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1、缺血性心脏病 1COPD 6脑血管疾病 2下呼吸道感染 3腹泻病 4围产期疾病 5缺血性心脏病 1COPD 3脑血管疾病 2下呼吸道感染 4交通事故 4气管、支气管和肺部肿瘤 51990年年2010年年GOLD Report 2006.p11呼吸疾病：常见的死亡原因城市 第4位（14.08%）农村 第1位（22.89%）COPD 3% （15岁人群）哮喘 1-2%肺结核 0.5%（具传染性 0.2%）肺癌 （大城市） 男 50-80/10万 女 25-30/10万COPD定义：COPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征的疾病。气流受限通常是渐进性的，并且伴有肺部对有毒颗粒或气体的异常的炎症反应
2、。 “在COPD自然病程中出现呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰在基线水平上有急性加重，超越了日常状况的变化，并需要调整常规的药物治疗方案。” An exacerbation of COPD is defined as an event in the natural course of the disease characterized by a change in the patients baseline dyspnea, cough, and/or sputum that is beyond normal day-to-day variations, is acute in onset, and
3、 may warrant a change in regular medication in a patient with underlying COPD.GOLD Report 2006.p62AECOPD的常见诱因死 亡 率（%）0102030405049%40%需机械通气治疗患者1年内死亡率住院患者3年后死亡率GOLD Report 2006.p62AECOPD延缓疾病临床进程延缓疾病临床进程改善生活质量改善生活质量减少住院，降低治疗成本减少住院，降低治疗成本 肺功能下降肺功能下降 生活质量降低生活质量降低 社会经济成本增加社会经济成本增加GOLD Report 2006.p62预防、早
4、期发现、及时治疗院内/急诊室处理原则 控制性氧疗 支气管扩张剂治疗 糖皮质激素 抗生素治疗 呼吸兴奋剂 机械通气GOLD Report 2006,p.6467院外处理原则n支气管扩张剂治疗n糖皮质激素 GOLD 2006：在轻中度COPD急性加重中，痰和气道壁发现嗜中性粒细胞增加，一些研究还发现嗜酸细胞增多。由此导致相关炎症介质水平升高，包括肿瘤坏死因子 （TNF-）,白三烯B4（LTB4）和白介素8（IL-8）1. 部分COPD急性加重患者存在气道嗜酸性粒细胞性炎症加重，活检证实COPD急性加重时，患者气道粘膜嗜酸性粒细胞水平是COPD稳定期的 30 倍2 以上发现可能解释糖皮质激素在治疗C
5、OPD急性加重中的作用。1. GOLD Report 2006,p.282. White AJ. Thorax 2003;58(1):73-80. Drost EM,et al. Thorax 2005;60;293-300.一项评估COPD患者急性加重期与稳定期肺部炎症和氧化应激的研究观察到，重度COPD急性加重患者大气道分泌的IL-8明显增高COPD稳定期COPD急性加重期大气道IL-8（ng/l）Aaron SD,et al.AJRCCM.2001;163:349-355.一项对COPD急性加重患者粒细胞炎症标记物的研究显示，14名COPD患者痰中TNF-浓度在急性加重期明显增加。040
6、0800120016002000急性加重期基线水平1649526ng/ml404169ng/mlTNF-与基线水平比较的改变（%）P=0.01一项对有吸烟史的有或无肺气肿的患者肺泡灌洗液的研究显示，曾经吸烟的肺气肿患者肺泡灌洗液中LTB4浓度水平较无肺气肿患者明显增高。Tanino M,et al.Thorax 2002;57;405-411.肺气肿患者肺气肿患者无肺气肿患者无肺气肿患者曾经吸烟者目前吸烟者研究显示COPD患者急性加重期气道粘膜嗜酸性粒细胞显著增加，是COPD稳定期嗜酸性粒细胞的30倍Saetta M,et al.AJRCCM.1994;150:1646-1652.急性加重期嗜
7、酸急性加重期嗜酸性粒细胞中位值性粒细胞中位值稳定期嗜酸性稳定期嗜酸性粒细胞中位值粒细胞中位值嗜酸性粒细胞EG-2中性粒细胞细胞数/mm2一项对COPD患者痰炎症细胞的分析显示，不稳定性COPD患者*，急性加重期痰中嗜酸性粒细胞的绝对值和相对值均明显增加，与稳定期相比P0.05Fujimoto K,et al. Eur Respir J 2005; 25: 640646.稳定期急性加重稳定期急性加重嗜酸性粒细胞105cellg-1相对嗜酸性粒细胞（%）*在研究观察的2-3年期间发生急性加重的COPD患者；嗜酸性粒细胞占痰有核细胞总数百分比激素的药理作用肾上腺皮质激素：临床地位 全身性糖皮质激素是
8、治疗COPD急性加重的有效药物： 缩短康复时间，提高肺功能（FEV1）和改善低氧血症(PaO2) (A类证据) 降低短期内复发和治疗失败的风险，缩短住院日 若患者基础FEV150预计值，除了支气管扩张剂外，可考虑加用糖皮质激素，推荐泼尼松龙每天30-40mg口服，治疗7-10天。 GOLD 2006GOLD Report 2006 p.64 骨：骨质疏松和骨折 眼：白内障和青光眼 代谢：肥胖、糖代谢紊乱 皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着 循环系统：高血压 内分泌系统：库欣综合征、抑制HPA轴 性功能异常 易发感染 精神症状 电解质紊乱疗效不良反应全身激素治疗COPD急性加重 经典作用途径：通过
9、胞内核受体介导的经典基因组作用，通常需要数小时甚至数天1。 非经典作用途径（数分钟） 膜受体介导的特异性非基因组作用1 通过与细胞膜的理化交互作用发挥非特异性的非基因组作用1 通过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应2。1.周建等. 生理科学进展2004;35(2):143-145 2. Wanner A,et al. Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-238常用激素制剂的特点：制剂制剂 抗炎抗炎 效价效价 等效等效 剂量剂量 水钠水钠 作用作用 食欲食欲 肌萎缩肌萎缩 血浆血浆t1/2 生物生物 t1/2 HP
10、A 抑抑制剂量制剂量 氢化可的松 1 20 + + + 1.5 8-12 20-30 强的松 2.7 5 + + + 2.7 12-36 7.5 强的松龙 4 5 + + + 2.75 12-26 7.5 甲基强的松 5 4 0 + + 3.0 12-26 7.5 去炎松 5 4 0 0 + 4.2 24-48 5-7.5 地塞米松 30 0.75 0 + + 5.0 36-54 1-1.5 倍他米松 30 0.6 0 + + 5.0 36-54 1-1.5 常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较 雾化吸入治疗是借助气溶胶（Aerosol）发生装置将药物递送至气道，以发挥其局
11、部药理作用。常用药物为支气管扩张剂、抗炎剂、粘液溶解剂和抗微生物药物。实用内科学.2006年.第12版.P1631. GOLD 2006指出1： 一项大规模临床研究表明2 ，对于非酸中毒的COPD急性加重，雾化吸入布地奈德可以替代口服糖皮质激素治疗 。1. GOLD Report 2006.p64.2. Maltais F, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703.组1：单用支气管扩张剂雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品2.5 mg qid 0.5 mg qid组2：支气管扩张剂 + 全身皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托
12、品静脉注射泼尼松龙2.5 mg qid0.5 mg qid40 mg qd组3：支气管扩张剂 + 吸入皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入布地奈德2.5 mg qid0.5 mg qid 1500 g qidGunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.研究分组（n159）Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.组1：单用支气管扩张剂 (n=39)组2：支气管扩张剂 + 泼尼松龙 (n=40)组3：支气管扩张剂 + 普米克令舒(n=42)10天出院率 （%）54504515
13、天后出院率 （%）10107急性加重人数（出院1月内）1489急性加重再入院人数（出院1月内）845组组2与组与组3比较均无统计学意义；组比较均无统计学意义；组2、组、组3与组与组1比较均有统计学意义比较均有统计学意义研究结果FEV1 的时间曲线（预计值%）Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.10天时天时BD+BUD组与单用组与单用BD组组比较比较 P0.004PaO2 的时间曲线（mmHg）研究结果BD支气管扩张剂，PRED泼尼松龙Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.BD
14、+ PRED 组与其他两组与其他两组比较（组比较（7d和和10d时），时），P0.05 研究结果BD支气管扩张剂，PRED泼尼松龙 研究证实，雾化吸入布地奈德可能是一种有效、安全的替代全身性激素治疗COPD急性加重的方法 FEV1、 PaO2 改善速度较快 对血糖影响较小Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.研究结论雾化吸入激素治疗6个月后： 减少全身糖皮质激素的应用（9.2%） 减少急诊发生率（5.2%） 减少住院率（3.0%） 减少住院患者的住院天数（3.1d）Marcus et al. Ann Allergy Asthma Imm
15、unol. 2006;96:736-43.另一项对 668例50岁以上哮喘或COPD患者在使用雾化吸入皮质激素前后结果的比较试验，所有数据均在“真实临床环境（real life）” 状态下测定。1. 24 h 尿皮质醇浓度是反映肾上腺皮质功能分泌抑制的一种敏感的检测方法。2. 随着外源性皮质激素剂量的增加，24h尿皮质醇的分泌量随之下降。Morice AH et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics 1996,60,675-678Nielsen LP,et al.Am J Respir Critical Care Med.2000;162:2053-
16、2057Martin RJ,et al. al.Am J Respir Critical Care Med.2002;165:1377-138305001000150020002500雾化布地奈德组口服泼尼松组尿皮质激素含量（mg/24h）两组比较P0.0520121079与口服泼尼松相比，雾化吸入布地奈德对肾上腺皮质功能的抑制作用明显较弱012345678雾化布地奈德组(n=71)口服泼尼松组(n=62)高血糖症人数与口服泼尼松相比，吸入布地奈德对血糖的影响较小1人人7人人Maltais F,et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703
17、.静脉激素治疗组（PS组）泼尼松龙雾化混悬液安慰剂40mg静脉用qd 10d雾化吸入 bid 10d雾化激素治疗组（NS组）布地奈德混悬液泼尼松龙安慰剂4mg 雾化吸入 bid 10d静脉用qd 10d一项随机、双盲、安慰剂对照、平行试验(N=44)n入选患者：中重度COPD急性加重并需要入院治疗的患者n治疗分组研究方法Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.研究结果 两组患者的PEFR, PaO2, SaO2 均较基线时明显提高 (P0.001) 两组患者的PEFR、PaO2、SaO2较基线改变百分值之间的差异无统计学意义(P0.75，1.
18、00，1.00) 两组均未报告不良反应Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.研究结论1.BUD 4mg/d（2mg bid 雾化吸入）vs 口服泼尼松龙 30mg/d（30mg qd po） Morice AH et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics.1996,60,675-678.2.BUD 8mg/d（2mg q6h 雾化吸入）vs 口服泼尼松龙 60mg/d（30mg q12h po） Maltais et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:
19、698-703.3.BUD 8mg/d（4mg bid 雾化吸入） vs 静脉泼尼松龙 40mg/d（40mg iv qd） Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.4.BUD 6mg/d（1500ug qid 雾化吸入） vs 静脉泼尼松龙 40mg/d（40mg iv qd） Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.多项临床研究表明多项临床研究表明雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德 8mg 全身泼尼松龙全身泼尼松龙40mg布地奈德布地奈德8mg雾化吸入雾化吸入可以替代全身激素治疗可以替
20、代全身激素治疗?激素临床应用的要求结论：激素治疗AECOPDCOPD定义：COPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征的疾病。气流受限通常是渐进性的，并且伴有肺部对有毒颗粒或气体的异常的炎症反应。 GOLD 2006：在轻中度COPD急性加重中，痰和气道壁发现嗜中性粒细胞增加，一些研究还发现嗜酸细胞增多。由此导致相关炎症介质水平升高，包括肿瘤坏死因子 （TNF-）,白三烯B4（LTB4）和白介素8（IL-8）1. 部分COPD急性加重患者存在气道嗜酸性粒细胞性炎症加重，活检证实COPD急性加重时，患者气道粘膜嗜酸性粒细胞水平是COPD稳定期的 30 倍2 以上发现可能解释糖皮质激素在治疗COPD
21、急性加重中的作用。1. GOLD Report 2006,p.282. White AJ. Thorax 2003;58(1):73-80. 一项对COPD患者痰炎症细胞的分析显示，不稳定性COPD患者*，急性加重期痰中嗜酸性粒细胞的绝对值和相对值均明显增加，与稳定期相比P0.05Fujimoto K,et al. Eur Respir J 2005; 25: 640646.稳定期急性加重稳定期急性加重嗜酸性粒细胞105cellg-1相对嗜酸性粒细胞（%）*在研究观察的2-3年期间发生急性加重的COPD患者；嗜酸性粒细胞占痰有核细胞总数百分比常用激素制剂的特点：制剂制剂 抗炎抗炎 效价效价 等
22、效等效 剂量剂量 水钠水钠 作用作用 食欲食欲 肌萎缩肌萎缩 血浆血浆t1/2 生物生物 t1/2 HPA 抑抑制剂量制剂量 氢化可的松 1 20 + + + 1.5 8-12 20-30 强的松 2.7 5 + + + 2.7 12-36 7.5 强的松龙 4 5 + + + 2.75 12-26 7.5 甲基强的松 5 4 0 + + 3.0 12-26 7.5 去炎松 5 4 0 0 + 4.2 24-48 5-7.5 地塞米松 30 0.75 0 + + 5.0 36-54 1-1.5 倍他米松 30 0.6 0 + + 5.0 36-54 1-1.5 常用糖皮质激素药动学特性比较雾化
23、吸入激素治疗6个月后： 减少全身糖皮质激素的应用（9.2%） 减少急诊发生率（5.2%） 减少住院率（3.0%） 减少住院患者的住院天数（3.1d）Marcus et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96:736-43.另一项对 668例50岁以上哮喘或COPD患者在使用雾化吸入皮质激素前后结果的比较试验，所有数据均在“真实临床环境（real life）” 状态下测定。1. 24 h 尿皮质醇浓度是反映肾上腺皮质功能分泌抑制的一种敏感的检测方法。2. 随着外源性皮质激素剂量的增加，24h尿皮质醇的分泌量随之下降。Morice AH et al, Cli
24、nical Pharmacology & Therapeutics 1996,60,675-678Nielsen LP,et al.Am J Respir Critical Care Med.2000;162:2053-2057Martin RJ,et al. al.Am J Respir Critical Care Med.2002;165:1377-138305001000150020002500雾化布地奈德组口服泼尼松组尿皮质激素含量（mg/24h）两组比较P0.0520121079与口服泼尼松相比，雾化吸入布地奈德对肾上腺皮质功能的抑制作用明显较弱研究结果 两组患者的PEFR, PaO2, SaO2 均较基线时明显提高 (P0.001) 两组患者的PEFR、PaO2、SaO2较基线改变百分值之间的差异无统计学意义(P0.75，1.00，1.00) 两组均未报告不良反应Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.研究结论