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1、目目 录录抑郁与疼痛概述抑郁与疼痛病理生理相关机制抗抑郁药物治疗疼痛的相关机制及循证证据疼痛的定义疼痛的定义 疼痛是一种由急性或潜在组织损伤引起的或以这些损伤来描述的不愉快的感觉及情感体验这一定义强调了疼痛不仅仅是一种感觉现象，而且是一种多维度现象，包括感觉、情感、动机、环境及认知成分罗秋华, 等. 国外医学精神病学分册. 2000; 27(4): 219-222.疼痛的流行病学疼痛的流行病学 慢性疼痛是人群中比较常见的问题，是人们就医最常见的原因之一慢性疼痛的发生率慢性疼痛的发生率罗秋华, 等. 国外医学精神病学分册. 2000; 27(4): 219-222.疼痛的病因及发病机制罗秋华,
2、等. 国外医学精神病学分册. 2000; 27(4): 219-222.疼痛作为一个症状综合征，其病因非常复杂，既可以是躯体疾病所致，也可以由精神疾病引起疼痛的病理机制包括心理机制和生理机制大多数疼痛研究者一致认为心理因素或精神因素在慢性疼痛的发生、发展、持续或加重中起着关键性作用疼痛和抑郁被认为是人类痛苦最严重的形式临床经验表明，躯体性疼痛和抑郁症时情感上的痛苦常交织在一起，相互作用罗秋华, 等. 国外医学精神病学分册. 2000; 27(4): 219-222.疼痛抑郁抑郁疼痛疼痛抑郁疼痛抑郁更多的疼痛罗秋华, 等. 国外医学精神病学分册. 2000; 27(4): 219-222.疼痛与
3、抑郁之间的关系 抑郁症在慢性疼痛人群中的发生率非常高， 比在慢性内科疾病患者中高，是普通人群的3倍以上 疼痛患者抑郁症发病率高疼痛患者抑郁症发病率高 慢性疼痛患者临床上可诊断为抑郁症的发生率是30-60% 若仅考虑重性抑郁症时，其发生率为8-50%慢性疼痛的抑郁发生率30-60%罗秋华, 等. 国外医学精神病学分册. 2000; 27(4): 219-222. 抑郁症患者中抑郁症患者中35%患者患者不伴有不伴有疼痛疼痛65%患者患者伴有伴有疼痛疼痛 研究表明抑郁伴有的疼痛症状包括：研究表明抑郁伴有的疼痛症状包括：p 头痛头痛 p 背痛背痛p 颈痛颈痛p 四肢四肢/关节痛关节痛p 胸痛胸痛p 骨
4、盆疼痛骨盆疼痛p 腹痛腹痛p 全身痛全身痛14项有关抑郁症伴发疼痛的研究的平均发生率项有关抑郁症伴发疼痛的研究的平均发生率p发生率不受精发生率不受精神科专业机构、神科专业机构、初级保健机构初级保健机构的影响的影响抑郁症患者疼痛的发生率高抑郁症患者疼痛的发生率高Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:2433-45.存在相关症状的患者比例62例抑郁症患者的访谈评定结果例抑郁症患者的访谈评定结果1.季建林, 王虹.中国心理卫生杂志. 2002;16(9):605-608.疼痛是抑郁症患者常见躯体症状疼痛是抑郁症患者常见躯体症状11疼痛影响抑郁症治疗结局疼
5、痛影响抑郁症治疗结局 55-85岁人群的三年纵向调查岁人群的三年纵向调查获得临床治愈的抑郁症患者 (%)疼痛与抑郁症密切相关，需要加强治疗措施疼痛与抑郁症密切相关，需要加强治疗措施Geerlings SW.et al.Soc Psychiair Epidemiol.2002;37:23-30单纯抑郁症单纯抑郁症抑郁症伴疼痛症状抑郁症伴疼痛症状n=102n=119抑郁相关疼痛的特点抑郁相关疼痛的特点 疼痛常与其基础病变不相符或没有可解释的器质性病变疼痛常与其基础病变不相符或没有可解释的器质性病变 其发生、发展、持续或加重与心理因素如焦虑、抑郁、其发生、发展、持续或加重与心理因素如焦虑、抑郁、情绪
6、应激等密切相关情绪应激等密切相关 疼痛部位常常不只限于一处，可以是多个部位，最常见疼痛部位常常不只限于一处，可以是多个部位，最常见的部位是头部的部位是头部 其表现形式多为持续性的钝性疼痛，可有不规则的波动其表现形式多为持续性的钝性疼痛，可有不规则的波动罗秋华, 等. 国外医学精神病学分册. 2000; 27(4): 219-222. 疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验感觉或精神体验 疼痛与抑郁症高度相关疼痛与抑郁症高度相关 抑郁症患者疼痛的发生率高抑郁症患者疼痛的发生率高 疼痛是抑郁症常见躯体症状疼痛是抑郁症常见躯
7、体症状小小 结结目目 录录抑郁与疼痛概述抑郁与疼痛病理生理相关机制抗抑郁药物治疗疼痛的相关机制及循证证据疼痛和抑郁存在共同的致病基础疼痛和抑郁存在共同的致病基础罗秋华, 等.国外医学.精神病学分册. 2000;27(4):219-222. 血清及尿中的褪黑素水平低血清及尿中的褪黑素水平低 脑脊液中的脑脊液中的5-HIAA低低 血小板单胺氧化酶低血小板单胺氧化酶低 皮质醇分泌亢进皮质醇分泌亢进 睡眠脑电图中的快眼动睡眠潜仅期缩短睡眠脑电图中的快眼动睡眠潜仅期缩短 脑脊液中内啡肽因子脑脊液中内啡肽因子I水平正常或增高水平正常或增高 Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2002
8、;63:382-3835-HT和和NE缺乏是抑郁焦虑障碍的生化基础，缺乏是抑郁焦虑障碍的生化基础，也是各种躯体症状的生化基础也是各种躯体症状的生化基础额叶皮层额叶皮层下丘脑下丘脑小脑小脑基底节基底节边缘区边缘区睡眠中枢睡眠中枢中缝核中缝核蓝斑蓝斑5-HTNE5-HT能神经元主要集中在中脑的中缝核能神经元主要集中在中脑的中缝核NE能神经元主要集中在蓝斑能神经元主要集中在蓝斑5-HT和和NE能神经元的能神经元的上行上行神经纤维多神经纤维多相伴投射脑部的共同区域相伴投射脑部的共同区域有些投射部位却不同，如有些投射部位却不同，如 5-HT能神经纤维投射到基底节 （调节运动）和 睡眠中枢（调节睡眠-觉醒
9、节律） ， NE能神经纤维投射到额叶皮层（调节认知功能和注意力）和小脑（调节精细运动） 5-HT能神经元和能神经元和NE能神经元能神经元下行下行神经神经纤维抑制消化器官和骨骼肌肉系统感觉纤维抑制消化器官和骨骼肌肉系统感觉的上行传递，调节痛觉的产生的上行传递，调节痛觉的产生5-HT和/或NE耗竭是疼痛产生的主要原因Fields HL, et al. Ann Rev Neuro. 1991;14:219245ACC：前扣带回；：前扣带回； PAG：导水管周围灰质：导水管周围灰质 (5-HT); DLPT：脑桥被盖背外侧：脑桥被盖背外侧(NE); RVM：延髓头端内侧区；：延髓头端内侧区；T:丘脑丘
10、脑; H:下丘脑下丘脑延髓头端腹内侧区(RVM)有两种细胞： “on cells”, 易化痛觉 “off cells”，抑制痛觉，这些细胞正常情况下抑制对周围刺激的感知；当5-HT和/或NE耗竭时这种抑制作用减弱导水管周围灰质(PAG) 下行调节机制-间接控制脊髓后角的疼痛传导杏仁核杏仁核疼痛易化疼痛易化疼痛抑制疼痛抑制ACCTHPAGDLPT后角后角RVM增强增强NE 和和5-HT 功能可抑制疼痛功能可抑制疼痛Blier P, Abbot FV. J Psychiatry Neurosci. 2001;26:3743.前额叶前额叶皮质皮质 边缘边缘系统系统5-羟色羟色胺通路胺通路去甲肾上去甲
11、肾上腺素通路腺素通路蓝斑蓝斑中中缝缝核核 神经病理性疼痛与痛觉上行通路的兴奋增强和抑制降低有关 下行通路调节上传信号 NE和5-HT是痛觉下行抑制通路的主要神经递质 增强NE 和5-HT 功能可以加强中枢的疼痛抑制 疼痛与抑郁有共同的神经生物学基础疼痛与抑郁有共同的神经生物学基础 5-HT和和NE缺乏是抑郁焦虑障碍的生化基础，也是疼痛缺乏是抑郁焦虑障碍的生化基础，也是疼痛产生的主要原因产生的主要原因 增强增强NE 和和5-HT 功能可抑制疼痛功能可抑制疼痛小小 结结目目 录录抑郁与疼痛概述抑郁与疼痛病理生理相关机制抗抑郁药物治疗疼痛的相关机制及循证证据抗抑郁药物的作用抗抑郁药物的作用Text
12、in here抗抑郁作用抗焦虑作用止痛作用罗秋华, 等. 国外医学精神病学分册. 2000; 27(4): 219-222.疼痛性躯体症状对疼痛性躯体症状对SSRIs治疗的反应差治疗的反应差ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment积极情绪积极情绪抑郁情绪抑郁情绪ARTIST 研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应差郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应差Data from: Greco T, et al.
13、 J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818文拉法辛通过抑制文拉法辛通过抑制NE和和5-HT的再摄取的再摄取作用机制改善疼痛症状作用机制改善疼痛症状NE和和5-HT下行纤维投射到痛觉的传入神经元，直接或间接抑制痛觉的传入下行纤维投射到痛觉的传入神经元，直接或间接抑制痛觉的传入抑郁焦虑障碍患者的抑郁焦虑障碍患者的NE和和5-HT递质减少，对痛觉上行传导的抑制作用减弱，因此躯体疼痛症状较多递质减少，对痛觉上行传导的抑制作用减弱，因此躯体疼痛症状较多文拉法辛通过抑制文拉法辛通过抑制NE和和5-HT的再摄取，提高其浓度，从而改善疼痛症状的再摄取，提高其浓度，从而改善疼痛症
14、状司天梅, 主译. Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京. 2011;679-680文拉法辛是文拉法辛是EFNS推荐神经病理性疼痛用药推荐神经病理性疼痛用药EFNS（欧洲神经学会联盟 ）指南（2010）：SNRIs（如文拉法辛）被推荐用于治疗痛性多发性神经病（包括痛性糖尿病周围神经病变）Attal N, et al. European Journal of Neurology 2010, 17: 11131123文拉法辛是文拉法辛是IASP推荐神经病理性疼痛用药推荐神经病理性疼痛用药IASP(国际疼痛研究协会)NeP药物治疗专家共识(2007)：SSN
15、RIs(如文拉法辛)是治疗 NeP 的一线用药 (NeP：神经病理性疼痛)Dworkin RH. Mayo Clin Proc. 2010;85(3)(suppl):S3-S14英国NICE指南(2010)：文拉法辛治疗神经病理性疼痛疗效显著，可由专科医生（specialist）处方*根据英国的医疗体系，患者需先在社区GP处就诊，之后才能前往医院由 specialist 诊治文拉法辛是英国NICE推荐神经病理性疼痛用药Neuropathic pain - pharmacological management (CG96)文拉法辛预防偏头痛回顾性研究一项回顾性、开放性研究一项回顾性、开放性研究,
16、入组入组56个个CTTH病人和病人和114个偏头痛病人，之前使用个偏头痛病人，之前使用过平均过平均5种种(0-18种种)预防头痛药物，均显示无效。文拉法辛预防头痛药物，均显示无效。文拉法辛XR剂量从剂量从37.5mg/d开始，平均有效剂量为开始，平均有效剂量为150mg/d.平均每月发作次数平均每月发作次数头痛发作头痛发作中重度头痛发作中重度头痛发作P0.0001P0.001偏头痛患者Leon C. Headache 2000;40:572-580头痛发作头痛发作中重度头痛发作中重度头痛发作P0.0001P0.001紧张型头痛患者平均每月发作次数平均每月发作次数Leon C. Headache
17、 2000;40:572-580一项回顾性、开放性研究一项回顾性、开放性研究,入组入组56个个CTTH病人和病人和114个偏头痛病人，之前使用过平均个偏头痛病人，之前使用过平均5种种(0-18种种)预防头痛药物，均显示无效。文拉法辛预防头痛药物，均显示无效。文拉法辛XR剂量从剂量从37.5mg/d开始，平均有效剂量为开始，平均有效剂量为150mg/d文拉法辛预防紧张型头痛回顾性研究文拉法辛在其他各类疼痛治疗中的应用文拉法辛在其他各类疼痛治疗中的应用文拉法辛治疗各种原因导致的神经性痛（如糖尿病神经文拉法辛治疗各种原因导致的神经性痛（如糖尿病神经病变、多发性神经病、乳腺癌治疗后、疱疹性神经痛和病变
18、、多发性神经病、乳腺癌治疗后、疱疹性神经痛和非典型面痛）的随机双盲安慰剂对照研究，结果显示疼非典型面痛）的随机双盲安慰剂对照研究，结果显示疼痛症状不同程度缓解痛症状不同程度缓解部分研究报道了文拉法辛用于纤维肌痛、慢性背痛、乳部分研究报道了文拉法辛用于纤维肌痛、慢性背痛、乳房切除术后疼痛综合征治疗房切除术后疼痛综合征治疗1 Rowbotham MC, Pain. 2005;113(1-2):248. 2 Sindrup SH, Neurology. 2003;60:1284-1289.3 Tasmuth T, Euro J Pain. 2002;6:17-24.文拉法辛有效改善疼痛症状文拉法辛有
19、效改善疼痛症状文献文献患者类型患者类型随访随访时间时间分组、给药剂量分组、给药剂量患者患者例数例数结果结果Sindrup SH 2003 1痛性多神经痛性多神经病变病变4周周三交叉研究三交叉研究安慰剂安慰剂文拉法辛文拉法辛225mg/kg丙咪嗪丙咪嗪150mg29与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可显著降与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可显著降低患者的疼痛总和评分（低患者的疼痛总和评分（P=0.004）、疼痛发）、疼痛发作评分（作评分（P=0.015）、持续疼痛评分）、持续疼痛评分（P=0.0042）以及压痛评分（）以及压痛评分（P=0.011），全），全面改善患者的疼痛症状面改善患者的疼痛症状
20、Rowbotham MC 2004 2痛性糖尿病痛性糖尿病性神经病变性神经病变6周周安慰剂安慰剂文拉法辛文拉法辛75mg/d文拉法辛文拉法辛150-225mg/d818282与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可显著与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可显著降低降低VAS疼痛强度评分（疼痛强度评分（P0.001），显著），显著降低疼痛强度降低疼痛强度Tasmuth T 2002 3乳腺癌治疗乳腺癌治疗伴随的神经痛伴随的神经痛10周周交叉研究：交叉研究：文拉法辛文拉法辛7.5mg/d其中其中11例增加剂量例增加剂量至至75mg/d安慰剂安慰剂13与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可显著与安慰剂组相比，文拉
21、法辛治疗后，可显著缓解患者疼痛症状（缓解患者疼痛症状（P0.05），降低患者疼），降低患者疼痛强度（痛强度（P0.05）以及运动中的疼痛强度）以及运动中的疼痛强度（P0.01）Forssell H 2004 4非典型性面非典型性面痛痛4周，周， 洗脱洗脱2周后再周后再交叉给交叉给药药4周周交叉研究文拉法辛交叉研究文拉法辛（每周期前两周（每周期前两周37.5mg/d，后两，后两周周75mg/d）安慰）安慰剂剂1515与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可显著与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可显著缓解患者疼痛症状（缓解患者疼痛症状（P0.010）1. Sindrup SH, et al. Neurol
22、ogy, 2003; 60: 1284-1289 2. Rowbotham MC, et al. Pain, 2004; 110: 697-7063. Tasmuth T, et al. Eur J Pain, 2002; 6(1): 17-24 4. Forssell H, et al. J Orofac Pain, 2004; 18(2): 131-137文拉法辛有效改善疼痛症状文拉法辛有效改善疼痛症状文献文献患者类患者类型型随访随访时间时间分组、给药剂量分组、给药剂量患者患者例数例数结果结果Sullivan M 2009 1骨关节骨关节痛痛10周周文拉法辛文拉法辛150-225mg/d1
23、8与给药前相比，文拉法辛治疗可与给药前相比，文拉法辛治疗可显著降低显著降低BPI评分（评分（P=0.03），提），提高疼痛缓解高疼痛缓解30%以上的患者比例以上的患者比例达达50%Lee H 2003 2功能性功能性胸痛胸痛4周周安慰剂组安慰剂组文拉法辛文拉法辛75mg/d2122与安慰剂相比，文拉法辛治疗显与安慰剂相比，文拉法辛治疗显著提高症状缓解大于著提高症状缓解大于50%的患者的患者比例（比例（P0.001）Amr YM 2010 3乳腺切乳腺切除术后除术后疼痛疼痛6个月个月安慰剂安慰剂加巴喷丁加巴喷丁300mg/d文拉法辛文拉法辛37.5mg/d505050与加巴喷丁和对照组相比，文拉
24、与加巴喷丁和对照组相比，文拉法辛治疗可显著降低疼痛评分法辛治疗可显著降低疼痛评分（vs 加巴喷丁，加巴喷丁，P0.0001；vs 对照组，对照组，P0.0001）Reuben SS2004 4乳腺切乳腺切除术后除术后疼痛疼痛6个月个月对照组对照组文拉法辛文拉法辛75mg/d4748与对照组相比，文拉法辛治疗后，与对照组相比，文拉法辛治疗后，显著改善患者的胸壁痛显著改善患者的胸壁痛（P=0.0002）、手臂痛）、手臂痛（P=0.003）和腋痛（）和腋痛（P=0.0009）1. Sullivan M, et al. Pain Med, 2009; 10(5): 806-812 2. Lee H,
25、et al. Am J Gastroenterol, 2010; 105: 1504-15123. Amr YM, Yousef A. Clin J Pain, 2010; 26(5):381-385 4. Reuben SS, et al. J Pain Symptom Manage, 2004; 27: 133-139COMPARE研究：研究： 文拉法辛改善抑郁症状同时，更好改善疼痛症状文拉法辛改善抑郁症状同时，更好改善疼痛症状*P0.001 vs. 安慰剂. P0.01 vs. 对照药. P0.05 vs. 对照药. P0.001 vs. 对照药.躯体症状躯体症状 ：头痛头痛 背痛背痛
26、肌肉痛肌肉痛 丧失精力丧失精力 疲乏疲乏对31个双盲随机对照研究的原始资料的合并分析*文拉法辛 (n=3,273)对照药 (n=3,217)安慰剂 (n=932)有症状改善的患者 (总体躯体症状条目得分=0) %(氟西汀, 帕罗西汀, 舍曲林, 西酞普兰, 氟伏沙明).Entsuah R, Yisheng L. Presented at: APA Annual Meeting; May 17-22, 2003; San Francisco, Calif. 文拉法辛具有独立的改善疼痛作用，通过抑制文拉法辛具有独立的改善疼痛作用，通过抑制NE和和5-HT的再摄取，提高其浓度，从而改善疼痛症状的再摄
27、取，提高其浓度，从而改善疼痛症状 文拉法辛是多个指南推荐的神经病理性疼痛用药文拉法辛是多个指南推荐的神经病理性疼痛用药 循证临床研究证明：文拉法辛改善抑郁症状同时，更好循证临床研究证明：文拉法辛改善抑郁症状同时，更好改善多种疼痛症状改善多种疼痛症状小小 结结总 结疼痛与抑郁有共同疼痛与抑郁有共同的神经生物学基础，的神经生物学基础，都与都与5-HT和和NE缺缺乏有关乏有关文拉法辛通过抑制文拉法辛通过抑制NE和和5-HT的再摄的再摄取，改善疼痛症状取，改善疼痛症状文拉法辛是多个指文拉法辛是多个指南推荐的神经病理南推荐的神经病理性疼痛用药，有效性疼痛用药，有效改善抑郁症状同时，改善抑郁症状同时，更好
28、多种疼痛症状更好多种疼痛症状36疼痛影响抑郁症治疗结局疼痛影响抑郁症治疗结局 55-85岁人群的三年纵向调查岁人群的三年纵向调查获得临床治愈的抑郁症患者 (%)疼痛与抑郁症密切相关，需要加强治疗措施疼痛与抑郁症密切相关，需要加强治疗措施Geerlings SW.et al.Soc Psychiair Epidemiol.2002;37:23-30单纯抑郁症单纯抑郁症抑郁症伴疼痛症状抑郁症伴疼痛症状n=102n=119抗抑郁药物的作用抗抑郁药物的作用Text in here抗抑郁作用抗焦虑作用止痛作用罗秋华, 等. 国外医学精神病学分册. 2000; 27(4): 219-222.疼痛性躯体症状
29、对疼痛性躯体症状对SSRIs治疗的反应差治疗的反应差ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment积极情绪积极情绪抑郁情绪抑郁情绪ARTIST 研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应差郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应差Data from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818头痛发作头痛发作中重度头痛发作中重度头痛发作P0.0001P0.
30、001紧张型头痛患者平均每月发作次数平均每月发作次数Leon C. Headache 2000;40:572-580一项回顾性、开放性研究一项回顾性、开放性研究,入组入组56个个CTTH病人和病人和114个偏头痛病人，之前使用过平均个偏头痛病人，之前使用过平均5种种(0-18种种)预防头痛药物，均显示无效。文拉法辛预防头痛药物，均显示无效。文拉法辛XR剂量从剂量从37.5mg/d开始，平均有效剂量为开始，平均有效剂量为150mg/d文拉法辛预防紧张型头痛回顾性研究文拉法辛在其他各类疼痛治疗中的应用文拉法辛在其他各类疼痛治疗中的应用文拉法辛治疗各种原因导致的神经性痛（如糖尿病神经文拉法辛治疗各种
31、原因导致的神经性痛（如糖尿病神经病变、多发性神经病、乳腺癌治疗后、疱疹性神经痛和病变、多发性神经病、乳腺癌治疗后、疱疹性神经痛和非典型面痛）的随机双盲安慰剂对照研究，结果显示疼非典型面痛）的随机双盲安慰剂对照研究，结果显示疼痛症状不同程度缓解痛症状不同程度缓解部分研究报道了文拉法辛用于纤维肌痛、慢性背痛、乳部分研究报道了文拉法辛用于纤维肌痛、慢性背痛、乳房切除术后疼痛综合征治疗房切除术后疼痛综合征治疗1 Rowbotham MC, Pain. 2005;113(1-2):248. 2 Sindrup SH, Neurology. 2003;60:1284-1289.3 Tasmuth T, Euro J Pain. 2002;6:17-24. 文拉法辛具有独立的改善疼痛作用，通过抑制文拉法辛具有独立的改善疼痛作用，通过抑制NE和和5-HT的再摄取，提高其浓度，从而改善疼痛症状的再摄取，提高其浓度，从而改善疼痛症状 文拉法辛是多个指南推荐的神经病理性疼痛用药文拉法辛是多个指南推荐的神经病理性疼痛用药 循证临床研究证明：文拉法辛改善抑郁症状同时，更好循证临床研究证明：文拉法辛改善抑郁症状同时，更好改善多种疼痛症状改善多种疼痛症状小小 结结