌生长，进而通过受损肠黏膜入血有关。但该因素O值存在非常显著的不准确性，有待扩大样本进一步研究。中性粒细胞在机体抗感染中起重要作用，中性粒细胞缺乏，机体抗病原菌能力减弱，细菌及真菌感染均易发生，且缺乏持续时间越长，感染风险越大。急性白血病患儿未达完全缓解，应用化疗药物后外周血WBC计数下降明显，外周血中性粒细胞计数05109L1，该时期称为粒细胞缺乏期，感染风险将显著增加。骨髓抑制程度越严重，粒细胞缺乏持续时间越长，真菌血症的发生率越高5。本研究单因素分析显示，白血病未缓解，中性粒细胞缺乏及持续时间7d与真
12、菌血症发生相关，临床需关注。此外多因素分析显示，中性粒细胞缺乏持续时间7d的O值为272，未有统计学意义可能与样本量较小有关。糖皮质激素的使用，可抑制机体的免疫反响，减弱吞噬细胞和淋巴细胞功能，进而诱发真菌感染9。本研究表明，应用含有糖皮质激素的化疗方案并不增加患儿发生真菌血症的风险。也有报道表明深静脉置管是发生真菌血症的危险因素10。长时间的留置导管，可导致真菌在导管外表寄植、移位，进而发生相关性真菌感染。这一结论与本研究结果不一致。有文献报道念珠菌为真菌血症的主要致病菌11，仅有5%为非念珠菌属。本研究48例真菌血症患儿中，45例(938%)为念珠菌属，与文献报道相符。近年研究显示，真菌血
13、症中非白色念珠菌感染呈上升趋势，白色念珠菌在血流感染中所占比例(50%70%)12，13逐年下降至42%45%14，15。有报道显示，非白色念珠菌感染已超过了念珠菌感染8，非白色念珠菌主要为滑念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌以及克柔念珠菌等。本研究显示真菌血症的主要病原体为念珠菌，其中滑念珠菌占354%，热带念珠菌占35.4%，白色念珠菌占167%，非白色念珠菌占771%。本研究的缺乏之处:由于临床确诊的真菌血症病例较少，样本量较局限，致使危险因素分析效应量O值的不准确性显著，且可以能部分因素未达统计学意义;鉴于回首性温习危险因素，考察的指标不够全面。综上所述，应用广谱抗生素是急性白血病合并真菌血症的独立危险因素。因而，临床上控制真菌血症的发生率，需要严格把握抗生素的适应证，防止过度和不适当的使用抗生素。