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1、难治复发的特发性血小板减少难治复发的特发性血小板减少性紫癜的治疗性紫癜的治疗 定定 义义 特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic Thrombocytopenia Purpura, Immunogenic Thrombocytopenic Purpura，ITP）： 血小板免疫性破坏导致外周血中血小板减少，以致广泛的皮肤、黏膜或内脏出血；实验室检查有骨髓巨核细胞发育、成熟障碍，血小板生存时间缩短，出现抗血小板自身抗体。病因和发病机制病因和发病机制 感染 ：细菌或病毒 免疫因素： 淋巴细胞异常 血小板抗原特异性的T-和B-淋巴细胞。 T辅助淋巴细胞异常。 抗体介导的血小板减少 抗体介导的血
2、小板清除 抗体介导的巨核细胞功能障碍 CTLCTL介导的血小板裂解自身反应性抗体介导的血小板清除Zucker-Franklin D &Karpatkin SN Engl J Med 1977;297:517血小板在血小板在内皮网状系统中内皮网状系统中被吞噬被吞噬自身反应性抗体介导的血小板清除T细胞介导的血小板破坏Olsson B, 2003对自身血小板抗原的免疫失耐受对自身血小板抗原的免疫失耐受 血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF 2003) 血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常 （Olsson B 2005） 无能T细胞 （Anergized T
3、cells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用(Peng J 2003; Zhang XL 2007) 肝与脾作用 脾可产生血小板相关抗体（PAIg）， 1/3血小板滞积于脾 肝脏也会破坏血小板 其它因素 雌激素抑制血小板生成，并刺激单核-巨噬细胞清除已与抗体结合的血小板 毛细血管脆性增加临临 床床 表表 现现 急性型 常见于儿童，多在发病前12周有上呼吸道感染或病毒感染，起病急骤，部分可有畏寒、寒战、发热。 慢性型: 多见于青年女性，起病隐袭。 急、慢型ITP的临床症状的异同点如下表：急性型 慢性型 年龄、性别 儿童多见 青年女性多见 诱因 感染 无起病 急骤 缓慢出血 严
4、重、常有粘膜、内脏出血 皮肤瘀点、瘀斑，月经过多 血小板 20109/L 3080109/L 巨核细胞 增多或正常，体小，幼稚型比例增高。无血小板形成 增多或正常，胞体大小正常，颗粒型比例增多，血小板形成减少。血小板生存时间 16小时 13天 病程 26周，可自行缓解 反复发作 至少2 2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。 脾脏一般不增大。 骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。 排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。 诊断ITPITP的特殊实验室检查 ITPITP国内专家共识（修订） ITPITP的诊
5、断 诊断ITPITP的特殊实验室检查：血小板膜抗原特异性自身抗体检测： MAIPAMAIPA（Monoclonal Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assayantibody immobilization of platelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITPITP的诊断。但实验方法尚待标准化。 血小板生成素（TPOTPO）可以鉴别血小板生成减少（TPOTPO水平升高）和血小板破坏增加（TPOTPO正常），从而有助于鉴别ITPITP与不
6、典型再障或低增生性MDSMDS。 幽门螺杆菌检测、HIVHIV、HCVHCVITPITP国内专家共识（修订） ITPITP的诊断ITP治疗时机 鉴于ITP的良性疾病性质：致死性出血的风险与治疗相关性死亡的风险（特别是真菌等感染以及激素等并发症），其发生率大致相当，应尽量避免过度治疗。PLT30109/L，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，可不予治疗。以上选择应充分考虑患者意愿。 治治 疗疗 目目 的的 控制出血症状 减少血小板破坏 提高血小板数一一 般般 治治 疗疗 限制活动 避免外伤 避免使用影响血小板功能的药物 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 剂量：泼尼松12mg/kgd，晨
7、顿服或分3次口服，当出血停止、血小板数上升至正常或接近正常后逐渐减量，用小剂量(510mg/d)维持36个月 地米40mg/d 4,甲强1g/d 3,两周重复，连用3个周期。脾脾 切切 除除 适应证 慢性ITP，用糖皮质激素治疗36个月无效者 糖皮质激素依赖 糖皮质激素禁忌51Cr标记血小板示脾区放射指数较高，或脾与肝比值增高者 禁忌证 2岁以下患儿 不能耐受手术者，如心脏病或妊娠期患者 儿童ITP有自限性，脾切除影响儿童免疫功能，诱发难以控制的感染，一般不选择脾切除术治疗什么是难治性ITP 难治性ITPITP：指满足以下所有三个条件的患者：脾切除后无效或者复发; ; 仍需要治疗以降低出血的危
8、险；除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITPITP。Refractory ITP Mortality in refractory patients Author Haemorrhage-related deaths Deaths due to infection Shatner et al 1994 1/120-480 (0.8%) 2/120-480 (1.6%) George et al 1996 25/465 (5%) NR Cohen et al 2000 49/1817 (2.6%) NR Vianelli et al 2001 1/33 (3%) 0/33 Portielje
9、 et al 2001 1/12 (8.3%) 1/12 (8.3%) McMillan et al 2001 3/13 (23%) 2/13 (15%) Total 80/2460 (3.2%) 5/178 (2.8%) 出血事件计数出血事件计数/(人人*年）年）致死性出血致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00 60非致死性出血非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00 6072%Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.出
10、血风险（按年龄分组）年龄年龄(岁）岁）年龄年龄(岁）岁）RituximabRituximab治疗ITP:ITP:主要机制清除CD20+B细胞克隆 1、补体激活（complement activation） 2、ADCC （antibody-dependent cytotoxicity） 3、诱导凋亡（apoptosis induction） 4、抗增殖效应（antiproliferative effect） 5、Fc受体多态性（Fc receptor polymorphism）增加Treg细胞数量，改善其功能RituximabRituximab在ITPITP中的应用复发、难治性ITPITP对部
11、分切脾无效的患者有效，以RituximabRituximab代替切脾，作为ITPITP二线治疗的新选择RituximabRituximab治疗后复发的患者，再次用药，仍可有效美罗华在治疗ITPITP中的地位：20052005年美罗华作为脾美罗华作为脾切除术后失败切除术后失败的患者的治疗的患者的治疗选择选择 Annu.Rev.Med. 2005.56:425-42美罗华在治疗ITPITP中的地位：20082008年美罗华作为复发美罗华作为复发/激素依赖的患激素依赖的患者的治疗选择，者的治疗选择，与脾切除术平行与脾切除术平行British Journal of Haematology, 2008,
12、143,16-26Rituximab+Rituximab+地塞米松 Vs Vs 单用地塞米松治疗ITPITP的前瞻性随机研究 长期随访和最终分析结果 Francesco Zaja,et al. ASH 2008随机分组- arm A- arm A：口服Dex 40 mg/dDex 40 mg/d，d1-4d1-4；- arm B- arm B：口服Dex 40 mg/dDex 40 mg/d，d1-4d1-4， rituximab 375 mg/mrituximab 375 mg/m2 2 iv iv，d7,14,21,28;d7,14,21,28;- arm A- arm A患者中疗效未能持
13、续者（从d30d30至6 6个月末 PLT 20PLT 2010109 9/L/L）可接受挽救治疗，方案同 arm B (Dex+rituximab)arm B (Dex+rituximab)。Resultsarm A arm A 患者中有2727例治疗无效或疗效不能维持，进而接受了Dex+ rituximabDex+ rituximab挽救治疗 2 2组均以女性患者居多，arm Aarm A的中位年龄4747岁，arm B49arm B49岁arm Barm B疗效明显优于arm A arm A Resultsarm B患者的血清rituximab浓度与疗效无关系统随访6个月以上（中位观察1
14、8个月，range 10-34月）， arm A中SR患者12例，arm B27例，挽救治疗组19例3个组的复发率 (血小板 50 109/L)分别为25 % (3/12)，11% (3/27)，10.5% (2/19)arm A和arm B的安全性指标均较好，且无显著差异。治疗期间无患者死亡ConclusionDex+ rituximabDex+ rituximab可提高疗效，安全性好具体表现为延长疗效持续时间，降低复发率部分患者长期无复发生存，提示可能有治愈潜能该治疗不失为切脾前特别是不适合手术者的治疗选择RituximabRituximab治疗ITPITP的用药方案目前常用方案： 375
15、mg/m375mg/m2 2/w/w，连用4 4周小剂量：- 100mg/w- 100mg/w，连用4 4周 - 375mg/m- 375mg/m2 2，仅用一剂快速起效：2 2周内即见效，血小板计数逐渐升高，6-106-10周达到峰值迟发起效：应用6-106-10周后起效，并快速达到峰值平均起效时间：5.55.5周平均维持时间：10.510.5月RituximabRituximab治疗ITPITP的起效模式TPO and ITPTPO and ITP 对于难治性ITP # 部分患者可以有效提升患者血小板计数 # 协同其它治疗维持安全血小板水平 # 部分升高患者，有潜在血栓形成的可能Tpo i
16、n ITP, Am J Hematol, 2002, 第二代血小板生成素治疗 Two new thrombopoietic (TPO) receptor agonists Romiplostim (AMG531） Eltrombopag （SB-497115 ） 重组人血小板生成素及其受体激动剂作用机制（rh TPO 特比澳; Romiplastin雷米斯汀）（Eltrombopag 艾曲泊帕）随机开放多中心研究观察rhTPOrhTPO治疗ITPITP的疗效（III III 期） o入组病例：来自多中心的140例糖皮质激素治疗无效的ITP患者o随机分组：随机1：1比例分配到试验组和对照组。 o
17、治疗方法：两组在整个试验阶段均服用达那唑，0.2，每日三次， 试验结束后可继续使用。- 试验组：rhTPO 1.0 g/kg（相当于300单位/kg ），皮下注 射，每日1次， 疗程14天，若不 足14天血小板计数已经升至100109/L则停用rhTPO。停用rhTPO后观察14天，整个试验时间共计28天。- 对照组：在服用达那唑14天后，如血小板仍 20109/L,加用rhTPO治疗，1.0 g/kg，皮下注射，每日1次， 疗程14天，若不足14天血小板计数已经升至100109/L则停用rhTPO。停用rhTPO后观察14天，整个试验时间共计42天。 试验方案流程图第一阶段的有效率王书杰，杨
18、仁池，邹萍，et al. 血栓与止血学 2010，15(4): 149-153对照组第二阶段换用TPO后有效率 达那唑治疗14天无效的病人用TPO治疗仍有效，而且与第一阶段TPO治疗效果相当王书杰，杨仁池，邹萍，et al. 血栓与止血学 2010，15(4): 149-153（止血与血栓学，（止血与血栓学，2010）重组人血小板生成素治疗重组人血小板生成素治疗ITP停药后停药后反复反复重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗 ITPITP临床特点：起效快，有起效快，有效率高效率高停药后停药后反复反复应用特比澳维持治疗方案 目前应用rhTPO治疗部分激素无效/复发ITP患者，剂量为300U/kg
19、qd，连续14天。有效患者rhTPO 剂量调整至150U/kg 维持治疗，具体为免疫抑制剂免疫抑制剂 长春新碱1mg/W iv或iv drip 环磷酰胺1.53 mg/kgd或大剂量环磷酰胺（CTX）：1.01.5g/m2，加入生理盐水中静滴，每4周1次，每疗程14次。 硫唑嘌呤1.53.5 mg/kgd 环孢素 50mg/kg/d，分2次口服，用3个月，显效后逐渐减量，维持治疗3个月，有效率52.9%。 达那唑 成人600mg/d,分3次口服，或与激素合用，血小板正常后逐渐减量至50mg/d，维持1年。有效率占61%。 联合化疗（COP方案）：环磷酰胺400mg/m2，静脉滴注，每周1次；长
20、春新碱2mg，静脉滴注，每周1次；泼尼松40mg/m2d，口服，连续5天。每周为1疗程，连用6周，有效率约50%左右 Autologous HSCT治疗ITP EBMT study: 12 cases of refractory ITP by HSCT Overall response rate : 57% (DFS over 5 years). Passweg J, et al. Semin Hematol. 2007First report: 2 patients by Auto -HSCT急急 症症 处处 理理 大剂量丙种球蛋白0.2 0.4g/kgd,ivgtt,连续5天 输血及输血小
21、板悬液 血浆置换 大剂量甲基泼尼松龙1.0 g/d,iv,3 5日一疗程ITP患者血小板安全值：患者血小板安全值：o 口腔科检查：口腔科检查：10 109/Lo 拔牙拔牙/补牙：补牙： 50 109/Lo 小手术：小手术： 50 109/Lo 大手术：大手术： 80 109/L o 正常分娩正常分娩 50 109/L o 剖腹产：剖腹产：80 109/Lo 对必须服用阿斯匹林、华法林等抗凝药患者，应使其血对必须服用阿斯匹林、华法林等抗凝药患者，应使其血小板计数维持在小板计数维持在50 109/L。T细胞介导的血小板破坏Olsson B, 2003Rituximab+Rituximab+地塞米松
22、 Vs Vs 单用地塞米松治疗ITPITP的前瞻性随机研究 长期随访和最终分析结果 Francesco Zaja,et al. ASH 2008TPO and ITPTPO and ITP 对于难治性ITP # 部分患者可以有效提升患者血小板计数 # 协同其它治疗维持安全血小板水平 # 部分升高患者，有潜在血栓形成的可能Tpo in ITP, Am J Hematol, 2002, 试验方案流程图免疫抑制剂免疫抑制剂 长春新碱1mg/W iv或iv drip 环磷酰胺1.53 mg/kgd或大剂量环磷酰胺（CTX）：1.01.5g/m2，加入生理盐水中静滴，每4周1次，每疗程14次。 硫唑嘌呤1.53.5 mg/kgd 环孢素 50mg/kg/d，分2次口服，用3个月，显效后逐渐减量，维持治疗3个月，有效率52.9%。 达那唑 成人600mg/d,分3次口服，或与激素合用，血小板正常后逐渐减量至50mg/d，维持1年。有效率占61%。First report: 2 patients by Auto -HSCT