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1、1.1电子等排的概念 1919年Langmuir首先提出，电子等排是指具有原子数目相同，电子排列相同，电子数目相同的原子或原子团。NNCO-+1.1电子等排的概念 1925年 Grimm引入氢化物置换规律CNOFCHCH2CH3NHNH2OH1.1电子等排的概念 1932年，Erlenmeyer进一步扩大电子等排的概念，把外层电子相同的原子，离子和分子也视为电子等排体。外层电子数4567PSClAsSeBrSbTeIPhSH1.2生物电子等排的概念 1951年Friedman引入生物电子等排体(bioisosteres)的概念。 符合最广义的电子等排定义，具有相似的物理和化学性质，又能产生相似
2、（或相反）的生物活性的基团和分子称为生物电子等排体。1.2生物电子等排的概念 近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。 1.2生物电子等排体 1970年，Alfred Burger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。 经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（
3、如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。电子等排变换的结果 使药效强度发生变化 药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用； 对药代动力学性质起到重要的调节作用2.1经典生物电子等排体的应用OHONH2OOSHO11112.1经典生物电子等排体的应用一价等排体 二价等排体三价等排体四价等排体环内等排体F OH NH2 CH3OCl SH PH2SBrSeITe2.2 非经典生物电子等排体的应用 2.2.1 烯和炔CO2H1CO2H1
4、CO2H1CO2H1OHO12.2 非经典生物电子等排体的应用 2.2.2 磺酸和磷酸及衍生物SONHOO1ONHSOO1SOOOH1OSOOHO1POOHOH1OPOHOHO1SOO1NH2OHNOH1PONH2OH1POOEtOH12.2 非经典生物电子等排体的应用 2.2.3 PPAP-like 杂环NHOOO1NHOO1NHOO1NHOOONHOO11HNSONOHNONO11HNSNO1NHHNOO1NHSOO12.2 非经典生物电子等排体的应用 2.2.4 五元杂环NN1ONOH1NNH1HNNNNHNNOH1ONNH21ONN1NONO1ONNOO1NNO1NNO1NNSOH1N
5、NNHO1NNOH1NNOH11NOO1OOHHNOH112.2 非经典生物电子等排体的应用 2.2.5 六元杂环N+O1NN1NN1NNO1N1N+F1NO1NN1NOHNNOHNNOH1113.1 一价电子等排体一价原子或基团处在分子的末端，是应用较多的变换。主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH。3.生物电子等排在药物设计中的应用原则上讲，任何一价原子或基团的相互变换都可视作等排现象，这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化。如：F、OH、NH2、CH3为例，氟原子与OH、NH2都是氢键的接受体，而OH、NH2也是氢键的给予体；NH2具有碱性，在体内可被质子化，形
6、成带正电荷的铵盐；而CH3除了有亲脂性外，上述性质皆不存在，这样的等排变换，会使理化和生物学性质产生较大的变化。3.1.1 氟与氢原子的变换氢原子被氟原子取代是药物中常见的一价电子等排现象。原因：两者的范德华半径相近（H：1.20 ；F：1.35 ），因而立体因素变化不大；在电性方面，取决于氟原子所处的环境：在脂肪族系列，氟的场效应和诱导效应表现较强的吸电子作用，与氢原子的作用差别较大；在芳香环上，氟原子可与芳环形成 p-共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总的电性与氢原子相近。由于C-F键比C-H键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢稳定性。 3.1.1.1 氟尿嘧啶由于氟的原子半径与氢的相近，氟
7、尿嘧啶的体积与尿嘧啶相当，因此能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，首先形成脱氧氟尿嘧啶核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合后，再在辅酶5,10-次甲基四氢叶酸作用下，形成复合物，由于C-F键远比C-H键牢固，因此，难以断裂形成脱氧胸腺嘧啶核苷酸，同时也使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡。NHNOOFRPNHNOFRPNu-EnzONHNOFRPNu-EnzOCH2NNNHNH2OHNNHCOGluNHNOOCH3RPNNNHNH2OHNNHCOGluNNNHNH2OHNNCOGlud+Nu-Enz-d-ddNu-Enz-+3.1.1.2 拉唑类质子泵抑制剂主要是从知
8、识产权方面考虑，抑制剂的药效学性质相近，仿制。NHNSOCH2SNOCH2CF2CF2CF3CH3ONHNSOCH2NCH3CH3OMeCH3ONHNSOCH2NCH3OCH2CF3F2CHONHNSOCH2NOMeOMeAstraZenaca: OmeprazoleTakeda: LansoprazoleAltana: PantoprazoleSaviprazole3.1.2 羟基-氨基-巯基的变换羟基、氨基和巯基的电负性、基团大小和形成氢键能力不同，导致与受体的亲和力和结合强度不同。3.1.2.1 抗代谢药叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子。叶酸分子中4-羟基用氨基替
9、代得氨基叶酸，后者与二氢叶酸还原酶的亲和力比叶酸强1000050000倍。从而阻止DNA合成和细胞复制所必需的四氢叶酸的生成。甲氨喋呤（MTX）不仅能强效抑制二氢叶酸还原酶，还对胸腺合成酶具有抑制作用。NNNNH2OHNNHCOGluNNNNH2NH2NNHCOGluNNNNH2NH2NNCOGluCH3Folic acidAminopterinMethotrexate3.1.2.2 二叔丁基酚类COX/5-LOX双重抑制剂噻唑烷酮环上羟基被氨基置换，抑制5-LOX的活性增强，而对COX不变；若置换成巯基，则可提高双重抑制作用。J Med Chem, 1994, 37: 322-328OHSN
10、ORComp. R Electronegativity IC50 (mol/L) COX/5-LOX COX 5-LOX 1 OH 3.51 0.35 1.4 1/4 2 NH2 2.61 0.39 0.77 1/1.97 3 SH 2.32 0.012 0.38 1/31.73.1.3 羟基与甲磺酰氨基的变换羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体，因此在作等排体变换时，应考虑到这两种不同的键合能力。酚羟基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能力，这是它们的共性。受体的激动剂去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得化合物无酚羟基，但仍具有受体的激动作用。两者的pKa分别为9.
11、6、9.1，NHOHOHCH3NHCH3SO2NHOHCH3Phenylephrine受体拮抗剂异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到受体拮抗剂索特瑞醇、索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两者均用于抗心律失常和抗高血压。NHOHOHOHCH3CH3NHCH3SO2NHOHOHCH3CH3NHOHCH3SO2NHCH3CH3IsoproterenolSoterenolSotalol3.1.4 羟基与羟甲基的变换从有机化学的观点，芳环上的羟基和羟甲基性质有很大的不同，但在药物化学中二者可互为电子等排体。O
12、HOH叔丁基肾上腺素将儿茶酚的间位羟基变为羟甲基得到沙丁醇胺，降低了O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活作用，舒张支气管平滑肌，用作平喘药。将沙丁醇胺的苯环变为等排体吡啶环，成为选择性的2 激动剂吡布特罗，为吸入性平喘药。OHNHOHOHNOHNHOHOHOHNHOHOHSalbutamolPirbuterolTerbutalineJ Pharmacol Exp Ther. 1978, 207: 410-418.3.1.5 羧基的生物电子等排变换在药物分子中羧基是经常出现的基团，羧基可与受体部位的正电荷形成盐桥键，也是氢键的接受体，因此对羧基的等排变化的基团较多。3.1.5.1 磺酰氨基与羧基的替换对
13、氨基苯甲酸是叶酸的组成部分，而叶酸则是细菌生长所必需的物质。磺胺类药物之所以能和对氨基苯甲酸竞争性拮抗，是由于分子大小极为相似，以及在电荷分布方面，磺酰氨基中氮原子上的氢原子具有弱酸性，在生理条件下可部分离解，与羧基相似。NOOHHNSHHRNOO-2.36.7-2.46.93.1.5.2 杂环基与羧基的替换-氨基丁酸受体激动剂-氨基丁酸（GABA）是中枢神经抑制型内源性物质，可激动GABAA、GABAB、GABAC受体。将其羧基用不同的杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）替代可提高对GABAA受体的选择性，是治疗癫痫和提高记忆力的候选药物。 NH2OOHNH2ONOHNH2SNOHNH2NOOH苯
14、并二氮卓类缩胆囊素B受体(CCKB)拮抗剂四氮唑基代替羧基，由于疏水性增加及立体效应，提高了对受体的拮抗作用，进而用羧基的另一等排体噁二唑酮置换，活性提高更加明显。Comp IC50（nmol/L） 水溶解度（mg/mL） 1 6.06 4.70 2 1.02 3.74 3 0.266 0.41NNOCH3NHONHRR1=COOHR2=NHNNNR3=NHONOJ Med Chem，1994，37：722-724COX/5-LOX双重抑制剂将传统NSAIDs中灭酸类中的羧基用电子等排体杂环取代，如由氟芬灭酸衍生得到的化合物具有较好的COX/5-LOX双重抑制活性，其抑制COX 和5-LOX
15、的IC50分别为0.27M、0.77M。 Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2(1): 69-72 OHONHCF3NHCF3ONHNS3.1.5.3 异羟肟酸与羧基的变换异羟肟酸因含有酸性的NH基团，可作为羧基的等排体。同时基于异羟肟酸系5-LOX抑制剂的活性基团, 将它与传统NSAIDs中的羧基替换, 得到具有COX/ 5-LOX双重抑制剂。如异丁普生（Ibuproxam）、奥沙美辛（Oxaethacin）。OOHONHOHNCH3OOCH3NHOOHClNCH3OOCH3OHOClIbuprofenIbuproxamIndomethacinOxamethacin3.
16、1.6 酯基的电子等排体酯基作为药效团往往与受体发生氢键结合，但由于在肝脏、血液或细胞存在酯酶而易被水解，常用五元或六元杂环代替酯基，以提高药物的代谢稳定性。OORNNHORONNHORONOORONORONNSRNNORNSRNORNORNSNRONONRONNNRNNNNRM胆碱受体激动剂槟榔碱是中枢神经毒蕈碱样乙酰胆碱受体激动剂，其酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置换,仍然保持强效M受体激动作用。J Med Chem，1990，33：1128-1138NCH3OOMeNCH3SNNRNCH3ONNRArecoline进一步用1,2,3-噁二唑或1,2,3-
17、噻二唑以及1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑置换，均为M1受体激动剂。J Med Chem，1994，37：4085-4099NCH3NONORNCH3NSNORNCH3NNNRNCH3NNNNR将杂环并合到四氢吡啶环上以代替酯基，某些化合物亦具有槟榔碱相似的药理活性。J Med Chem，1986，29：1004-1009NCH3NOORNCH3NSOR3.1.7 卤素的电子等排体 卤素之间的互换常见于药物设计中。此外, 也常见吸电子基团如CN、CF3作为卤素的非经典电子等排体应用于药物设计中。H1受体拮抗剂 曲吡那敏（Tripelenamine）的苯环对位可用卤素取代。其中，氟取代的活
18、性最强，而碘化物最弱，推断该位置的立体性对活性影响较大。NNNCH3CH3XR 相对活性H 1F 34Cl 23Br 1 I 0.30.5尿苷酸磷酸酶抑制剂尿苷酸磷酸酶是催化尿苷酸磷酸化的酶系，因而该酶的抑制剂可干预肿瘤细胞的多药耐药。5-苄基尿嘧啶对该酶的抑制作用与苄基上存在的取代基有关，当苯环上的3位引入强吸电子基，活性降低。NHNHOORR IC50（mol/ L）Cl 2.5CN 13.2CF3 21.4Cancer Res，1984，44：1852-18563.1.8 硫脲的生物电子等排体H2受体拮抗剂甲硫米脲是最先应用于临床试验的H2受体拮抗剂, 但它可引发肾损伤和粒细胞缺乏症。用
19、胍基替代硫脲基，虽能消除了副作用，但由于极性大，不利吸收。将吸电子基团引入胍基中，可降低碱性，如氰基胍、氨磺酰基脒、 硝基脒等。NHNCH3SNHNHSCH3NHNCH3SNHNHNCH3CNOSNHNHCH3NCH3CH3NO2SNSNH2NNH2NH2NSO2NH2SNSNHNHNCH3NCH3CH3NO2MetiamideCimetidineRanitidineNizatidineFamotidine3.2 二价基团的电子等排体二价基团的电子等排体包括两方面：以双键形式结合的原子或基团：C=C、C=N、C=O、C=S。以两个单键作连接基的原子或基团：-C-、-O-、-NH-、-S-。3.
20、2.1 双键二价基团的电子等排体3.2.1.1 醛糖还原酶抑制剂妥瑞司他和氧代妥瑞司他对离体醛糖还原酶有相同的抑制作用，对小鼠也有相同的降血糖活性。CH3OCF3NSCH3CH2CO2HCH3OCF3NOCH3CH2CO2HTolrestatOxo-TolrestatJ Med Chem，1989，32：2493-25003.2.1.2 巴比妥类药物 戊巴比妥与硫喷妥是2位C=O和C=S的电子等排体，硫原子的较强亲脂性使硫喷妥更易穿透血脑屏障迅速到达中枢，因此可作为静脉注射麻醉药。NHNHOOC2H5CH3CH3ONHNHOOC2H5CH3CH3SPentobarbitalThiopental
21、3.2.1.3 抗病毒鸟苷类硫代物的抗Semliki Forest 病毒（SFV）活性强于氧代物和硒代物。J Med Chem，1993，36：635-653OOHOHOHNHNNH2ONNXCH3X=S + X=O +X=Se +3.2.2 两个一价基团的电子等排体由单个原子或基团连接两个不同的结构片段所形成的等排化合物，其生物活性取决于原子的性质和键角。原子的电负性和氢键的形成能力会影响同受体结合的强度，键角不同，则会影响分子的构象。3.2.2.1 二氟苯甲基哌啶该类化合物是5-LOX抑制剂，具有抗炎和抗过敏作用。表中数据表明：抗过敏作用与连接基X的电负性相关。FOHNXFX 电负性 键角
22、 抗过敏活性O 3.51 108 +S 2.32 112 +CH2 2.27 111.5 +NH 2.61 111 +3.3 三价基团的电子等排体3.3.1 脂肪族三价等排体最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换，广泛应用于新药设计中。3.3.1.1 胆固醇胆固醇的C20和C25被N替换，得化合物（2）是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂。OHOHNNCholesterol23.3.1.2 抗抑郁药地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普罗替林（5）是三环类抗精神病药，相互之间是三价原子等排变换。NNCH3CH3NCH3CH3NCH3CH33453.3.2 芳香环等排体在芳环和芳杂环之间的变换常
23、涉及三价原子或片段的等排替代，其中苯环与吡啶环变换更为常见。用吡啶环替换苯环，可增加分子的极性和成盐。3.3.2.1 H1受体拮抗剂芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受体拮抗剂。NNNNNNNNS7893.3.2.2 沙星类抗菌药诺氟沙星和伊诺沙星也是环中-CH=与-N=的变换，二者均保持较高抗菌活性。而用环丙基取代乙基则得到盐酸环丙沙星。NNHNFOOHONNNHNFOOHONNNHNFOOHO3.4 四取代原子的电子等排体包括：季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见于季碳原子替代季氮离子。肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。将肉碱（10）的羟基
24、用氨基置换得化合物（11），再进一步用叔丁基替代三甲铵基得（12），均对CAT有抑制作用。N+CH3CH3CH3OHCOO-N+CH3CH3CH3NH2COO-CH3CH3CH3NH2COO-1011123.5 环和非环的电子等排体雌激素激动剂雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOH醛糖还原酶抑制剂索比尼尔为醛糖还原酶抑制剂，用于抗糖尿病，分子中的螺乙内酰脲系药效团。其非螺环的等排体，在2位配置不同的基团得到类似物。在乙内酰脲环的邻位配
25、置甲磺酰基，能阻止环的旋转，类似于索比尼尔，有利于同醛糖还原酶结合。NHNHFOOONHNHClOORR IC50（M）索比尼尔 0.12SO2CH3 0.05SOCH3 0.25SCH3 0.62Thank you2.1经典生物电子等排体的应用OHONH2OOSHO1111原则上讲，任何一价原子或基团的相互变换都可视作等排现象，这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化。如：F、OH、NH2、CH3为例，氟原子与OH、NH2都是氢键的接受体，而OH、NH2也是氢键的给予体；NH2具有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；而CH3除了有亲脂性外，上述性质皆不存在，这样的等排变换，会使理化
26、和生物学性质产生较大的变化。COX/5-LOX双重抑制剂将传统NSAIDs中灭酸类中的羧基用电子等排体杂环取代，如由氟芬灭酸衍生得到的化合物具有较好的COX/5-LOX双重抑制活性，其抑制COX 和5-LOX 的IC50分别为0.27M、0.77M。 Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2(1): 69-72 OHONHCF3NHCF3ONHNS3.1.5.3 异羟肟酸与羧基的变换异羟肟酸因含有酸性的NH基团，可作为羧基的等排体。同时基于异羟肟酸系5-LOX抑制剂的活性基团, 将它与传统NSAIDs中的羧基替换, 得到具有COX/ 5-LOX双重抑制剂。如异丁普生（Ibup
27、roxam）、奥沙美辛（Oxaethacin）。OOHONHOHNCH3OOCH3NHOOHClNCH3OOCH3OHOClIbuprofenIbuproxamIndomethacinOxamethacinH1受体拮抗剂 曲吡那敏（Tripelenamine）的苯环对位可用卤素取代。其中，氟取代的活性最强，而碘化物最弱，推断该位置的立体性对活性影响较大。NNNCH3CH3XR 相对活性H 1F 34Cl 23Br 1 I 0.30.53.2 二价基团的电子等排体二价基团的电子等排体包括两方面：以双键形式结合的原子或基团：C=C、C=N、C=O、C=S。以两个单键作连接基的原子或基团：-C-、-O-、-NH-、-S-。3.2.1.3 抗病毒鸟苷类硫代物的抗Semliki Forest 病毒（SFV）活性强于氧代物和硒代物。J Med Chem，1993，36：635-653OOHOHOHNHNNH2ONNXCH3X=S + X=O +X=Se +3.3.2.1 H1受体拮抗剂芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受体拮抗剂。NNNNNNNNS789