灭菌制剂与无菌制剂.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流灭菌制剂与无菌制剂.精品文档.第三章 灭菌制剂和无菌制剂第一节 概述灭菌（sterilization)：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（the technique of sterilization) ：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术无菌（sterility)：系指在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作（asepic technique)：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。防腐（antisep

2、sis)：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。消毒（disinfection)：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类限菌制剂： 是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：系指采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂包

3、括注射用制剂、眼用制剂、植入型制剂、创伤用制剂、手术用制剂二、灭菌与无菌技术目的：提高药物制剂的安全性、保护制剂的稳定性、保证制剂的临床疗效灭菌法：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法（一）物理灭菌技术 利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。包括：1. 干热灭菌法2. 湿热灭菌法3. 过滤灭菌法4. 射线灭菌法1. 干热灭菌法 系指在干燥环境中进行灭菌的技术。包括：火焰灭菌法、干热空气灭菌法灭菌温度和时间：135 145灭菌 3 5h；160 170灭菌 2 4h；180 200灭菌 0.5 1h火焰灭菌法

4、系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。干热空气灭菌法 系指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。2. 湿热灭菌法 系指用饱和蒸气 、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法热压灭菌法 系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂 、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、

5、滤膜过滤器等。影响湿热灭菌因素 微生物的种类和数量（耐热、压次序：芽孢繁殖体衰老体）、蒸气性质、药物性质和灭菌时间、其他 如介质pH（一般情况下，在中性环境下微生物的耐热性最强，碱性环境次之，酸性环境则不利于微生物的生长和发育）和介质的营养成分（营养高，抗热性强）等湿热灭菌原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。流通蒸气灭菌法 系指在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为3060min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。煮沸灭菌法 系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸 时间通常为3060min

6、。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。低温间歇灭菌法 系指将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。 该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。3. 过滤灭菌法 系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。4. 射线灭菌法 系指采用辐

7、射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。包括：（1）辐射灭菌法（2）微波灭菌法（3）紫外线灭菌法（1）辐射灭菌法 系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的 射线杀灭微生物和芽孢的方法。 本品适用于热敏物料和制剂的灭菌优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。缺点：设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。（2）微波灭菌法 采用微波（频率为300MHz300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里

8、一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。微波杀菌机理：热效应使微生物中蛋白质变性而失活。非热效应干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。低温（7080）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。（3）紫外线灭菌法 系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200300nm，最强灭菌力的波长为254nm。该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。特点：紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于

9、容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一定的伤害（二） 化学灭菌法 系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。气体灭菌法 该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。药液灭菌法 该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.10.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。（三）无菌操作法 系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。该法适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.无菌操作法包括

10、无菌操作室的灭菌和无菌操作两个环节。1. 无菌操作室的灭菌常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。常用甲醛溶液加热熏蒸法。2. 无菌操作（四）灭菌参数（F值和F0值）1. D值 在一定温度下，杀灭90%位身无（或残存率为10%）所需的灭菌时间。lgN0-lgNt=kt/2.303 D = t = 2.303/k(lg100-lg10)D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。2. Z值 降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭99%的微生物所需提高的温度. ZT

11、2T1logD2logD13.F值 在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（ To）下给定的F值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。常用于干热灭菌，单位：min。 F = t 10 4.F0值 在一定灭菌温度（T）、Z值为10所产生的灭菌效果与121 、 Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。 F0 = t 10 F0=D121(lgN0-lgNt)F0值仅限于热压灭菌，生物F0值相当于121热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、实用。为了确保灭菌效果，应适当增加安全系数，一般增加理论值 的50%。

12、影响F0值的主要因素三、空气净化技术空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。空气净化技术系指为达到毛中净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。空气净化标准1.含尘浓度 是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方法（1）一般净化 （2）中等净化 （3）超净净化浮沉浓度测定方法 无菌检查法空气净化技术1. 过滤方式：（1）表面过滤 （2）深层过滤2. 过滤机理：（1）拦截作用 （2）吸附作用3. 影响因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。空气过滤器的特性 1）过滤效率 2）穿透率和净化系数 3）容尘量四、冷冻干燥技术 是指将含有大量水分

13、的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体。在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气形式除去，得到干燥产品的一种技术。亦称升华干燥。第二节 注射剂一、注射剂的定义 注射剂(Injection) 俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或 无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。由药物、溶剂、附加剂及特制容器所组成。注射剂的分类(1) 溶液型注射剂(2) 混悬型注射剂 水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。(3) 乳剂型注射剂 水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型

14、注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。(4) 注射用无菌粉末 注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。注射剂的给药途径(1) 皮内注射intradermal (ID) route(2)皮下注射subcutaneous (SC) route 由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。 (3)肌内注射intramuscular (IM) route 注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。 (4) 静脉注射intraven

15、ous (IV) route 油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。 (5) 脊椎腔注射vertebro caval route（6）动脉内注射 （intra-arterial route)（7 ）其他 包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。注射剂的特点 (1) 药效迅速，作用可靠 (2) 适用于不能口服给药的患者 (3) 适用于不宜口服的药物(4) 发挥局部定位作用 (5) 注射给药不方便且注射时疼痛 (6) 制造过程复杂，生产费用较大，价格 较高。注射剂的质量要求 (1) 无菌 (2) 无热原 (3) 澄明度

16、 (4) 安全性 (5) 渗透压 (6) pH (7) 稳定性 (8) 降压物质二、注射剂的处方组成 注射液用原料、注射用溶剂、注射用附加剂、注射剂的等渗与等张调节、注射用原料注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。注射用溶剂 包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。1. 注射用水 制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射

17、液的稀释剂。纯化水可作为2.注射用油 包括：植物油（主要为大豆油）、油酸乙酯、苯甲酸苄酯碘值为79128；皂化值为185200；酸值不大于0.56 。 碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败 ，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。3、其他注射用溶剂 (1) 乙醇 (2) 甘油 (3) 丙二醇 (4) 二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA)（三）注射剂的附加

18、剂为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意（4）减轻疼痛或对组织的刺激性。注射剂常用的附加剂有：pH和等渗调节剂、增溶剂、麻醉剂、抑菌剂、抗氧剂等。另外还有湿润剂、乳化剂、缓冲剂、助悬剂、螯合剂、稳定剂等（四）注射剂的等渗与等张调节(1)冰点降低数据法：血浆的冰点为-52，因此任何溶液，只要其冰点降低为0.52,即与血浆等渗 W =( 0.52-a )/b 。W：配成等渗溶液所需加入药物的量(%, g/ml) a

19、: 未经调整的药物溶液的冰点下降度 b: 用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度。(2)氯化钠等渗当量，即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。公式：例如头孢噻吩钠(cephalotin sodium)的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为0.9 - 0.242 = 0.42g氯化钠。渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。3)等渗溶液与等张溶液：等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液，所谓等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，

20、更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。第三节 注射剂的制备注射剂一般生产过程包括：注射用水为注射用水的制备原水处理 原水处理方法有离子交换法与电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因其在除热原方面还不如蒸馏法那样可靠，有时还带有乳光。电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。 (三) 热原热原(Pyrogens) 注射后能引起人体致热反应的物质称为热原。它是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。 1.热原的组成 热原是微生物的一种内毒素，

21、它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。2. 热原的性质 (1) 耐热性 (2) 滤过性 (3) 水溶性 (4) 不挥发性 (5) 其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。（活性炭可以吸附热原）3 热原的主要污染途径 (1) 从溶剂中带入（主要途径） (2) 从原料中带入 (3) 从容器、用具、管道和装置等带入 (4) 制备过程与生产环境中的污染 (5) 从输液器带入4. 热原的除

22、去方法(1) 高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250加热30分钟以上，可以破坏热原；(2) 酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；(3) 吸附法 常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。(4) 离子交换法 (5) 凝胶滤过去 (6) 反渗透法 (7) 超滤法 (8) 其他方法：第三节 注射剂的制备 1. 原辅料的准备2. 注射容器的处理3. 注射液的配制与过滤4. 注射液的灌封5. 注射剂的灭菌和检漏3、注射液的配制与滤过配制方法 配液方式有两种，一种是将原料加入所需的溶剂中

23、一次配成所需的浓度即所谓稀配法，原料质量好的可用此法。另外还有全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。影响过滤的因素：P80(一) 注射剂的灭菌 对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般15ml安瓿可用流通蒸气灭菌10030分钟，1020ml安瓿使用10045分钟。灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。凡能耐热的产品，宜采用11530分钟灭菌。六、注射剂的质量检查(一) 澄明度检查（可见异物）(二) 热原检查 热原检查目前各国药典法定的方法仍为家

24、兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。 鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法，其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反应。(三) 无菌检查(四) 降压物质检查（五）不溶性颗粒检查八、注射剂的举例(一) 盐酸普鲁卡因注射液(procaine hydrochloride injection) 处方 0.5% 2%：盐酸普鲁卡因 5.0g 20.0g 氯化钠 8.0g 4.0g0.1 mol/L盐酸 适量 适量注射用水加到 1000ml 1000ml制法

25、取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气10030分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(10045分钟)。作用与用途 本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。注解 (1) 本品为酯类药物故易水解。影响本品稳定性的因素及解决办法参看第五章有关部分。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.55.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。(2) 氯化钠用于调节等渗，实验表明还有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠的仅分解

26、0.4%。(3) 极少数病人对本品有过敏反应，故用药前询问病人过敏史或做皮内试验(0.25% 普鲁卡因溶液 0.1ml)。维生素C注射液(抗坏血酸)(Vitamin C injection 处方维生素C 104g依地酸二钠 0.05g碳酸氢钠 49g亚硫酸氢钠 2g注射用水加到 1000ml制法 在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH 6.06.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌

27、封，最后用100流通蒸气15分钟灭菌。注释(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。(2) 维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。(3) 本品稳定性与温度有关。，故以10015分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。第四节 输 液输液(infusion solution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂一个分支。(一) 输液的种类1. 电解质输液 用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液

28、、乳酸钠注射液等。2. 营养输液 营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。3. 胶体输液 胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等， (二) 输液的质量要求 输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。此外输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。 二、输液的生产工艺 输液的配制 输液配制通常加入0.01%0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。 (七) 输液的

29、质量检查 1. 澄明度与微粒检查 2. 热原无菌检查 3. 酸碱度及含量测定 三、输液存在的问题及解决方法 (一)染菌 根本办法是尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装。(二)热原反应 尽量使用全套或一次性的输液器，为避免热原污染创造有利条件。(三)澄明度与微粒的问题 微粒产生的原因是多方面的。如工艺操作中的问题原辅料质量问题等。解决办法除了加强工艺过程管理，制订了输液用的原辅料质量标准。五、营养输液 由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液(total parenteral nutrition)，这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给

30、药，所以又叫全静脉营养。糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。 (一)复方氨基酸注射液(输液)1. 处方设计必需氨基酸，这类氨基酸有异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸。2. 生产中的问题 复方氨基酸注射液的生产，主要存在二个问题，一是澄明度，影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制。其次是稳定性，主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显。影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、pH等，故输液要通氮气，调节pH，加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入，避光保存。

31、(二)静脉注射脂肪乳剂 静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂，第五节 注射用无菌粉末 注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。分类将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品，而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。二、注射用冷冻干燥制品冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去

32、水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。冷冻干燥的优点是：可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性；所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；含水量低，一般在13%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少；产品剂量准确，外观优良。 (二)冷冻干燥制品的工艺 冷冻干燥工艺过程 (1) 预冻（2）减压 (3)升华干燥 (4)再干燥升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。(三) 冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法1.含水量偏高 原因：装入容

33、器液层过厚，超过10 15mm ； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高。 方法： 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。 2. 喷瓶 原因： 主要预冻温度过高，产品冻结不实； 升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。 方法： 为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10 20 ，同时加热升华，温度不要超过共熔点。 3. 产品外形不饱满或萎缩成团粒 原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体

34、积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大的样品更易出现这类现象。解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。 三、注射用无菌分装产品 (一) 注射用无菌粉末物理化学性质的测定 为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度( 比容) 。 第七节 眼用制剂滴眼剂(英: Eye-drop)：眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂及洗眼剂。工业生产只有滴眼剂。滴眼剂的质量要求1. pH值2. 渗透压3. 无菌4. 澄明度5. 粘度6. 稳定性（一）吸收途径： 主要经过角膜和结膜两条途径吸收(二) 影响吸收的因素：1. 药物从眼睑缝隙的损失 2. 药物外周血管消除 3. pH与pKa 4. 刺激性 5. 表面张力 6. 粘度 三、滴眼剂的生产工艺滴眼剂的处方设计与附加剂选用 (一) pH值的调整(二) 渗透压的调整 (三) 无菌度的保持 (四) 粘度的调整(五) 稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加第七节 其他灭菌与无菌制剂