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1、儿童AML医治进展儿童急性髓系白血病acutemyeloidleukemia，AML是一组临床及生物学特性均具异质性的恶性疾病，占儿童白血病的1520，可为原发性疾病，亦可继发于骨髓异常增生或既往化疗。经过近40年的发展，儿童AML的生存率已得到显著提高。国际大型协作研究结果显示，AML诱导化疗总体完全缓解率CR可达8590，而5年总生存率OS亦从40上升至6075不等1。对患者预后及危险度分组更准确的认知、新型化疗药物的出现、化疗方案的优化及造血干细胞移植的进展，都为AML患儿生存率的增长做出了重要奉献。但另一方面，AML长期治疗仍面临着高复发率、治疗相关死亡风险及化疗相关不良反响等多重挑战
2、。本文将就AML预后因素、化疗药物进展、化疗方案优化及造血干细胞移植等方面的研究进展作一综述。1预后因素11临床特征患者本身特征与预后相关。年龄可作为儿童AML的独立预测因素，发病年龄10岁的AML患儿预后差2。国内研究以为，诊断时患儿年龄1岁提示预后不良，发病年龄介于110岁之间预后较好3。儿童肿瘤工作组CCG的研究显示，白种人较非白种人可能有较高的生存率4。唐氏综合征AML患儿通常预后较好。体质量P10或P95的AML患儿则预后相对不良5。初诊时高白细胞数与生存率呈负相关。法、美、英3国协作组FAB分型与预后的关系呈多样化，急性早幼粒细胞白血病M3应用全反式维甲酸联合化疗后预后良好，M0或
3、最少分化亚型患者转归极差6。12细胞遗传学和分子学特征染色体核型及基因异常也是AML最重要的预后因素，可见于7085的AML患儿。提示预后不良的常见染色体核型异常包括t1；22、t9；22、t6；9、t7；12、inv3、5或del5q、7；预后中等或相对不良的核型异常包括正常核型、t8；16、t16；21、t11q23、del7q、del9q和8；预后良好的核型异常则包括t8；21、t15；17和inv16等7。1530遗传学异常的患儿可表现为正常核型，但可能伴有异常基因突变。已证明的提示预后良好的异常基因包括CEPBA突变及NPM1突变；提示预后不良的异常基因则包括FLT3-ITD突变、M
4、LL部分重复、BAALC过表达、ERG过表达与MN1过表达等8。多数报道以为，WT1突变提示预后不良，但Ho等9最近研究显示，WT1并无独立的预后意义。最新研究还证明VEGFCmRNA高表达提示长期预后不良10；VLA-4高表达则与较好的临床转归相关，是复发与否的独立预测指标11。13最新WHO分类及危险度分组FAB制定的急性白血病分型诊断标准将AML划分为M0M7共8型，但近年来随着分子生物学的研究进展，国际上逐步建议采用形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学结合的MICM分型。因而，2008年世界卫生组织WHO依上述因素对AML做了如表1所示分类12。此外，为便于化疗策略的制定，2010年
5、美国国家综合癌症网NCCN根据前文所述细胞遗传学特征对AML患者危险度分组亦进行了相应更新表2。14治疗反响第1疗程诱导化疗后骨髓对治疗的反响可以预测转归，儿童肿瘤协作组COG与英国研究委员会MRC均以为，第1疗程结束时骨髓幼稚细胞15为高危标准，未达CR幼稚细胞5者预后不良5，13。微小残留病MRD也是AML预后重要的独立预测因素。MRD可通过荧光原位杂交法FISH、多聚酶链反响技术PCR和多参数流式细胞计数MFC等方式进行监测。Velden等14对94例AML患儿的MRD进行MFC监测后证明，第1疗程后的MRD水平可有力预测预后，MDR阴性MRD01患儿3年无复发生存率为858；MRD弱阳
6、性01MRD05患儿为6410；而MRD强阳性MRD05患儿仅为149P0001，提示监测MRD对判定预后及指导个体化治疗非常必要。2化疗药物进展21细胞毒药物1960年代，阿糖胞苷Ara-C和蒽环类药物引入AML治疗，开启了细胞毒药物在AML治疗中的应用。目前常用的细胞毒化学药物有核苷类似物、蒽环类药物、左旋门冬酰氨酶、拓扑异构酶抑制剂、多药耐药逆转剂环孢素和鬼臼毒素类药物VP-16、VM26等。上世纪70年代我国学者提取高三尖杉HHT并将其应用于AML的治疗，与Ara-C联合后CR率可达608815。相较于蒽环类药物，HHT的优点在于相关的髓内外毒性如骨髓抑制等较为温和，心脏累积毒性较蒽环
7、类药物弱。22诱导分化药物1986年我国王振义教授等率先以全反式维甲酸ATRA治疗APL获得成功。三氧化二砷可诱导85的成人难治性APL到达CR。Fox等16对13例难治性APL患儿以单药三氧化二砷，015mgkgd，5d周，20次周期，静滴治疗后显示，患儿的CR率85与成人类似。此外，大剂量甲基泼尼松龙或泼尼松可以诱导动物模型和人体早幼粒白血病细胞分化为巨噬细胞及粒细胞。23靶向治疗药物现有的靶向药物治疗包括靶向免疫治疗、激酶及其他信号分子抑制剂、去甲基化药物及组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等17。吉妥珠单抗奥唑米星即为一类典型的重组人源化CD33单克隆抗
8、体，与刺孢霉素共轭组成，其用于成人及儿童复发性或原发难治性AML的治疗反响率可达303518。3化疗方案的优化31化疗药物的联合311诱导化疗目前绝大多数诱导化疗的基础均为Ara-C与柔红霉素DNR的“7-3DA方案，其中包含710d，100mgm2q12h的Ara-C及3d，45mgm2d的DNR，约6070的初诊患者可在该方案治疗下到达CR。多数国际大型协作组在此基础上对化疗方案进行了改进，POG研究方案中参加硫鸟嘌呤6-TG；CCG的DCTER方案中加用6-TG、VP-16和地塞米松；MRC和BFM的临床试验以VP-16代替6-TG；MRC12方案采用米托蒽醌MIT替代DNR；BFM93
9、则用去甲氧基柔红霉素替代DNR。各大型协作组方案的疗效如表3所示1。国内采用MRC协作组方案获得了较好疗效，CR率达912，5年OS率及无事件生存率EFS分别为64和5319。312缓解后化疗Ara-C是缓解后化疗方案的中心药物，在其基础上可与6-TG、地塞米松、依托泊苷、长春新碱、5氮杂胞苷、环磷酰胺、米托蒽醌和门冬酰胺酶等不同药物组合。BFM-93方案稳固治疗应用含有Ara-C和MIT组成的HAM方案，使高危AML的5年EFS率到达423。国内最新研究在DA方案诱导稳固后应用含9d，35mgm2dHHT的方案治疗68个疗程，诱导治疗2疗程后可获得819的CR率，5年EFS率达527520。
10、313复发后化疗儿童AML复发的治疗难度极大，长期生存率仅2030，最佳治疗方案尚不明确，但普遍以为复发时应慎重使用蒽环类药物以避免其累积心脏毒性。国际多个联合开展的一项期研究报道，脂质体柔红霉素联合FLAG方案治疗儿童AML复发可使81的患儿早期到达极佳疗效单用FLAG方案组仅69，P0009，再次缓解率达62，4年OS率达3521。32化疗强度与时间大剂量及长时间的强烈化疗可能改善患儿预后。CALGB试验证明“7-3DA诱导方案缓解率优于“5-2方案；MRCAML9试验显示，“10-3DA方案可获得较高CR率；CCG亦提出“时间强化概念，证明缩短最初两次诱导化疗间期可明显改善长期生存率。M
11、RCAML10试验进一步证明，在10dAra-C的基础上加用VP-16或6-TG治疗12个周期后缓解率约为85，治疗4周期缓解率则可高达92。“时间强化治疗可获得较高缓解率，但治疗相关死亡风险也相应增加22，因而需根据患者情况行个体化决策。药物累积毒性也是化疗强度调整需关注的问题。国际上主要研究协作组对蒽环类药物180600mgm2、Ara-C38613gm2和依托泊苷4002250mgm2的累积用量给予了报道。多数研究组的结果表明，蒽环类药物累积用量超过375mgm2不能进一步改善疗效，反而会增加心脏毒性；但另一方面，诱导期蒽环类药物用量过少或强度不大时EFS更低。4造血干细胞移植多数报告指
12、出自体造血干细胞移植不能改善AML预后，且第1次CRCR1时行自体干细胞移植后复发的患者对后续替代化疗药物反响极差。然而，某些特定预后不良的亚组，如不伴唐氏综合征、且无条件行亲缘相合异体移植的M7患者，可从CR1自体移植中受益23。异基因造血干细胞移植allo-HSCT是诱导后重要的稳固疗法，复发率要低于单用化疗药物行稳固治疗，然而这种优势往往被过高的治疗相关死亡率和毒性反响所抵消24。allo-HSCT在中高危组患儿中优势较明显，Horan等25对CCG，POG和MRC等10项研究的荟萃分析显示，标危患儿异体干细胞移植的无进展生存率DFS和OS率显著提高；Koh等26也证明高危AML患儿经a
13、llo-HSCT治疗后预后较好，3年OS率和EFS率分别可达77和70。因而，研究者以为低风险组，如具有良好的细胞遗传学改变的患儿不应该在CR1时行HSCT。以BFM、英国MRC为代表的欧洲部分协作组也建议，中危及高危组AML在CR1进行HSCT，低危患儿仅在CR2时进行5。5结语随着更准确的危险度分组、新型化疗药物的开发、化疗方案的优化及造血干细胞移植的进展，儿童AML的生存率得到显著提高。染色体核型与基因异常成为预后分组的主要标准之一，而MRD也将逐步成为指导预后及个体化治疗的重要监测因子。怎样实现最优化治疗仍有待讨论，最大可能平衡药物疗效与不良反响、选择最佳机会有效联合化疗与HSCT，将是将来研究的重点与难点所在。