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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识.精品文档.中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识(2011-03-14 19:40:51) 目前，2型糖尿病及其并发症已经成为危害公众健康的主要疾病之一，控制血糖是延缓糖尿病进展及其并发症发生的重要措施之一。虽然糖化血红蛋白（HbA1c）是评价血糖控制水平的公认指标，但它应该控制的理想水平即目标值究竟是多少还存在争议。糖尿病控制与并发症研究(DCCT,1993)、熊本(Kumamoto, 1995)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS, 1998)等高质量临床研究已经证实，对新诊断的糖尿病
2、患者或病情较轻的患者进行严格的血糖控制会延缓糖尿病微血管病变的发生、发展，其后续研究DCCT-EDIC(2005)、UKPDS-80(2008)还证实早期有效控制血糖对大血管也有保护作用1-5。这些研究终点的HbA1c控制在7.5%左右，那么年龄较大、糖尿病病程较长、部分已有心血管疾病（CVD）或伴CVD极高危因素的糖尿病人群进一步降低血糖，对CVD的影响会怎样呢？糖尿病患者心血管风险干预研究(ACCORD)、退伍军人糖尿病研究(VADT)和糖尿病与心血管疾病行动研究（ADVANCE）等对该类人群平均约5年左右的干预，结果显示强化降糖治疗使HbA1c6.5%，患者死亡风险和大血管事件发生并无进
3、一步减少，ACCORD甚至表明控制HbA1c水平接近正常值（6.4%）会增加这类患者死亡率6-8。这些与理论或预期不一致结果产生的原因尚不确定，可能与入组人群差异、低血糖、体重增加、随访时间长短及评估方法等诸多因素有关，但过分苛求血糖正常化可能是主要原因之一。ACCORD、VADT数据分析提示对病程长、有低血糖史、有CVD或合并CVD极高危因素的患者，盲目地进行强化达标治疗，会明显增加低血糖和心血管事件发生。各权威组织推荐的血糖控制目标HbA1c的水平也不尽相同，美国糖尿病学会（ADA）认为一般情况下血糖控制目标值HbA1c7%9；国际糖尿病联盟（IDF）、美国内分泌医师协会/美国内分泌协会（
4、AACE/ACE）、英国健康与临床优化研究所(NICE)、全球有效管理糖尿病合作组织（GPEDM）和加拿大糖尿病学会（CDA）则建议一般情况时HbA1c6.5%10-14；中华医学会糖尿病分会推荐的一般HbA1c目标值为6.5%15。糖尿病患者血糖控制目标应该遵循个体化的原则，即对血糖控制的风险（risk）与获益（benefit）、成本（cost）与效益（effectiveness）和可行性（feasibility）方面进行科学评估，寻找较为合理的平衡，这一点已是专家共识。在我国，多数糖尿病患者居住在县以下及农村地区，经济、受教育程度、医疗保障及医疗水平等诸多影响血糖控制的因素差别极大，地域差
5、别较强，因此临床医生在设定糖尿病血糖控制目标时除考虑病理生理因素即病情外，还必须考虑社会因素，社会因素的重要性在某些特定患者甚至超过病情。比如自我血糖监测（SMBG）在我国开展不普遍，因此防范严重低血糖的发生必须放在首位，HbA1c目标的制定应统筹考虑安全性、可行性和科学性。我们不主张笼统推荐成人2型糖尿病（T2DM）的HbA1c控制目标，而是根据病情分层和社会因素的差异建议相对较合理的HbA1c值，力争做到安全达标。从病情因素考虑，大致将患者分为以下6类：（一）无糖尿病并发症和严重伴发疾病的非老年（65岁）患者1、一般将HbA1c控制于6.5%，若降糖治疗无低血糖或体重增加等副作用者可使Hb
6、A1c 6%10-15。目前，新诊断糖尿病患者的人数逐年增加，越来越年轻化，尤其是30岁-39岁比例增加引起了临床医生的关注。这些患者绝大多数除糖尿病外并无并发症和其他疾病，考虑对患者预期寿命和生活质量的影响，应该严格控制血糖，目标值HbA1c6.5%，我们也同意并推荐IDF的建议，对于年轻、病程较短、治疗后无低血糖或体重增加等不良反应发生的患者,血糖控制目标值应该尽量使HbA1c6%10。研究表明，随着HbA1c水平的升高，发生CVD的危险性相对增加，而且糖尿病病史越长的患者治疗后CVD危险性减低越小16；流行病学调查结果的Meta分析显示,HbA1c每增加1%，T2DM心血管事件的相对危险
7、性为1.18，1型糖尿病为1.15 17；ACCORD亚组分析也提示，既往无CVD且HbA1c8%的患者强化治疗后CVD的发生及其死亡率明显下降，这与总体患者（平均病程10年，35%发生过CVD）的研究结果恰恰相反6。另一方面，DCCT-EDIC经过后续8年的随访证实1型糖尿病患者早期强化治疗对微血管有持久的保护作用并延缓动脉粥样硬化的发展4；UKPDS-80经过后续10年的长期随访发现对新诊断的T2DM患者，强化降糖治疗不仅能减少微血管并发症的发生，还能显著降低患者的心肌梗塞发生率和总死亡率5。所以，观察到严格控制血糖对大血管的保护作用可能需要较长的时间。总之，不管从病理生理还是流行病学的角
8、度，在糖尿病诊断时就严格控制血糖，同时控制体重、血脂、血压，抗血小板治疗，全面降低CVD危险因素会延缓慢性并发症的发生、发展18。2、口服降糖药物未达标加用或改用胰岛素的患者，其血糖控制目标值可适当放宽至HbA1c 7%，以减少低血糖和体重增加这两大副作用10。Miller等19对1055名T2DM患者(平均年龄61岁, 病程10.8年) 的低血糖发生情况调查显示，在随访的7个月中有24.5%的患者至少发生过一次低血糖（有低血糖症状并且血糖 3.3 mmol/L），其中生活方式干预组（HbA1c 6%）占11.8%，口服药物治疗组（HbA1c7%）占16.2%，胰岛素治疗组（HbA1c8.1%
9、）占30.5%，而且随访过程中发生的5例严重低血糖事件（0.5%）均在胰岛素治疗组。UKPDS和ACCORD均发现胰岛素使体重增加，若体重增加，可能加重胰岛素抵抗,增加CVD风险9。调查结果和临床经验提示对应用胰岛素治疗的患者适当放宽控制目标，也许患者受益更多。3、目前勿需使用降糖药物的患者，即经过一定时间的降糖治疗后已经停用降糖药物，仅使用生活方式干预血糖控制很好，其目标值应该更严格（HbA1c6%）10。这些患者达到目标值的过程中仍存在低血糖风险，但其发生率较低，更严格的血糖控制能显著减缓慢性并发症的发生、发展，因此获益/风险比明显增加20。（二）已有CVD或CVD极高危患者糖尿病病史长，
10、已患CVD或处于CVD极高危，我们推荐HbA1c7.5%，因为他们发生或再次发生CVD风险明显增加，低血糖风险较高，目前还没有足够的证据证明HbA1c控制在7%以下对大血管的益处。大规模随机对照试验，如ACCORD、VADT和ADVANCE的结果表明，强化降糖五年内并未发现大血管受益，ACCORD甚至显示总死亡风险反而有所增加6,8。分析ACCORD的研究资料发现对病情较重的入组患者（平均年龄62岁，病程10年，伴CVD占35%）进行强化降糖，可能是主要原因之一6。对这些年龄大、病史长、并发症和伴发疾病多的患者严格控制血糖，若发生低血糖可能诱发CVD，增加患者的死亡风险。ACCORD，3-4种
11、降糖药物同时应用力求快速达到控制目标（HbA1c65岁）的血糖控制目标，这是因为老年患者的身体健康状况、脏器功能、认知功能以及预期寿命差异较大，不能一概而论；同时缺乏相关的循证医学证据，指导制定个体化治疗目标。本共识专家认为应该就此特殊人群制定血糖控制目标，参考国外文献，建议血糖控制目标：若患者脏器功能和认知能力良好、预期生存期15年，应严格控制HbA1c7%21,22；若患者合并其他疾病、预期生存期5-15年，可适当放宽HbA1c8% 21,22；若患者既往有严重低血糖史、合并其他严重疾病、预期生存期5年，美国退伍军人事务局推荐控制目标可放宽到HbA1c80岁）患者的血糖控制目标总体放宽主要
12、原因是，老年人的神经反应比较迟钝或存在神经病变，容易发生无感知低血糖，病人常常在没有任何征兆的情况下发生低血糖昏迷，这种情况如果发生在夜间非常危险，往往因错过抢救时机导致严重脑损伤甚至死亡；而且老年人多伴有心脑血管动脉粥样硬化，一旦发生低血糖可诱发心肌梗死及脑卒中。即使是轻微的低血糖也可能引起患者摔伤、骨折等机体损伤，导致患者入院，增加心理和经济负担。老年患者的预期寿命也很重要，严格的强化治疗会使生活质量下降、心理压力明显增大，如果预期生存期15年、有无感知低血糖病史、有严重伴发病如肝肾功能不全或全天血糖波动较大并反复出现低血糖症状的患者11,13，很难设定其HbA1c的靶目标，最重要的是避免
13、低血糖的发生，也许HbA1c控制在7%-9%是可以接受的23,25。因为Stratton等25对4585名2型糖尿病患者10年的随访表明，HbA1c9%，风险明显增加甚至翻倍。所有大样本随机对照研究都证实强化治疗使低血糖的发生率明显增加，虽然严重低血糖事件发生率少，但对UKPDS、前瞻性吡格列酮对大血管事件影响的临床研究(PROactive）、ADVANCE、VADT 和ACCORD五大临床研究的Meta分析显示强化治疗组的严重低血糖发生率为2.3%,常规治疗组为1.2% 26，可见，强化治疗增加低血糖发生率是不可避免的。但是，如前面所述，低血糖除了直接造成相应的严重临床后果外，频繁或严重的低
14、血糖影响糖尿病患者的治疗。调查表明患者一旦出现频繁或严重的低血糖会明显降低患者对血糖控制达标的积极性27。因此低血糖高危人群的个体化血糖控制格外重要。（五）妊娠期高血糖妊娠期高血糖包括糖尿病合并妊娠（妊前糖尿病）、妊娠期发现的糖尿病（overt diabetes，指妊娠期HbA1c或血糖达到糖尿病诊断标准）和妊娠糖尿病（GDM）三种情况28。对于计划妊娠的糖尿病患者，应严格控制血糖目标值HbA1c6.5%29，如应用胰岛素可适当放宽HbA1c8%的患者妊娠，这些患者应首先应控制血糖，因为高血糖会明显增加早期流产和胎儿畸形风险29。孕期血糖控制,妊前糖尿病或妊娠期发现的糖尿病在不发生低血糖前提下
15、，理想目标值为HbA1c6%；毛细血管血糖餐前、睡前及夜间不高于5.4mmol/L，餐后峰值不高于7.1mmol/L 9,29 。GDM毛细血管血糖餐前 5.3mmol/L，餐后1小时 7.8mmol/L或2小时 6.7mmol/L9 。临床研究显示，相对于餐前血糖而言，餐后血糖的良好控制可更好地减少并发症，尤其是巨大儿出生；相对于餐后2小时血糖，控制好餐后1小时血糖，产科结局更好29。（六）其他情况与T2DM并存的其他疾病比较多，这些情况下血糖控制目标目前缺乏相应的循证医学证据和共识。比如：恶性肿瘤、老年痴呆症、癫痫等。若患者预期寿命5年，HbA1c不应超过9%；预期寿命更长HbA1c可控制
16、在7%左右。执行治疗方案较困难的情况，如精神或智力障碍者、视力障碍者、老年、高龄及独居者等，其血糖的控制目标应适当放宽，HbA1c不应超过9%，主要防止血糖过高引起的症状、急性代谢紊乱和低血糖的发生。社会因素是决定血糖控制目标的另一个重要且必须考虑的问题，对美国不同种族的糖尿病患者在降糖治疗过程中的依从性和血糖控制情况的调查表明，那些医疗保障差的患者，治疗的依从性、血糖的自我管理能力和血糖的控制水平明显下降30。但是，医疗保障差的人群总花销并不比平均水平低，这主要是因为忽视糖尿病治疗导致血糖过低或过高，引起相关疾病发生而入院诊治31。在我国，很多糖尿病患者居住在县以下及农村地区，家庭收入和受教
17、育程度较低、医疗保障及医疗条件差，他们对糖尿病相关知识知之甚少，对糖尿病的危险性认识不够、依从性差、几乎不能进行SMBG，这类患者的血糖控制目标应依据患者的病情综合考虑，适当放宽，尽量避免因严重的低血糖或高血糖发生，加重患者病情和经济负担。以HbA1c水平分层，总结于附表。附表：中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议注：达标的前提是安全可行；HbA1c较高者应防止高血糖症状和急性代谢紊乱。总之，糖尿病患者的血糖控制目标要因人而异，像GPEDM倡导的“量体裁衣”（tailoring）式管理血糖13,有些患者可适当放宽，不要因为过分强调HbA1c达标或正常化增加患者低血糖和死亡风险。HbA1c受检
18、测方法和血红蛋白、红细胞转换、年龄等诸多因素的影响32 ，也不能反映瞬时血糖水平及血糖波动，常规开展HbA1c测定还有困难，且目前国内尚缺乏检测方法的标准化，因此必须充分结合血糖监测才能真正了解糖代谢的控制情况。HbA1c的监测可依据病情每3-6个月进行一次。应该依据病情、治疗方案的不同结合患者的经济、文化、对治疗的依从性、医疗条件等多种因素，制定个体化的降糖策略，达到安全平稳降糖。必须强调血糖以外的CVD风险因素如血压、血脂、体重以及促凝状态等控制，戒烟及生活方式干预对防止或延缓或减少糖尿病并发症的发生同样十分重要。通讯作者：四川大学华西医院内分泌科，童南伟电子邮箱：buddyjunhotmail.Com