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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流特应性皮炎病理机制及影响因素综述01.精品文档.特应性皮炎病理机制及影响因素综述摘要 特应性皮炎是一种与遗传过敏素质有关的慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤疾病，其发病率不仅在发达国家呈现逐年上升的趋势，随着工业化和城市化进程加快，AD发生率在发展中国家也逐年增加。其病因复杂，发病机制尚未完全明确。近年来，随着对特应性皮炎直接相关的效应细胞及效应分子，特别是肥大细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、角质形成细胞及其表达的细胞因子的深入研究，逐步明确了这些效应细胞在特应性皮炎炎症过程中迁移、聚集、局部数量增多的机制，以及各细胞及细胞因子和各趋化
2、因子之间相互作用的关系。现将这些效应细胞、细胞因子及各类趋化因子及其之间的内在关联作一简要的综述。关键词：特应性皮炎 肥大细胞 T淋巴细胞 树突状细胞 巨噬细胞 角质形成细胞 细胞因子 趋化因子效应细胞与AD1. 肥大细胞（MC）：在特应性皮炎（AD）、哮喘、变应性鼻炎等变态反应性疾病相应病变组织，MC数目增多和脱颗粒是一个常见的病理现象。MC在AD皮损处数量增多的机制尚不十分清楚，目前认为可能与MC前体细胞产生过多，局部MC增殖增加而凋亡减少，以及MC受细胞因子、趋化因子吸引向炎症局部迁移增加有关。外周组织MC被认为是几乎没有增殖分化能力的终末效应细胞。发生MC增多的部位，细胞处于有丝分裂状
3、态的很少，这提示MC增多可能不是由于其成熟细胞增殖引起。因此，有人认为MC在病变组织中增多的机制是由于其前体的增殖，趋化因子的吸引，以及MC在外周组织的存活时间延长或细胞凋亡减少所致。Nomura等比较正常IgE与高IgE AD患者外周血MC前体细胞的数量和功能，结果显示，两组无论在数量还是激活后释放组织胺的能力上差异均无统计学意义，提示组织中MC数量的调节不在于外周血前体MC多少，而在于其产生MC的能力；同时也表明循环中的MC前体细胞的增殖能力受其他某些因素调节，而与IgE水平无关。AD患者体内具有一系列MC激活，参与AD发病的证据，如外周血总IgE、特异性IgE升高并且与疾病的严重程度呈正
4、相关；MC特异性介质类胰蛋白酶、9-ll前列腺素F2 在AD患儿尿中显著升高。有学者还报道AD患者尿中白三烯E4显著升高，其在尿中的水平可以反映AD病情。白三烯被认为在AD发病和保持特异状态中起着关键性作用，并为临床应用白三烯拮抗剂治疗AD提供充分的理论依据。此外，人源化的抗IgE抗体在临床实验中显示出具有减少AD患者外用糖皮质激素用量，对速发和迟发性超敏反应具有显著抑制作用。 Fischer等实验表明，表皮内丰富的MC是潜在血管生成刺激因子，通过新生的血管，炎症细胞以及补体抗体成分被输送到表皮，参与机体防御环境中抗原物质，在AD中则起到维持慢性炎症的作用。瘙痒是AD的基本特征，最新的研究表明
5、，定居在无髓鞘C型神经纤维处的活化真皮MC能直接诱导瘙痒感觉的产生并引起搔抓行为。MC类胰蛋白酶通过激活G蛋白耦联受体蛋白酶活化受体2，转换瘙痒知觉，并且同时介导神经肽释放，后者又通过神经激肽受体活化MC，引起正反馈效应放大瘙痒感觉引起搔抓行为。 MC除直接参与AD发病之外，还通过与周围其他炎症细胞相互作用而间接影响AD炎症转归。嗜酸粒细胞通过炎症介质、胞内蛋白酶等参与AD炎症反应。嗜酸粒细胞释放的干细胞因子、神经生长因子有助于MC存活和活化；其主要碱性蛋白通过IgE方式诱导MC释放组织胺和前列腺素D2 。反过来活化MC又释放介质加速嗜酸粒细胞聚集、活化和存活，从而形成恶性循环。来源于MC的I
6、L-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、肿瘤坏死因子(TNF)-、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子以及趋化因子IL-8、嗜酸粒细胞活化趋化因子、RANTES、巨噬细胞炎症蛋白-1等具有调节嗜酸粒细胞功能的作用，通过促分裂原活化蛋白激酶和核因子-kB信号途径 ，引起嗜酸粒细胞以自分泌粒-单核细胞克隆刺激因子的方式增强其存活。MC通过自身分泌的IL-1、IL-4以及TNF-与内表皮细胞发生相互作用，使后者表达嗜酸粒细胞活化趋化因子吸引嗜酸粒细胞浸润到局部。有学者证实，MC缺陷小鼠体内几乎没有嗜酸粒细胞形成。在致敏小鼠中，嗜酸粒细胞对嗜酸粒细胞活化趋化因子作出反应需要MC存在。TNF-、糖皮质
7、激素也通过抑制MC分泌嗜酸粒细胞活化趋化因子显示出对该细胞的抑制效应。因此，MC被认为是IgE介导的炎症反应以及嗜酸粒细胞浸润的放大器。MC和嗜酸粒细胞之间的双向调节作用使得AD炎症迁延。此外，MC还能与成纤维细胞发生相互作用，刺激该细胞产生大量的细胞外基质，促成局部纤维增生甚至组织重构。T淋巴细胞通过MC及其释放细胞因子，起到间接或者直接调节嗜酸粒细胞功能的作用，Shakoory等提出T细胞-MC-嗜酸粒细胞轴概念。MC能够提呈抗原给T细胞，来源MC的一些细胞因子能够增强Th2亚型发育。Th2细胞活化后释放IL-4、IL-5能够调节MC表达更多组织胺、白三烯以及IL-5、IL-13、粒细胞-
8、巨噬细胞集落刺激因子、TNF-以及巨噬细胞炎症蛋白-1 ，这些细胞因子又能大量活化嗜酸粒细胞。来源于T细胞的IL-5能够调节嗜酸粒细胞活化、功能以及存活，但来源于MC的IL-5则对嗜酸粒细胞在过敏性疾病的聚集有很重要的作用。总之，有活化的Th2细胞情况下，MC能够加强嗜酸粒细胞活化趋化因子的表达。因此，T细胞-MC-嗜酸粒细胞轴可能存在于AD体内，并且通过抗原活化该轴导致细胞因子池的激活，引起嗜酸粒细胞进一步活化和AD慢性炎症反应得以持续发展。2. T淋巴细胞趋化因子是变态反应性皮肤病中非常重要的炎症介质，最初发现其功能与炎症细胞趋化有关，但近年研究表明，趋化因子及其受体与细胞因子共同参与免疫
9、系统的调控，在疾病免疫状态的偏移中起重要作用。根据趋化因子的结构将其分为CC、CXC、CX3C及C型四类，其受体也相应地分为CCR、CXCR、CX3CR及CR型四型。目前已证实不同的趋化因子受体表达于不同种类的细胞，如CXCR3及CCR5主要表达于Th1细胞表面；CCR3、CCR4及CCR8则主要表达于Th2细胞表面，趋化性细胞因子受体在Thl、Th2细胞亚群的差异表达与这两个细胞群的分化、定向迁移、正反馈调控等密切相关。为进一步研究这几种重要的趋化因子受体在特应性皮炎(atopic dermatitis AD)发病中的作用，本组用流式细胞仪分析了AD患JLJ,b周血淋巴细胞表面CXCR3、C
10、CR5、CCR3、CCR4及CCR8的表达。 AD是婴儿、儿童和青少年一种常见的慢性炎症性皮肤病，近年来患病率不断上升，其病因复杂，与机体的遗传因素和免疫状态异常有关。以往的研究表明，AD皮损特征为表皮有T淋巴细胞浸润，真皮有大量炎细胞浸润，而这些炎性细胞的浸润引起的炎症反应和组织损伤与趋化因子的作用关系密切。趋化性细胞因子与靶细胞上相应趋化因子受体特异性结合是各种免疫细胞完成炎症反应中的组织定位、浸润、再循环和归巢等效应的分子基础l1。近年来的研究表明，不同的趋化因子受体表达于不同种类的细胞，Thl细胞优先表达CXCR3和CCR5，Th2细胞选择性表达CCR3、CCR4和CCR8，趋化因子受
11、体在ThlTh2细胞的表达是Th细胞执行不同功能的重要分子基础，其与相应的趋化因子结合可调节ThlTh2细胞活化和极化状态|2。CXCR3主要在记忆或活化的T淋巴细胞上高表达，也在嗜酸粒细胞上表达，CXCR3选择性表达于Thl及Tc细胞而不表达于Th2细胞，其特异性配体是7干扰素诱导蛋白一10(interferon 7一inducible protein一10，IP-10)，IP-10通过CXCR3趋化嗜酸粒细胞，激活嗜酸粒细胞释放嗜酸粒细胞阳离子蛋白，并在T细胞浸润的募集和维持中起着重要作用口。本组检测CXCR3 淋巴细胞、CXCR3 CD8 和CXCR3CD4 淋巴细胞百分率均显著增高。国
12、外对CXCR3报道不一，Wakugawa等 研究发现，CXCR3在AD患者中无明显改变；而Nakatani等l5 研究却表明，CXCR3在AD中随病情严重程度增加而表达下调。本组认为CXCR3的表达水平虽然有升高趋势，但其配体IP-IO的水平并没有随之增高 ，可能使得其不能很好发挥作用。本组还发现CCR5在AD患者中也明显升高，CCR5被认为是调节活化正常T细胞表达和分泌的因(regulated upon activation，normal T cell expressed and secreted factor，RANTES)、巨噬细胞炎症蛋白-la(macrophage inflammat
13、ory proteinla，MIp-la)、巨噬细胞炎症蛋白一1B(macrophage inflammatory protein一1p，MIP一117)、单核细胞趋化蛋白一2(monocyte chemoattractant protein一2，MCP一2)4种趋化因子的受体，对单核细胞、活化Th2淋巴细胞、自然杀伤细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞等具有趋化作用，并发现其在细胞内信号的转导过程中起调节作用。CCR5表达的升高在AD发病中的作用有待进一步研究。CCR3是过敏性皮肤病中最主要的趋化因子受体之一，其最重要的特异性配体是嗜酸粒细胞趋化因子(eotaxin)，CCR3表达于活化Th2细胞、
14、单核巨噬细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞上。本组发现CCR3在不同的淋巴细胞表面的表达均升高。eotaxin通过与嗜酸粒细胞CCR3的特异结合，吸引嗜酸粒细胞到局部并激活，释放大量高效毒性神经毒素，包括主要碱基蛋白(mor basic protein，MBP)、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic peroxidase，ECP)、嗜酸粒细胞神经毒素(eosinophil-derived neurotoxin，EDN)等，引起组织损伤或瘙痒。Yawalkar等 的研究证实，在AD皮损中，eotaxin和CCR3的表达在mRNA 和蛋白水平上均显著增加，在非皮损部位CCR3的表
15、达在mRNA水平和蛋白水平上也明显增加，而eotaxin则仅在mRNA水平上增多，CCR3在正常表皮中很少表达，而在AD的炎性皮损中表达明显增加，提示CCR3在AD患者的炎症调节中起重要作用。CCR4主要在活化的Th2细胞、血小板和自然杀伤细胞上表达，其特异性配体为胸腺和活化调节的趋化因子(thymus and activationregulated chemokine，TARC)及巨噬细胞来源的趋化因子(macrophage-derived chemokine，MDC)。本组研究发现，AD患儿的CCR4 的总淋巴细胞、CD4 和CD8 的淋巴细胞均显著增高，同时发现其配体TARC和MDC亦呈
16、增高趋势 ，与Kakinuma等口 报道的一致。树突状细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞通过产生MDC来特异性地募集表达CCR4的Th2淋巴细胞，也可通过CCR3和CCR4途径独自诱导嗜酸粒细胞的趋化。CCR8可表达于单核细胞、活化的Th2细胞、B细胞及成熟树突状细胞上，其主要配体为TARC，TARC与MDC竞争结合CCR4受体。本组发现CCR8在总淋巴细胞和CD4 淋巴细胞表面的表达无明显改变，而在CD8 的淋巴细胞表面的表达显著增高，由于CCR4、CCR8主要表达在Th2细胞上，因此认为TARC及MDC是免疫应答中Th2细胞优先增殖的一个机制，可能在AD的发病机制中起重要作用。综上所述，本组发现表
17、达CXCR3、CCR5、CCR3和CCR4的淋巴细胞总数是升高的，其在不同淋巴细胞亚群中的表达水平亦呈升高趋势，而且CCR8在CD8 淋巴细胞表面也呈高表达状态，但在225 nm和258 nm处血清中内源性物质干扰较大，而在360 Fim处血清中的内源性物质几乎无吸收，所以检测波长采用360 nlTl。虽然在360 nm 处测定Kyn，灵敏度略有降低，但是仍能满足临床检测的要求。由于Trp在360 nm波长处无吸收，其最大吸收波长为278 Nm。因此，为了同时测定Kyn和Trp，将紫外检测的波长设置为04 min，360 nm；465所建立的方法操作简便，分析时间短，血清内源性物质干扰小，特异
18、性好，准确度高，线性范围宽，检测限低，适合于临床检验。 这些受体的增高是机体免疫反应的结果，结合以往本组检测的相应趋化因子的结果发现，Th2细胞相关的趋化因子水平增高，Thl细胞相关的趋化因子无明显改变，增高的趋化因子与其受体结合使Th2反应增强导致ThlTh2反应失衡，从而说明Th2细胞与AD的发病关系密切。今后还要进一步研究该病不同阶段趋化因子及其受体间的相互作用，以及炎症部位趋化因子表达，以有利于从新的角度认识AD的免疫学发病机理，通过调控它们之间的表达，寻找更佳的控制和治疗疾病的手段。3. 树突状细胞 ( dendritic cells，DCs)树突状细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细
19、胞(Antigen presenting cells，APC)，具有高效地摄取、加工处理和递呈抗原、激活初始T细胞的能力，处于启动、调控并维持免疫应答的中心环节。依据DCs起源和功能的不同，可将人外周血DCs分为两个亚群：(1)髓样DCs(myeloid dendritic cell，mDC)，是由髓样干细胞在粒-巨噬细胞集落刺激因子的刺激下分化而来，其前体细胞存在于外周血中，经炎症刺激分化成熟，表达CD1a、CD1c、CD1c ；(2)浆细胞样DCs(plasmacytoiddendritic cells，pDC)，来源于淋巴样干细胞，与T细胞和NK细胞有共同的前体细胞，经IL-3、CD40
20、L共同作用成为成熟的pDC，表达CD123，不表达CD11c。在正常情况下，体内绝大多数DCs处于非成熟状态，表达较低水平的辅助刺激分子和粘附分子，但具有极强的抗原吞噬和加工处理能力。DC在摄取抗原或受到某些因子刺激后，可以分化成熟，成熟的DC迅速失去吞噬活性，增加MHC分子与肽复合物的表达和稳定性，上调辅助刺激因子和粘附分子的表达，分泌趋化因子等细胞因子。在成熟过程中同时发生迁移，由外周组织进入次级淋巴器官，然后激发T细胞应答反应。AD患者皮损处存在两种mDC亚型，即朗格罕氏细胞(Langerhans Cells，LCs)和炎症性树突状表皮细胞(Inflammatory Dendritic
21、Epidermal Cells，IDEC)。LCs主要分布于皮肤表皮基底层和棘细胞之间。近年研究发现LCs还广泛分布于各种粘膜中 ，特异性表达人组织相容性抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DR、CD1a，其标志性结构为胞内由langerin构成的网状球拍状的Birbeck颗粒。AD患者皮损处LCs表面的IgE高亲和力受体FcRI数量增多，其表达水平高于非皮损部位的LCs，而非皮损部位又多于非AD患者皮肤的LCs。FcRI与IgE结合后促进LCs成熟，并激活T细胞分泌白介素(Interleakin，IL)-4、IL-5、IL-13，促进Th2免疫反应。因此，LCs在
22、AD急性期炎症启动和发展中起重要作用。同时FcRI在LCs表面聚集还可以活化促炎症转录因子，使IL 16 mRNA表达增强 J，从而导致AD患者IL-16水平明显增高 。IL-16是重要的趋化因子，可以趋化CD4+ T细胞、嗜酸粒细胞向AD皮损局部浸润，其表达水平与皮损中CD4+ T细胞的浸润数量明显相关。CD4+ T细胞增多又进一步促进IgE表达。FcRI、IL-16、CD4+ T细胞、IgE问形成正反馈，促进AD炎症反应的持续发展 。AD皮肤中还存在另一种mDC亚型，即IDEC。与LCs不同，IDEC只存在于AD炎症部位，IDEC可进一步分为两个亚群，即CD123 dim CD11c br
23、ight DC和CD123 bright CD11c-DC，其共同特征是不含有Birbeck颗粒，低表达CD1a。IDEC在AD中的主要作用与其促进Thl免疫反应，增加促炎症细胞因子和趋化因子的产生和释放，进而有效刺激T淋巴细胞，放大炎症效应有关。AD是一种双相性炎症皮肤疾病，急性期以Th2免疫反应为主，慢性期则以Thl免疫反应为主。对AD患者进行特应性斑贴试验，在变应原进入受试皮肤72 h后，表皮中出现大量IDEC浸润，随后FcRI表达上调 。IDEC表面的FcRI在受到变应原IgE复合物刺激后，诱导幼稚Th细胞分泌IL-12、IL-18和IFN- ，这可能是导致AD急性期Th2免疫反应向慢
24、性期Thl免疫反应转变的机制。ILl0是一种公认的介导免疫抑制的细胞因子，它可以抑制Thl细胞因子的产生和T细胞克隆的增殖，FcRI在IDEC表面聚集则可以引起T细胞对IL10的免疫耐受，从而促进Thl免疫反应。TSLP与mDC相互作用对AD病理生理的影响人胸腺基质淋巴细胞生产素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一种由上皮细胞分泌的细胞因子，其通过与T细胞表面的受体(TSLPR)相互作用，增加Th2细胞因子分泌，促进Th2免疫反应。在效应T细胞浸润后，TSLP是启动Th2细胞因子分泌的必要环节。TSLP可以趋化CD4+ T细胞浸润，诱导Th2细胞因子IL-
25、4，IL-l3的mRNA表达上调。对于缺乏TSLPR的小鼠，其皮肤过敏性炎症反应则明显减轻，嗜酸性细胞和IL-4、IL-13 mRNA的表达明显下调。皮内注射TSLP抗体能阻断皮肤过敏性炎症的发展。体外试验证实TSLP可以通过上调LCs表面的CD83、CD86以及MHC II，从而诱导LCs成熟，还能促进LCs向次级淋巴结迁移。TSLP激活的LCs(TSLP-LCs)可诱导CD4+ T细胞分泌Thl细胞因子干扰素(interferon，IFN)-减少，而分泌Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13增多，同时TSLP-LCs分泌Th2细胞趋化因子CCL17增加，从而促进Th2免疫反应。其中I
26、L-5的分泌增加与TSLP-DCs诱导活化的Th2细胞表面受体变化有关。TSLP-DCs诱导活化的Th2细胞上调IL-25受体(IL-25R)，并通过IL-25与IL-25R的靶向作用，直接导致IL-5的分泌增加。pDC在AD中的作用pDC形态类似浆细胞，主要位于骨髓、淋巴细胞丰富的组织及外周血等部位，而在粘膜等病原容易入侵部位则一般缺如。研究显示AD患者外周血中的pDC数量明显增多，但皮损部位数量则减少 。其原因可能与pDC的凋亡异常有关。正常情况下，IL-3可延长pDC存活，而IL-4能抵抗IL-3的作用，从而诱导pDC凋亡。但是，AD患者的IL4不能抑制由IL一3介导的pDC存活作用，从
27、而使外周血pDC凋亡减少，数量增加。但在AD皮损处，pDC对促凋亡蛋白敏感性增加则导致皮损处pDC数量少。AD患者外周血中mDC数量无明显变化，因此外周血mDC与pDC比值降低，mDC与pDC的比值与血清IgE水平成疾病严重程度呈负相关，与IFN-+ 细胞：IL-4+ 细胞(即Thl：Th2)呈正相关 。与mDC相比，pDC诱导CD4 +T细胞产生IL-4能力更强。上述结果提示AD患者的pDC在调节Th0向Th2方向分化中起了重要作用 。另外，AD患者的皮肤和外周血中的pDC亦表达FcRI，而正常对照组的pDC则不表达。pDC表面FcRI所结合的IgE的数量与疾病状态、血清中IgE水平相关，说
28、明其亦通过FcRI-IgE促进炎症反应。pDC前体细胞在接受病毒刺激后可直接分化成熟，同时产生大量I型INF，是主要的干扰素产生细胞，在宿主对抗病毒感染方面发挥重要作用。AD患者对病毒感染易感性明显增加，其原因可能与皮损处pDC数量减少和其分泌IFN- 、IFN-减少有关。另外，FcRI在pDC表面聚集是导致I型干扰素生成减少的另一原因。pDC表面的Toll样受体9(Toll likereceptor 9，TLR9)在接受病原刺激后，可根据不同病原类型产生不同的细胞效应。体外试验证实，若pDC表面FcRI聚集且经过过敏原致敏，那么TLR9数量将下调，用CPG基序刺激TLR9，pDC产生的IFN
29、- 和IFN-将明显减少。Tversky对过敏体质个体的体内试验则证实其TLR9接受刺激后，pDC产生的IFN- 明显减少 ” 。DCs表面的FcRI上调是AD复杂病理生理过程中的重要一环，AD患者和非AD患者在FcRI调节方面存在差异。DCs的FcRI由3个亚单位组成(2)。在非特应性个体，其DCs胞内 链极少甚至缺乏，致使其链在DCs胞内大量堆积但不表达FcRI。AD患者DCs胞内FcRI 链显著增多，故能合成并高表达FcRl。IgEFcRI牢固地结合抑制了FcRI的降解，当FcRI被全部利用时，通过蛋白合成进一步的上调FcRl，从而形成正反馈，促进炎症持续发展 。 4.巨噬细胞游走抑制因
30、子与皮肤病 巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migrationinhibitory factor，MIF)是一种重要的前炎症因子，能够抑制巨噬细胞的游走移动，促进巨噬细胞在炎症局部浸润、聚集、增生及活化，增强其黏附、吞噬作用，并能促进多种炎性细胞因子的生成，在炎症反应、免疫反应、肿瘤发生与转移、皮肤损伤修复等方面发挥重要作用。在皮肤科领域，MIF参与了特应性皮炎、银屑病、硬皮病、红斑狼疮、大疱性类天疱疮等多种炎症性和自身免疫性皮肤病的发生、发展，对其深入研究可能提供新的治疗靶点。 MIF是先天性免疫和获得性免疫的重要调节因子。MIF是巨噬细胞的自分泌因子其主要作用为抑制巨噬细胞的游
31、走移动，促进巨噬细胞在炎症局部浸润、聚集、增生、活化，增强其黏附、吞噬作用。MIF作为一种重要的前炎症因子，能够促进IL-2、IL-6、IL-8、TNF- 和IFN-等多种细胞因子的生成，从而间接增强巨噬细胞的功能，同时激活T淋巴细胞，并使NO释放增加和磷脂酶A2的表达增加。 MIF在变应性疾病的发生、发展中发挥重要作用。特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种具有遗传倾向的变应性、炎症性皮肤病，病因与发病机制尚不完全清楚，可能是遗传因素、环境因素以及Th1Th2型细胞因子平衡紊乱导致的免疫功能异常共同作用的结果。在正常皮肤组织，MIF的表达局限于表皮基底层细胞 ；AD皮损
32、处，MIF弥漫表达于表皮全层，且与增生的角质形成细胞数量明显相关。体外培养AD患者外周血单个核细胞，其MIF的表达量显著高于正常人。AD患者血清中MIF水平显著升高 ；随AD皮损改善，其血清中MIF的表达量随之降低。角质形成细胞、单个核细胞及嗜酸性粒细胞是AD血清中高表达MIF的主要来源细胞 。AD患者泪液中MIF水平亦显著增高，且与其血清中增高的MIF水平平行。 5.角质形成细胞 角质形成细胞是表皮的主要组成细胞，既往认为是浸润的T淋巴细胞免疫攻击的被动靶细胞，但是许多研究已经证明，角质形成细胞参与皮肤的免疫反应。角质形成细胞在活化后表达一系列过量的细胞因子、趋化因子和黏附分子，积极地参与到
33、一些慢性炎症性皮肤病如特应性皮炎和变应性接触性皮炎的发病机制中，参与、维持着炎症的发生发展全过程。 表皮是保护机体免受外界环境因素损伤的重要屏障，主要由角质形成细胞组成。一旦受到外界因素和细胞因子的刺激。角质形成细胞产生免疫介质明显增加，从而积极地参与皮肤炎症反应1。许多皮肤炎症反应是浸润的炎症细胞和角质形成细胞相互影响的结果。角质形成细胞在一些炎症性皮肤病的发病机制中发挥重要作用如角质形成细胞参与变应性接触性皮炎(ACD)发生、发展的全过程；在一些遗传因素相关的皮肤病(如特应性皮炎)，角质形成细胞成分可作为免疫佐剂参与疾病发生并分泌过量的趋化因子和细胞因子。促进疾病发生与维持。角质形成细胞在
34、对诱发因素的反应或产生免疫调节因子的能力上有内在的异常。角质形成细胞在ACD中的作用 ACD是Thl细胞介导的针对半抗原的皮肤迟发型过敏反应。角质形成细胞在ACD的不同时期都参与了炎症的发生与发展。在ACD致敏诱导期的作用：一旦被接触性致敏原活化。角质形成细胞即合成许多可溶性和膜结合的分子。参与半抗原特异性初始T细胞为主的多种细胞的募集与活化。人CD80共刺激分子是专职抗原提呈细胞与辅助性T细胞之间相互作用的重要信号。实验发现，在角质形成细胞中具有与专职抗原提呈细胞相同，而且有活性的CD80启动子，在变应原或刺激物作用下转录活性进一步增强。变应原或刺激物增强角质形成细胞CD80的表达，再通过C
35、D80CD28或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)途径促进角质形成细胞和嗜表皮辅助性T细胞相互作用。从而部分地打破了外周耐受性。经半抗原诱导、活化后的角质形成细胞处于由聚集在真、表皮层中针对半抗原的记忆性T细胞所建立的细胞因子环境中。这些半抗原特异性淋巴细胞，以分泌IFN-的Th1型细胞克隆占优势，IFN- 的靶细胞主要是角质形成细胞，而角质形成细胞又能表达膜结合性和可溶性细胞间黏附分子-1、MHC类分子，并上调MHC I类分子和Fas的表达。通过表达这些分子,携带有抗原的角质形成细胞即成为T细胞介导的细胞毒作用的靶细胞。在ACD的表皮损害中。CD8+T细胞在诱导阶段起作用，CD4
36、+ T细胞在稍后的时间协同CD8+ T细胞起作用。此时，趋化因子CCL27CTACK的免疫活性在表皮中也可检测到。CCL27CTACK游离于真皮乳头层和真皮微血管处。似乎是角质形成细胞分泌后被细胞外基质和内皮吸收的结果。ACD皮肤CCL27CTACK的表达与CCR10+T细胞在血管周围和真皮下。以及随后在表皮的数量增加有关5。在ACD激发阶段的作用：在ACD激发反应发生的早期，针对已接触过的半抗原角质形成细胞表达中等水平的、对中性粒细胞募集起重要作用的趋化因子CXCL8IL-8和与之相关联的CXCL1Gro-。一旦被接触性变应原活化后，基底层角质形成细胞也表达CCL2MCP-1。表达发生在半抗
37、原刺激后6h。并使CD3 T细胞和CD68 巨噬细胞的浸润提前发生在12 h后。48-72 h达最高峰。在针对半抗原的皮肤过敏反应中。角质形成细胞能产生肿瘤坏死因子-(TNF-)、白介素-1(IL-1)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。这些细胞因子具有多效性，而且能活化皮肤中各种不同细胞群，包括朗格罕氏细胞和真皮微血管内皮细胞 。而在这个阶段，T细胞和其他白细胞亚群并不被募集到皮肤。支持了角质形成细胞是被接触性变应原直接激活而不是被浸润细胞释放的细胞因子活化的观点 总之。在ACD发生的起始阶段。半抗原活化的角质形成细胞是炎症介质的重要产生者，也是导致其他皮肤细胞活化的因素.在AC
38、D的激发阶段后期。细胞因子活化的角质形成细胞成为能使特异性淋巴细胞亚群募集的趋化性细胞因子的重要来源地。趋化因子CCL5RANTES、CXCL10IP-10和CXCL9Mig表达始于半抗原刺激后12 h。72 h后达高峰。这与淋巴细胞的浸润强度相平行。趋化因子CXCL10IP-10、CXCL9Mig和CXCL11I-TAC也是由这些活化角质形成细胞大量产生的趋化因子。使皮肤中密集浸润具有CXCR3的细胞.显然，角质形成细胞作为有效的“信号转导者”起作用，能将促炎症淋巴因子的刺激转变为产生和释放众多参与ACD反应致敏诱导和激发阶段的多功能细胞因子、趋化因子和膜分子.角质形成细胞在特应性皮炎(AD
39、)中的作用AD是由遗传因素与环境因素之间的相互作用导致的一种慢性炎症性疾病。以皮肤干燥、瘙痒和炎症为特点。在AD的发病机制中存在针对环境变应原的以Th2免疫反应为主的特异免疫反应。角质形成细胞成分可作为免疫佐剂参与AD血清IgE的升高：AD患者血清IgE升高,在缺少佐剂的情况下,即使暴露于外源性抗原也不能使血清IgE水平升高。而角质形成细胞成分可作为免疫佐剂参与AD等疾病Th2依赖的血清IgE升高。用来自BALBc小鼠的角质形成细胞株PAM212的可溶性成分。每隔2周皮下注射到亲本鼠系。能持续升高血清IgE水平至少10周。而且。注射后的小鼠脾细胞较未注射小鼠能产生更多的IgE。这些结果表明。角
40、质形成细胞释放的可溶性成分与免疫活性细胞接触后，通过Th2机制诱导血清IgE水平升高9。体外实验也表明。在与IL-4和抗CD40抗体共培养时。角质形成细胞株PAM212提取物能使BALBc小鼠脾淋巴细胞或纯化B细胞IgE的产生增加。角质形成细胞通过产生过量趋化因子发挥作用：体外研究显示，与正常对照和银屑病患者相比，AD患者的角质形成细胞在IFN-或TNF-作用下。趋化因子CCL5RANTES产生增加。而CXCL10IP-10水平下降。AD患者的皮肤中也有趋化因子CCL20MIP一3mRNA表达。尽管比银屑病皮肤中少得多。值得注意的是。表皮通透性屏障的破坏使表皮CCL20MIP一3 mRNA表达
41、上调。这可能为表皮通透性屏障功能失调的机制。也提示这是树突状细胞和T细胞最初进入AD皮肤的一种重要机制12。AD皮肤中效应T细胞与角质形成细胞之间存在相互作用。表皮角质形成细胞通过释放趋化因子。吸引T细胞从真皮接近并进入表皮，进而放大表皮角质形成细胞的凋亡效应。增强T细胞在真皮浸润。皮肤重塑，在慢性皮损形成中发挥作用|13。免疫组化染色示，AD患者皮损角质形成细胞强烈表达CCL27CTACK，趋化CCR10+T细胞；与健康对照相比，AD患者血清CTACK水平明显升高。而且CCL27CTACK水平与AD评分密切相关I14。角质形成细胞对树突状细胞的作用：AD角质形成细胞能产生大量的GMCSF。后
42、者为促进角质形成细胞增生的自分泌性刺激因子。在角蛋白6和16的诱导下参与角质形成细胞的增生与分化15。 AD角质形成细胞产生比正常水平高的生长因子(GM-CSF)、趋化因子(CCL5RANTES)和细胞因子(TNF-，胸腺间质淋巴细胞生成素)的这种倾向，可能很大程度上刺激了树突状细胞从前体的分化、募集及活化。这种活化包括大量产生那些能吸引CCR4+ Th2淋巴细胞的趋化因子及增强T细胞的刺激反应El6。而角质形成细胞对树突状细胞之间的这种作用在AD炎症的起始和维持方面起作用。Pastore等发现与正常角质形成细胞相比。AD角质形成细胞表达较高水平的组成性或诱导性转录因子激活蛋白一1家族成员，包
43、括c-Jun、JunB和c-Fos。激活蛋白-1的活化失调参与了AD角质形成细胞GM-CSF表达上调的分子机制。激活蛋白-1能被多种细胞因子激活，包括IL-4、IFN- 和TNF-，激活蛋白-1的结合位点为一系列细胞因子和趋化因子(包括RANTES)的启动子17。这些结果支持了这样一种概念。即角质形成细胞在AD发病机制中的作用与它们对促炎症因子刺激的独特和内在反应能力上的改变有关而这种异常性在AD皮肤的炎症高反应性上尤为重要。角质形成细胞通过分泌多种细胞因子和膜分子起作用：AD患者角质形成细胞抗微生物肽的表达呈现下调。使得患者易于皮肤反复感染。以分泌Th2细胞因子IL_4和IL-13为主的外源
44、性AD，能通过分泌这些细胞因子下调角质形成细胞抗微生物肽表达。在外源性和内源性AD，IL-10均能通过抑制促炎症因子的产生从而间接抑制角质形成细胞抗微生物肽的表达18。总之。越来越多的证据证实，皮肤为T细胞介导的免疫反应的启动和维持提供了一个复杂的微环境。角质形成细胞参与ACD和AD等炎症性皮肤病的发生与维持。通过直接对刺激物发生反应，角质形成细胞能将外源性和内源性刺激加工转变成与皮肤免疫病理相关的炎症事件，这其中包含着细胞因子、趋化因子、黏附分子等炎症相关调节因子的网络性调节 通过对角质形成细胞参与炎症事件中各个环节的干预可能为这些炎症眭皮肤病提供有效的治疗方案。细胞因子与AD特应性皮炎(a
45、topic dermatitis，AD)是一种与遗传有关的慢性复发性皮肤病。近年来其发病率呈不断上升趋势，严重影响患者的生活质量。本病病因复杂。目前许多研究已表明，免疫异常是其发病的关键环节，其间有多种细胞因子的参与。本文就AD发病相关的细胞因子作一概述。1 白介素(interleukin-IL)与AD11 白介素(IL)-4 IL-4具有广泛的生物学功能，其中IL一4诱导B细胞合成IgE可能在AD的发生发展中起着重要的作用。Sugiura等 对NCF小鼠特应性皮炎的模型进行研究，发现其病变组织中IL-4水平明显高于正常组织，并在皮炎诱发后的前21周内呈逐步上升趋势，同时血清IgE水平亦有类似
46、变化。证实IL-4与AD相关。目前研究发现，AD患者皮损中金黄色葡萄球菌阳性率高，金黄色葡萄球菌超抗原对皮损的发展有影响。Michael等研究发现，超抗原可通过上调IL-4等细胞因子的表达，增强抗原特异性T细胞的功能，产生更多的炎性细胞因子，加重AD皮损。12 IL-10 IL-10是一种Th2型细胞因子。生物学功能多样，可抑制前炎症细胞因子的产生，抑制Thl细胞分泌IFN-和IL-2，抑制抗原特异性T细胞激活，抑制单核细胞表达MHC II类抗原和辅助刺激因子等。IL-1O在AD皮损中的表达增高，可能是AD发病的一个重要因素。Dhafer等运用卵清蛋白反复刺激小鼠皮肤致敏小鼠，发现IL-10基
47、因敲除小鼠皮损较正常小鼠轻，进一步研究发现，正常小鼠在经致敏后，IL-10 mRNA水平快速增高，同时炎性因子IL-4、IL-5水平亦增高，皮损中可见较多嗜酸粒细胞浸润，而IL-10基因敲除小鼠则未见明显变化，推测IL-1O可能通过影响IL-4、 IL-5的分泌和嗜酸粒细胞的聚集而对AD的发生发展起作用。在NCNga小鼠特应性皮炎模型中，外用小鼠IL-10的反义寡核苷酸治疗，发现皮损内IL-10明显降低，同时皮损出现好转。AD患者对细菌易感性高，进一步研究表明，AD患者人类防御素基因表达降低。在AD患者皮损组织培养液中加入抗IL-10分子，降低IL-10含量，则其人类防御素2表达增多。由此作者
48、推测AD患者中IL-10的增多可能与AD患者对细菌的易感性相关 。13 IL-13 与IL-4有协同作用，参与IgE的合成。Obara等 运用RT-PCR的方法分别检测组织和外周血单核细胞中的IL-13 mRNA，发现AD患者中其表达高于正常对照者，免疫组化亦显示了相似的结果。Metwally等亦发现，在AD患者外周血中，IL-13水平较对照组明显增高，且与病情的严重程度和血清IgE水平呈正相关。在AD的早期，Th2型细胞及其细胞因子占绝对优势。研究发现，IL-13通过上调趋化因子CCL22的表达，进而加速CD4(+)T细胞的募集，促进Th2型细胞的分化，加重AD的皮损。为了研究IL-13与金
49、黄色葡萄球菌的关系，Lehmann等人分离出过敏体质者和正常人外周血中的单核细胞，加人葡萄球菌肠毒素共同孵育，然后测IL-13含量，发现与正常者的分离液相比，过敏体质者的IL-13含量显著增高。14 IL-31 IL-31由活化的T细胞，尤其是Th2细胞所分泌。过度表达IL-31的小鼠具有与人类过敏性皮炎相似的表现型。许多研究表明，IL-31的高表达可能与AD患者的剧烈瘙痒及搔抓行为相关。Takaoka等发现，在小鼠AD模型中，IL-31 mRNA的表达增高，且与小鼠的搔抓行为成正相关。Sonkoly等亦发现IL-31与皮肤瘙痒程度相关，在瘙痒剧烈的结节性痒疹中，IL-31的表达最高，在瘙痒较重的AD患者中其表达水平高于瘙痒较轻的银屑病患