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1、会计学1生物制药胰岛素生物制药胰岛素第一页，共27页。第1页/共27页第二页，共27页。第2页/共27页第三页，共27页。胰岛素单体(dn t)胰岛胰腺第3页/共27页第四页，共27页。人胰岛素原人胰岛素原第4页/共27页第五页，共27页。3D Structure of Insulin胰岛素二聚体（胰岛素二聚体（dimer）胰岛素六聚体（胰岛素六聚体（hexamer ）第5页/共27页第六页，共27页。第6页/共27页第七页，共27页。1920192019301930194019401950195019601960197019701980198019901990200020001923 192
2、3 动物胰岛素动物胰岛素1973 1973 单组分胰岛素单组分胰岛素1987 1987 人胰岛素人胰岛素1996 1996 胰岛素类似物胰岛素类似物1946 NPH 1946 NPH 胰岛素胰岛素1953 1953 长效胰岛素长效胰岛素第7页/共27页第八页，共27页。牛胰岛素晶体结构模型(mxng)第8页/共27页第九页，共27页。第9页/共27页第十页，共27页。第10页/共27页第十一页，共27页。第11页/共27页第十二页，共27页。第12页/共27页第十三页，共27页。药品名称药品名称生产企业生产企业药品名称药品名称生产企业生产企业APIDRA APIDRA SANOFI AVENT
3、IS US SANOFI AVENTIS US LANTUS LANTUS SANOFI AVENTIS US SANOFI AVENTIS US EXUBERA EXUBERA PFIZER PFIZER LEVEMIR LEVEMIR Novo Nordisk Novo Nordisk HUMALOG HUMALOG LILLY LILLY MIXTARD HUMAN 70/30 MIXTARD HUMAN 70/30 BAYER PHARMS BAYER PHARMS HUMALOG MIX 50/50 HUMALOG MIX 50/50 LILLY LILLY NOVOLIN 70/3
4、0 NOVOLIN 70/30 Novo NordiskNovo NordiskHUMALOG MIX 75/25 HUMALOG MIX 75/25 LILLY LILLY NOVOLIN L NOVOLIN L NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC HUMALOG PEN HUMALOG PEN LILLYLILLYNOVOLIN N NOVOLIN N NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC HUMULIN 50/50 HUMULIN 50/50 LILLY LILLY NOVOLIN R NOVOLIN R NOVO NORDI
5、SK INC NOVO NORDISK INC HUMULIN 70/30 HUMULIN 70/30 LILLY LILLY NOVOLIN RNOVOLIN R（PurifiedPurified）NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC HUMULIN 70/30 PEN HUMULIN 70/30 PEN LILLYLILLYNOVOLOG NOVOLOG NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC HUMULIN BR HUMULIN BR LILLYLILLYNOVOLOG MIX 70/30 NOVOLOG MIX 70/30 NO
6、VO NORDISK INC NOVO NORDISK INC HUMULIN L HUMULIN L LILLYLILLYVELOSULIN BR VELOSULIN BR NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC HUMULIN N HUMULIN N LILLYLILLYVELOSULIN BR HUMANVELOSULIN BR HUMANNOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC HUMULIN R HUMULIN R LILLYLILLYHUMULIN U HUMULIN U LILLYLILLYHUMULIN R PEN HUMU
7、LIN R PEN LILLYLILLY第13页/共27页第十四页，共27页。1.通化东宝通化东宝2. 1998年年12月研制月研制(ynzh)出中国第一支基因重组胰岛素出中国第一支基因重组胰岛素“甘舒甘舒霖霖”3. 甘舒霖甘舒霖 R- 常规重组人胰岛素注射液常规重组人胰岛素注射液4. 甘舒霖甘舒霖 N- 低精蛋白重组人胰岛素注射液低精蛋白重组人胰岛素注射液5. 甘舒霖甘舒霖 30R- 30/70混合重组人胰岛素注射液混合重组人胰岛素注射液 6. （ 30%常规重组人胰岛素和常规重组人胰岛素和70%低精蛋白重低精蛋白重组人胰岛素）组人胰岛素）7.深圳科兴深圳科兴8. 苏泌啉苏泌啉- 常规重组人
8、胰岛素注射液常规重组人胰岛素注射液9. 苏泌啉恩苏泌啉恩- 低精蛋白重组人胰岛素注射液低精蛋白重组人胰岛素注射液 10.徐州万邦徐州万邦11. 万邦林万邦林- 常规重组人胰岛素注射液常规重组人胰岛素注射液 12. 万苏林万苏林猪胰岛素制剂猪胰岛素制剂胰岛素国内主要胰岛素国内主要(zhyo)生生产厂家产厂家其他（持有药品注册证）其他（持有药品注册证） -南京新天南京新天(xn tin)生物化学制药有限公司、华西医科生物化学制药有限公司、华西医科大学制药厂、上海第一生化大学制药厂、上海第一生化 制药厂、武汉生化制药厂制药厂、武汉生化制药厂 等等第14页/共27页第十五页，共27页。胰岛素制备胰岛素
9、制备(zhbi)工工艺艺 以动物胰脏为原料提取胰岛素以动物胰脏为原料提取胰岛素 -酸醇提取法酸醇提取法 半合成胰岛素半合成胰岛素-以猪胰岛素为原料，酶修饰后得到人胰岛素以猪胰岛素为原料，酶修饰后得到人胰岛素重组重组DNADNA技术生产人胰岛素技术生产人胰岛素 AB链合成：分别表达链合成：分别表达AB链，化学方法连接链，化学方法连接 逆转录法：表达胰岛素原，酶切得到重组人胰岛素逆转录法：表达胰岛素原，酶切得到重组人胰岛素第15页/共27页第十六页，共27页。B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29B28 A21 ;B31 ;B32 猪胰岛素猪胰岛素牛胰岛素牛胰岛素赖脯人胰岛素（礼来公司
10、赖脯人胰岛素（礼来公司(n s)、速效、速效Ins） 门冬胰岛素门冬胰岛素 （诺和诺德公司（诺和诺德公司(n s)、速效速效Ins ） 甘精胰岛素甘精胰岛素 (安万特公司安万特公司(n s)、长、长效效Ins)第16页/共27页第十七页，共27页。Ins A链链Ins B链链转化转化(zhunhu)大肠杆菌大肠杆菌发酵发酵(f jio)A链链B链链纯化纯化(chn hu)二硫键二硫键活性胰岛素活性胰岛素AB链合成人胰岛素链合成人胰岛素 以人工合成的人胰岛素以人工合成的人胰岛素A链和链和B链基因分别与半乳糖苷酶基因连接，形成融和基因，分别在大肠杆菌中表达链基因分别与半乳糖苷酶基因连接，形成融和基
11、因，分别在大肠杆菌中表达A链和链和B链，然后再通过化学氧化作用，通过二硫键连接起来。链，然后再通过化学氧化作用，通过二硫键连接起来。第17页/共27页第十八页，共27页。质质粒粒Ins mRNA反转录反转录Ins cDNA转化大肠杆菌转化大肠杆菌PCR连连接接胰岛素原胰岛素原活性胰岛素活性胰岛素二硫键酶切酶切 提取质粒提取质粒限制性内切酶酶切限制性内切酶酶切 重组重组(zhn z)人胰岛素人胰岛素反转录酶法合成人胰岛素反转录酶法合成人胰岛素通过胰岛素原的通过胰岛素原的cDNA合成，表达产物是胰岛素原，经工具合成，表达产物是胰岛素原，经工具(gngj)酶切开，除去酶切开，除去C-肽得人胰岛素。肽
12、得人胰岛素。第18页/共27页第十九页，共27页。离子交换(l z jio hun)，分子筛色谱，反相色谱结晶CNBr裂解(li ji)，去除保护多肽发酵胰岛素原融合蛋白胰岛素原（ SSO3 ）粗品亚硫基化胰岛素原纯化胰岛素原纯品酶切解离A,B链胰岛素粗品纯化的人胰岛素破碎菌体 包涵体 尿素溶解 复性第19页/共27页第二十页，共27页。第20页/共27页第二十一页，共27页。第21页/共27页第二十二页，共27页。第22页/共27页第二十三页，共27页。第23页/共27页第二十四页，共27页。第24页/共27页第二十五页，共27页。口服给药：由于采用了包裹的方法口服给药：由于采用了包裹的方法
13、(fngf)来保护胰岛素制剂来保护胰岛素制剂，口胰岛素在胃及小肠内不被破坏，在大肠内分解、释放出来，口胰岛素在胃及小肠内不被破坏，在大肠内分解、释放出来，通过肠黏膜进行吸收。，通过肠黏膜进行吸收。肺部给药：巨大的肺泡表面积、极薄的肺泡、丰富的毛细血管网肺部给药：巨大的肺泡表面积、极薄的肺泡、丰富的毛细血管网、狭小的气血通路、低酶活性、肺深处较慢的清除速率等，这些、狭小的气血通路、低酶活性、肺深处较慢的清除速率等，这些良好的生理环境为蛋白多肽良好的生理环境为蛋白多肽(du ti)的吸收提供了有利条件。的吸收提供了有利条件。眼部给药：眼部给药：INS主要通过眼结膜和鼻泪管黏膜吸收进入体循主要通过眼
14、结膜和鼻泪管黏膜吸收进入体循环两达到降糖效果。一般眼内容量少，环两达到降糖效果。一般眼内容量少，INS作用时间短，生物作用时间短，生物利用度低因此人们致力于研究能延长利用度低因此人们致力于研究能延长INS作用时间的滴眼剂，并选择作用时间的滴眼剂，并选择刺激性小的滴眼剂。刺激性小的滴眼剂。鼻腔给药黏膜内血管丰富黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中少，减鼻腔给药黏膜内血管丰富黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中少，减少了少了INS被酶破坏失活。提高了药物的生物利用度。许多药被酶破坏失活。提高了药物的生物利用度。许多药物动力学研究表明，鼻黏膜吸收物动力学研究表明，鼻黏膜吸收INS的机制与体内内源性的的机制与体内内源性的INS释放释放极为相似，为鼻腔极为相似，为鼻腔INS给药提供了理论依据。鼻腔给药需要加入吸收促进给药提供了理论依据。鼻腔给药需要加入吸收促进剂才能增加吸收效果剂才能增加吸收效果口服给药、局部给药口服给药、局部给药第25页/共27页第二十六页，共27页。第26页/共27页第二十七页，共27页。