《新型靶向药物总结.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《新型靶向药物总结.doc（28页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流新型靶向药物总结.精品文档.新型靶向药物总节： 1、Axitinib，中文名称：阿西替尼；商品名： Inlyta；中文化学名称: N-甲基-2-( ( 3-( ( 1E) -2-( 吡啶-2-基) 乙烯) -1H-吲唑-6-基) 硫) 苯甲酰胺。特点及其作用靶点：阿西替尼是由美国 Pfizer 公司研发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是一种口服的第2 代血管内皮生长因子受体抑制剂，选择性作用于 VEGFR1，VEGFR2 和 VEGFR3，通过抑制 VEGF 介导的内皮细胞增殖和存活，起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。于 2012年 1月 27
2、 日获美国FDA 批准上市。常用剂量与用法：该药为片剂，推荐的剂量为每天 5 mg ，每天 2 次，给药间隔约 12 h，如患者呕吐或漏失 1 次给药，不应增加服用，应按通常时间服用下一次剂量。适应症：适用于既往全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治疗。主要副作用：最常见的不良反应是腹泻、高血压、疲乏、食欲减低、恶心、发音障碍、手掌-足底( 手-足) 综合征、体重减轻、呕吐、乏力和便秘等。2、Regorafenib，中文名称：瑞格非尼。特点及其作用靶点：Regorafenib 是一种涉及正常细胞功能和病理过程中多种膜结合和细胞内激酶的小分子抑制剂，例如肿瘤发生，肿瘤血管生成和肿瘤微环境维持。在体外生化
3、或细胞分析regorafenib或其主要的活性代谢物M-2和M-5抑制 RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-，PDGFR- ，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，Trk2A，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5,和Abl 的活性。在体内大鼠肿瘤模型中regorafenib显示抗-血管生成活性，以及在一些小鼠移植瘤模型中对人类大肠癌有抑制肿瘤生长以及抗转移活性作用。常用剂量与用法：1）推荐剂量：160 mg口服，每天1次，2）与食物服用。适应症：2012年9月27日，FDA批准了口服药物Regorafenib(瑞格非
4、尼)（Stivarga，拜耳）治疗转移性结直肠癌，Regorafenib被批准时同时带有黑框警告，指出可能有严重或致命性的肝毒性。适用于既往曾用基于氟嘧啶fluoropyrimidine，奥沙利铂oxaliplatin和伊立替康 irinotecan化疗，一种抗VEGF治疗和一种抗EGFR治疗过的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗。主要副作用：最常见不良反应(30%)是乏力/疲乏，降低食欲和食物摄入量，手足皮肤反应(HFSR) 掌足红肿(PPE)，腹泻，口腔粘膜炎，体重减轻，感染，高血压，和发音困难。3、Crizotinib，中文名称：克里唑替尼；商品名:：xalkori。特点及作用靶点：克里
5、唑替尼为 ALK 和 MET 的酪氨酸激酶抑制剂，是一种小分子靶向 ALK 突变的治疗药物，可以通过抑制 ALK 突变而产生抗 NSCLC 的作用。克里唑替尼通过抑制 NSCLC 中 ALK 激酶与 ATP 的结合及结合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，起到抗肿瘤作用。克里唑替尼以其高有效率已经获得 FDA 批准进行 III 期临床试验，是目前最早也是唯一一个进行 III 期临床试验的 ALK 酪氨酸激酶抑制剂。常用剂量与用法：克里唑替尼推荐使用剂量为 250 mg bid。只要患者从治疗中受益可持续治疗。为胶囊应吞服，可伴随食物服用。克里唑替尼剂量可减少到 200 mg bi
6、d，可依据个体安全性和耐受性剂量减少为 250 mg qd。适应症：用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。主要副作用：克里唑替尼临床试验阶段曾观察到 QTc 延长。先天性长 QT 综合征的患者应该避免服用克里唑替尼。妊娠妇女服用克里唑替尼可能会导致胎儿伤害。大多数的不良反应如一过性视觉障碍、胃肠道反应、疲惫等多处于比较轻微的1 2 级水平。4、Pazopanib，中文名称：帕唑帕尼；中文化学名称： 5-（4-（2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基）甲氨基）-2-嘧啶基）氨基）-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐。特点及其作用靶点：帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑
7、制剂，通过选择性抑制VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点,阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化,抑制VEGFR激活,从而加速细胞凋亡,抑制血管生成,抑制肿瘤浸润和转移。帕唑帕尼同时还特异性作用于血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-A和PDGFR-B,成纤维细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3,干细胞因子受体(Kit),受体诱导T细胞激酶(Itk ),白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck ),以及跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms )。常用剂量与用法：不宜与食物一起服用,可在进食前1 h或进食后2 h口服给药800mg/d-1。中度肝损伤的患者,口服剂
8、量下调为200mg/d-1,严重肝损伤患者不建议使用。适应症：适应于晚期肾细胞癌患者及晚期软组织肉瘤患者治疗。主要副作用：最常见的不良反应为腹泻、高血压、毛发变白、恶心、呕吐及厌食。53%的患者报道出现ALT和AST不同程度的升高。并可导致QT延长和尖端扭转型室速、出血事件、动脉血栓塞事件和胃肠道穿孔和瘘管。药物相互作用：帕唑帕尼具有显著的药动学和药效学相互作用。CYP3A4抑制剂:避免使用CYP3A4强抑制剂,如酮康唑、利托那韦,克拉霉素等,当帕唑帕尼与CYP3A4强抑制剂同时服用时,应考虑降低剂量。CYP3A4诱导剂:避免与CYP3A4诱导药物同时服用,如利福平,因为CYP3A4诱导剂可加
9、快帕唑帕尼在体内的代谢。CYP底物:由于CYP3A4, CYP2C8或CYP2D6底物药治疗窗狭窄,所以不建议帕唑帕尼与该类药物同时使用。另外帕唑帕尼可能会影响依赖UGT1AI或OATP1BI基因进行代谢的药物的血药浓度,该类药物同时使用时,应监测其血药浓度。5、Nilotinib，中文名称：尼罗替尼；商品名: Tasigna。特点及其作用靶点：尼罗替尼是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。本品可通过靶向作用选择性抑制由酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。尼罗替尼是一种强效的信号传导抑制剂,能选择性与非活化形态的AB
10、L酪氨酸激酶结合,使P-环折叠覆盖ATP结合位点,阻断了底物的结合,不能完成ATP磷酸化,进而抑制酶的催化活性。常用剂量与用法：尼罗替尼的生物利用度随着食物的摄入而升高,因此不应随食物一起服用,而应该在餐后2 h服用。在服用药物后至少1 h之内不应进食。一项I期临床研究,本品剂量在600mg/d-1以下时,无剂量限制性毒性效应。本品最大耐受剂量为600mg bid。适应症：尼罗替尼于2007年10月29日获FDA批准上市，用于治疗对伊马替尼耐药或者不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。2010年6月17日FDA批准用于新诊断CML慢性期患者。主要副作用：血液学不良反应较常见，如血小板减少和中性
11、粒细胞减少等，非血液学不良反应较为罕见,且多为12级,包括:疲劳、瘙痒、头痛、肌肉痉挛和胃肠道紊乱。6、Dasatinib，中文名称：达沙替尼;商品名为Sprycel。特点及其作用靶点：它是多靶点的口服激酶抑制剂,对多种激酶都有抑制作用,包括BCR-ABL激酶(IC5o0.3 nM）可以抑制人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中MAPKs的磷酸化，对于ERK1和ERK2的IC50 值分别为0.13和0.18 nM，但是，对于bFGF依赖的和EGF依赖的MAPKs磷酸化作用很小或几乎没有作用。Tivozanib 阻止VEGF依赖的有丝分裂原蛋白活化激酶的激活和内皮细胞的增殖。另外，可以抑制VEGF介
12、导的人脐静脉内皮细胞的迁移。同时，在许多人移植瘤中表现出抗肿瘤活性，如肺，乳腺，结肠，卵巢，胰腺和前列腺癌。适应症：肾细胞癌。剂量及用法：由于它的半衰期为3.7-4.7天，每天口服一次就可以维持血药浓度，一般的剂量为1.5mg/d P.O 服用3周 休一周。不良反应：最主要为高血压和发声困难，还有腹泻、疲劳、体重下降、脚趾红肿、恶心、呼吸困难等。AVEO制药对晚期肾细胞癌的III期临床结果表明，与sorafenib 相比，用Tivozanib治疗的病人其中位PFS提高30%或3个月，但是OS并无延长。12. Carfizomib中文名为来那度胺注射液，又叫Kyprolis 作用机制：Carfi
13、lzomib是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，26S蛋白酶体内蛋白水解核心颗粒。Carfilzomib有抗增殖和凋亡活性在体外在实体和血液学中粒细胞。在动物中，carfilzomib抑制蛋白酶体活性在血液和组织和在多发性骨髓瘤，血液学，和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。适应证和用途：KYPROLIS是一种蛋白酶体抑制剂适用为治疗多发性骨髓瘤患者，患者曾接收至少两种既往治疗包括硼替佐米和一种免疫调节药和曾证实疾病进展或末次治疗完成的60天内。批准是根据反应率。尚未证明临床获益，例如活存或症状改善。剂量和给药方法：（1）每周连续2天历时2至10分钟静脉
14、给药共三周(第1，2，8，9，15，和16天)，接着12天休息期(第17至28天)。（2）推荐疗程1剂量是20 mg/m2/day和如果耐受增加第2疗程剂量和随后疗程剂量至27 mg/m2/day。（3）给药前和后水化患者。（4）在所有第1疗程剂量前用地塞米松预先给药。在第一疗程剂量递增期，和如果发生或再次出现输注反应症状时。（5）根据毒性修改给药。警告和注意事项（1）心脏不良反应包括心衰和缺血：监视心脏并发症。及时治疗和中止KYPROLIS。（2）肺动脉高压：如果怀疑中止给药。（3）肺部并发症：监视和立即处理呼吸困难，中断KYPROLIS 直至症状已解决或恢复至基线。（4）输注反应：用地塞米
15、松预先给药预防。（5）忠告患者如果发生症状立即寻医学注意。（6）血小板减少：监视血小板计数；当临床上指示减低或中断给药。（8）胚胎胎儿毒性：KYPROLIS可致胎儿危害。有生育能力女性当正在治疗时应避免成为妊娠。不良反应：最常报道的不良反应(发生率 30%)是疲乏，贫血，恶心，血小板减少，呼吸困难，腹泻，和发热. 13. vandetanib 中文名为凡德他尼 : 作用机制：是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶。适应证和用途：Vandeta
16、nib是一种激酶抑制剂适用于治疗不能切除，局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。因为vandetanib治疗相关风险，在惰性，无症状或缓慢进展疾病患者中使用vandetanib应谨慎小心考虑。剂量和给药方法：（1）300 mg每天1次（2）在严重毒性事件或QTc间期延长时可能需要减低剂量(2.1)（3）有中度和严重肾受损患者中开始剂量应减低至200 mg。禁忌证：有长QT综合征患者不要使用vandetanib。警告和注意事项：（1）曾报道延长的QT间期，尖端扭转型室性心动过速和骤死。在基线，开始vandetanib治疗后2-4周和8-12周，和其后每3个月及剂量调整后，监查心电图和血清钾
17、，钙和TSH水平。当剂量减低适当。（2）曾观察到Stevene-Johnson综合征导致死亡。严重皮肤反应可能促使永远终止vandetanib。（3）曾报道间质性肺疾病征导致死亡。中断vandetanib和研究不能解释呼吸困难，咳嗽，和发热。为间质性肺病应采取适当测量。（4）曾观察到缺血性脑血管事件，出血，心衰，腹泻，甲状腺低下症，高血压，和可逆性后脑白质脑病综合征。（5）当vandetanib给予妊娠妇女可能致死。建议妇女当接受vandetanib和治疗后4个月时避免妊娠。（6）因为QT延长，尖端扭转型室性心动过速和骤死的风险。不良反应：用vandetanib最常见药物不良反应(20%)曾是
18、腹泻，皮疹，痤疮，恶心，高血压，头痛，疲乏，食欲减退和腹痛。最常见实验室异常(20 %)是钙减低，ALT升高，和葡萄糖减低，为报告怀疑不良反应。14. Vemuvafenib中文名为威罗菲尼片: 作用机制：是一种低分子量，口服可利用，BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶，包括BRAFV600E的某些突变形式的抑制剂。在体外在相似浓度Vemurafenib还抑制其它激酶例如CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。在BRA基因中某些突变包括V600E导致组成性激活的BRAF蛋白，可能在缺乏生长因子中引起细胞增殖，正常需要生长因子。在有突变的BRAFV600E黑色素瘤的细
19、胞和动物模型中Vemurafenib有抗肿瘤效应。适应证和用途： ZELBORAF是一种激酶抑制剂适用于有不可切除或转移黑色素瘤有用FDA-批准的检验检测BRAFV600E突变患者的治疗。使用限制： 有野生型BRAF黑色素瘤患者中建议不使用ZELBORAF。剂量和给药方法 ：（1）推荐剂量：960 mg口服bid。(2.1) （2）接近12小时间隔给予ZELBORAF有或无进餐。 （3）应用一杯水完整吞服ZELBORAF。不应咀嚼或压碎ZELBORAF。（4）症状性不良药物反应的处理可能需要减低剂量，中断治疗，或终止ZELBORAF治疗。不建议减低剂量导致剂量低于480 mg。警告和注意事项
20、：（1）24%患者中发生皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)。治疗开始前和当用治疗时每2个月进行皮肤学评价。切除处理和继续治疗不调整剂量。（2）治疗期间和再次开始治疗时曾报道严重超敏反应，包括过敏反应。经受严重超敏反应患者中终止ZELBORAF。（3）曾报道严重皮肤学反应，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。经受严重皮肤学反应患者中终止治疗。（4）曾报道QT延长。治疗前和调整剂量后监视ECG和电解质。在第15天，治疗头3个月期间每3个月，其后每3个月，或更常如临床指示时监视ECGs。如QTc超过500 ms，短暂中断ZELBORAF，校正电解质异常，和控制对QT延长风险因子。
21、（5）可能发生肝实验室异常。治疗开始前和治疗期间每月，或当临床指示时监视肝酶和胆红素。（6）曾报道光敏性。服用ZELBORAF时建议患者避免暴露阳光。（7）曾报道严重眼科反应，包括葡萄膜炎，虹膜炎和视网膜静脉阻塞。对眼科反应常规监视患者。（8）曾报道新原发性恶性黑色素瘤。切除处理，和继续治疗无剂量调整。如上所述，进行皮肤学监视。（9）妊娠：可能致胎儿危害. 忠告妇女对胎儿潜在风险.（10）为了选择适于ZELBORAF治疗患者，用一种FDA-批准的检验BRAF突变。尚未在有野生型BRAF黑色素瘤患者中研究ZELBORAF的疗效和安全性。不良反应：最常见不良反应( 30%)是关节痛，皮疹，脱发，疲
22、乏，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。15. Vismodegib中文名维莫德吉: 作用机制：Vismodegib是一种刺猬Hedgehog通路的一种抑制剂。Vismodegib结合至和抑制Smoothened，涉及刺猬Hedgehog信号传导中的一种穿膜蛋白。适应证和用途：ERIVEDGE (vismodegib)胶囊是一种刺猬hedgehog通路抑制剂适用于手术后复发或不是手术备选者，和不是放疗备选者有转移基底细胞癌，或有局部晚期基底细胞癌成年的治疗。剂量和给药方法：推荐剂量是150mg口服每天1次。警告和注意事项：（1）胚胎-胎儿死亡和严重出生缺陷：ERIVEDGE可能致胚胎-胎儿死亡
23、或严重出生缺陷。（2）献血：建议患者当接受ERIVEDGE和末次ERIVEDGE剂量后至少7个月不要献血或血液产品。不良反应：最常见不良反应(发生率10%)是肌肉痉挛，脱发，味觉障碍，体重减轻，疲乏，恶心，腹泻，食欲减退，便秘，关节痛，呕吐，和完全丧失味觉。特殊人群中使用：（1）妊娠：可能引起胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险。（2）哺乳母亲：终止药物或哺乳考虑药物对母亲的重要性。（3）女性生殖潜能和男性：咨询男性和女性对预防妊娠和计划。16 .Everolimus 中文名依维莫司商品名又叫AFINITOR: 作用机制：类似雷帕霉素靶向抑制mTOR活性,表现出免疫抑制剂和抗血管生成特性1
24、。Everolimus竞争性结合FKBP12从而抑制p70 S6激酶活化，进而阻断生长因子介导的T细胞，B细胞和VSMC细胞增殖，促使细胞周期停滞在G1期。适应证和用途：（1）舒尼替尼sunitinib或索拉非尼sorafenib治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。（2）室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA)伴随结节性脑硬化(TS) who 需要治疗性干预但不是手术切除备选者。SEGA体积变化分析AFINITOR的有效性。未曾显示临床效益例如疾病-相关症状改善或总生存增加。剂量和给药方法：晚期RCC：（1）10 mg每天1次有或无食物。（2）对有Child-Pugh类别B肝受损患者，减低AFIN
25、ITOR剂量至5 mg每天1次。（3）如需要中度CYP3A4抑制剂和/或P-糖蛋白(PgP)，减低AFINITOR剂量至2.5 mg每天1次；如耐受，考虑增加至5 mg每天1次。（4）如需要CYP3A4的强诱导剂，增加AFINITOR剂量以5 mg增量至最大20 mg每天1次。禁忌证：对依维莫司，对其它雷帕霉素rapamycin衍生物，或对辅料任何组分超敏性。警告和注意事项：（1）非-感染性肺炎：监查临床症状或放射学变化；曾发生致命性病例。通过减低剂量或停药处理直至症状解决，和考虑使用皮质甾体。（2）感染：增加感染的风险，有些致命性。监视征象和症状，和及时治疗。（3）口腔溃疡：口溃疡，口炎，和
26、口粘膜炎是常见的。处理包括口腔洗涤(无酒精或过氧化物)和局部治疗。（4）实验室检验改变：可能发生血清肌酐，血糖，和脂质的升高。还可能发生血红蛋白，嗜中性，和血小板减低。治疗前和以后定期监测肾功能，血糖，脂质，和血液学参数。（5）免疫接种：避免活疫苗和密切接触曾接受活疫苗者。（6）妊娠中使用：当给予妊娠妇女时可能发生胎儿危害。告知妇女对胎儿潜在危害。不良反应：晚期RCC：最常见不良反应(发生率 30%)是口炎，感染，虚弱，疲劳，咳嗽，和腹泻。 SEGA：最常见不良反应(发生率 30%)是口炎，上呼吸道感染，鼻窦炎，中耳炎，和发热。特殊人群中的使用：（1）哺乳母亲：终止药物或哺乳，考虑药物对母亲的
27、重要性。（2）肝受损：在有Child-Pugh类别C肝受损患者中不应使用AFINITOR。对晚期RCC有Child-Pugh类别B肝受损患者，减低AFINITOR剂量。对SEGA有Child-Pugh类别B肝受损患者，可能不需要调整至起始剂量；然而，随后给药应根据TDM。17. Temsirolimus 中文名为替西罗莫司。 作用机制：本品能抑制mTOR激酶的活性，同时导致诱导组织缺氧的因子HIF一1、HIF-2以及血管内皮因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展。适应证：晚期肾细胞癌(RCC)。用法与用量：成人：推荐剂量25mg，静脉输注3060min以上，每周1次。药物不良反应：较常见的不良
28、反应发生率为30，包括皮疹、虚弱无力、黏膜炎、恶心、厌食、水肿；严重不良反应有：高敏反应、高血糖、高血脂、间质性肺炎、肠穿孔、急性肾衰等；实验室异常发生率为30，有贫血、高血糖、高血脂、高三酰甘油血症、碱性磷酸(酯)酶升高、血清肌酸酐升高、淋巴细胞减少症、低磷酸盐血、血小板减少(症)、天冬氨酸转氨酶升高、白细胞减少症。注意事项：（1）为使药物准确释放，最好使用输注泵，稀释好的药液应在6h内使用。（2）应注意西罗莫司及其相关的过敏反应，肝功能损害，手术期间的伤口愈合，中枢神经系统肿瘤，每周监测血细胞计数以及每两周进行化学平板实验，血糖，血脂，肾功，呼吸恶化，胃肠症状(急腹症及血便)。（3）老年人
29、、孕妇、哺乳期妇女及儿童不推荐使用。18. Ibrutinib 作用机制：是一种靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，该酶是至少三种关键B细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B细胞恶性肿瘤进入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。最常见的不良事件是腹泻，乏力和上呼吸道感染。作者指出，大多数不良事件无需暂停治疗。适应症：（1）复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)（2）小淋巴细胞淋巴瘤。用法和用量：口服420mg或840mg每日一次。不良反应：最常见的不良事件是腹泻，乏力和上呼吸道感染。最常见的3级或以上不良事件是肺炎、脱水。罕见3或4
30、级血液学毒性：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。19. Neratinib 中文名字为来那替尼, 作用机制为：Neratinib (HKI-272)是口服有效，细胞通透性，及不可逆抑制剂，可以抑制HER-2和EGFR，IC50分别为59nM和92nM。在体外非常有效地抑制HER-2过量表达的乳腺癌细胞和EGFR依赖性的细胞增殖。适应症和用途：（1）Neratinib (HKI-272)用于治疗EGFR突变的NSCLCs会更有效。（2）Neratinib (HKI-272) 对HER-2阳性乳腺癌具有治疗作用。用法和用量：每天口服160mg/240mg。不良反应：腹泻、恶心、厌食、呕吐、乏力、皮
31、疹和疲劳，腹泻是最常见的不良反应（91%的患者出现过这种情况），并且是最严重的3或4级不良反应（发生率达16%）。20.pertuzumab:帕妥珠单抗静脉注射液，商品名：perjeta，omnitarg 主要构成：一种重组人源化单克隆抗体. 作用靶点及其特点：一种重组人源化单克隆抗体，用于治疗肿瘤的HER2异二聚化抑制剂，目前第一个新型HER2靶向治疗药物。作用靶点为HER2受体蛋白。帕妥珠单抗与HER-2受体的胞外结构域II结合，抑制HER2/HER3和HER2/EGFR二聚体的形成，从而抑制受体介导的信号转导通路。以上作用机制可能部分解释帕妥珠单抗抑制HER-2低表达肿瘤生长的原因。而曲
32、妥珠单抗与HER-2的细胞外IV区结合，而二聚体的形成不涉及IV区，因此曲妥珠单抗仅对HER-2过表达的乳腺癌患者有效。 剂型：420 mg/14 mL (30 mg/mL)在单次用小瓶中。 用法：推荐初始量为840mg，60分静脉滴注完毕，后每3周一次，每次420mg，30-60分静脉滴注。与帕妥珠单抗连用时，曲妥珠单抗推荐初始用量为8mg/kg，后三周一次，每次6mg/kg，30-90分静脉滴注。与帕妥珠单抗连用时，多西他赛用量推荐位75mg/m2，静滴，如果这个初始剂量耐受的话，剂量可加至100mg /m2.禁静脉推注 适应症：2012年6月8日经FDA批准用于治疗抗人表皮生长因子受体2
33、（HER-2）阳性的晚期转移性乳腺癌患者。应与曲妥珠单抗和多西他赛联合应用。预期用于那些尚未接受抗HER-2治疗或化疗的转移性乳腺癌患者。 警告和注意事项（1）胚胎-胎儿毒性：给予妊娠妇女可能发生胎儿危害。 （2）左心室功能不全：监视LVEF，适当时撤消给药。 （3）输注相关反应, 超敏性反应/过敏反应：监视体征和症状。如发生重要输注相关反应，减慢或中断输注并给予适当医药治疗。 （4）HER2测试：应由熟练的实验室按照FDA批准的检验进行。 主要不良反应：用PERJETA与曲妥单抗和多西他赛联用最常见不良反应( 30%)是腹泻，脱发，中性细胞减少，恶心，疲乏，皮疹,和周围神经病。 在特殊人群中
34、使用（1）哺乳期女性：终止哺乳或终止PERJETA，考虑药物对母亲的重要性。（2）育龄期女性：忠告女性应预防妊娠，鼓励患者。21.T-DM1(emtansine):曲妥珠单抗注射液 英文药名：Kadcyla(ado-trastuzumab emtansine) 主要构成：曲妥珠单抗- Emtansine偶联物，曲妥珠单抗（抗HER-2 IgG1）与DM1（一种美坦辛衍生物，微管抑制剂）通过一硫醚连接子（MCC）连接，emtansine代表DM1-MCC。本品为白色至灰白色无菌冻干粉。化学式C6448H9948N1720O2012S44(C47H62ClN4O13S)n分子质量148.5 kDa
35、 作用机理：ado-trastuzumab emtansine是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达，曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。DM1是一种美坦辛衍生物，发现与20世纪70年代初期，通过与长春花位点结合，抑制微管蛋白聚集，这是美坦辛首次批准用于临床。 剂量和用法：（1）只为静脉输注,初次输注时间应大于90分钟。如果初次输注顺利，再次输注时时间不低于30分钟。不能静推注。不要使用葡萄糖(5%)溶液。（2）推荐剂量是3.6 mg/
36、kg每3周(21-天周期)静脉输注给药直至疾病进展或不能接受毒性。不要给予剂量大于3.6 mg/kg的T-DM1。不要替代T-DM1或用曲妥珠单抗。减量使用后不可再加量。（3）不良事件的处理(输注相关反应，肝毒性，左心室功能障碍，血小板减少，肺毒性或周围神经病变)可能需要暂时中断，减低剂量，或终止T-DM1治疗。 剂型和规格：本品为冻干粉，100mg/瓶或160mg/瓶，推荐剂量3.6mg/Kg/3周。 适应症：2013年2月22日经FDA批准上市，作为单药，为有HER2-阳性，转移乳癌，既往接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类（紫杉醇或者多西他赛），分开或联合应用患者的治疗。患者应有以下任一情况：（
37、1）对转移疾病以前接受治疗，或（2）完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。 不良反应：1) 一般：最常报道的副作用包括恶心，疲劳，肌肉疼痛，血小板减少，转氨酶升高，头痛，便秘。2) 心血管：普通的（1到10）：高血压（5.1），左心功能不全（1.8）3) 皮肤：很常见（10或以上）：皮疹（11.6） 普通的（1到10）：瘙痒症（5.5）4) 胃肠道：很常见（10或以上）：恶心（39.8），便秘（26.5），腹泻（24.1），呕吐（19.2），腹痛（18.6），口干（16.7），口腔炎（14.1 ） 普通的（1到10）：消化不良（9.2）5) 泌尿生殖系统：普通的（1到10）：尿路感染（9.4）6
38、) 血液：非常常见的（10或以上）：血小板计数下降（83），减少血红蛋白（60），嗜中性粒细胞减少（39）（31.2），血小板减少症，贫血（14.2） 普通的（1到10）：嗜中性白血球减少症（6.7）7) 肝：很常见（10或以上）：增加AST（98），ALT升高（82），转氨酶升高（28.8），胆红素增加（17）少见（0.11）：结节性再生性增生（0.4），门脉高压（0.4）8) 过敏反应：普通的（1到10）：药物过敏（2.2）9) 代谢：很常见（10或以上）：血钾下降（33），低血钾（10.2） 普通的（1到10）：碱性磷酸酶增加（4.7）10) 肌肉骨骼：很常见（10或以上）：肌肉骨骼疼痛
39、（36.1）（19.2），关节痛，肌肉痛（14.1）11) 神经系统：很常见（10或以上）：头痛（28.2），周围神经病变（21.2），头晕（10.2） 普通的（1到10）：味觉障碍（8.0）12) 眼睛：视力模糊（4.5）（3.9），干眼症，结膜炎（3.9），流泪增加（3.3）13) 其他：很常见（10或以上）：疲劳（36.3），发热（18.6），乏力（17.8） 常见（110）：寒战（7.6），周边水肿（7.1），输液相关的反应（1.4）14) 精神病：失眠（12.0）15) 呼吸系统：鼻出血（22.5），咳嗽（18.2），呼吸困难（12.0），肺炎（1.2） 警告：肝毒性（肝衰竭和坏死，
40、用药前需监测血清转氨酶和胆红素，据此调整剂量或停药）、心脏毒性（左心室射血分数下降）、胚胎-胎儿毒性（胎儿死亡或先天缺陷）。神经毒性：监视体征和症状。对经受3或4级周围神经病变患者暂时不用给药。Table 2 根据血清转氨酶(AST/ALT)调整剂量指南Grade 2( 2.5 to 5 ULN)Grade 3( 5 to 20 ULN)Grade 4( 20 ULN)ALT = 谷丙转氨酶; AST = 谷草转氨酶; ULN = 正常最大值.剂量不变暂不使用T-DM1直至 AST/ALT恢复至少2级或2级以下，然后下降一个剂量水平永久性不使用T-DM1.Table 3 高胆红素时剂量调整指南Grade 2 (1.5to 3.0）Grade 3( 3 to 10 ULN)Grade 4( 10 ULN)暂停使用该药，直至总胆红素恢复至少1级或1级以下，然后再按相同剂量治疗暂停使用