软胶囊研制手册.doc

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1、软胶囊研制手册软胶囊研制手册 从配方设计到产品中试 简 介 一般将药物分为如下几类： 分 类 穿透性 溶解性 高 低 高 Class1 Class3 低 Class2 Class4 Class1: 例如：diltiazem Class2: 例如：尼非地平 Class3: 例如：胰岛素 Class4: 例如：紫杉醇 对于Class2的药物通常在其从剂型转变为药物溶液的过程中使用INDAS（从晶型转化为无定型晶体）、SOLDAS（固体分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（纳米）等技术来提高溶解度。 效果排列如下：NANODASEMDAS软胶囊SOLDAS粉末状固体物质 对于Class3的药

2、物可以在其通过胃肠道的细胞膜时通常采用如下技术来提高穿透性：YACDAS（口服疫苗系统；生物降解的微米/亚微米系统；M细胞靶向/辅助）、LOCDAS（胃肠道受体靶向和激活；对胃肠道受体靶向的生物降解亚微米颗粒）、PROMDAS（异常的吸收促进剂）、GRDAS（胃肠道平衡系统）、Smart Pill（装置/剂型系统）。 软胶囊填充液（药液）的类型： 1 药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液 2 药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体 3 药物与植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇400加表活剂制成混悬剂但药物的粒度应小于80目。 处方前研究 文献

3、检索：1.有关药典：BP、USP均有（光盘）,中国药典（书）。 2.Physicans Desk Reference(PDR)：药理、临床研究、用法用量、不良反应等（光盘）。 3.Martindale（光盘） 4.Merck Index（书） 5.Florey（抗生素类暂无） 6.Vidal（暂无） 7.Patent evaluation（可浏览各国专利局网站） 处方组成 l 共溶剂（助溶剂）： 1甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇、T

4、ranscutol（Diethyl glycol monoethyl ether） 2其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二醇。 3常用量：525 4实验设计溶解度筛选时：251051。 l 表面活性剂： 1有低HLB值的表活剂是亲脂的在油中溶解度大而HLB值高的表活剂是亲水性的在水中的溶解度大。 HLB：13 消泡剂 HLB：36 W/O型乳化剂 HLB：79 润湿剂 HLB：818 O/W乳化剂 HLB：1518 增溶剂 2亲水性表活剂（用量025）：HLB值大于10 大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解但也有些亲水性表活剂在胃肠道内不能抑

5、制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化但生成的乳粒过粗过大而不易被胃肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在15。但增溶用的 表活剂则不受此局限。使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时所生成微乳颗粒直径应约为550毫微米。 常用的亲水性表活剂有：吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。 3亲油性表活剂（用量530）：HLB值小于10 亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用因此使药物的生物利用度提高。 亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂而促进药物快速和完全的吸收亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。 常用的亲油性表活

6、剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、Cithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。 4对于混合表活剂来说其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出即HLB值具有加合性。 例如：A和B两种表活剂混合之后的HLB值可按下式计算： HLB=(WaHLB+WbHLB)/(Wa+Wb) l 生物利用度增加剂： 1 Labrafil M 1944 CS（Oleoyl Macrogol6 glycerides） 2 Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol6 glycerides) 3 Labrasol （Cpryloca

7、proyl macrogol8 glycerides） 4 Lauroglycol 90 （Propylene glycol monolaurate） 5 Plurol oleique CC 497 （Plyflyceryl6 dioleate） 以上产品由Gattefosse提供。 l 抗氧化剂： 1长链的不饱和脂肪酸极易氧化同时与其相容的药物也容易被氧化因此在油类混合液中应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为0.010.15。 a) Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02 b) 维生素E 用量：0.0010.05 c) Butylated hydr

8、oxytolune（BHT）最大用量：0.02 d) 培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.010.1 2配方中抗氧化剂用量的优化： 如果药液的基质为油脂油脂易于酸败因此在这类药液中常加入抗氧化剂以防止油脂的酸败。但高纯化的油如高纯度花生油和分馏可可油则需少量的抗氧化剂。 将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中从低到高浓度配成不同的配方溶液然后将药液装进软胶囊中。将软胶囊包装在HDPE的瓶中置于40和75RH的恒温恒湿箱中3个月然后于1月、2月、3月取样用HPLC和TLC的方法测定含量和降解产物的变化同时测定其物理变化。 举例： 药 物：骨化三醇（Calcitriol）250mg/粒

9、油 脂：可可油或高纯度花生油 抗 氧 化 剂：BHA和BHT 配 方：四个配方含有不同浓度的抗氧化剂配方5为对照（无抗氧化剂） 检 查：物理和化学检查结果符合预定的标准 稳定性实验：40和75RH 稳定性实验结果： 对照品一个月后降解产物显著增加。 含0.01和0.03抗氧化剂的配方含量和降解产物无变化。 在BHA+BHT的浓度为0.02时药物和油脂的降解受到抑制。 结论： 根据稳定性实验结果配方中含可可油和0.02（BHA+BHT）抗氧化剂为最佳配方并用于产品的中试和生物等效性的研究。 l 防腐剂： 在配方中除加抗氧化剂外还应加入防腐剂以抑制细菌的生长。 常用防腐剂：1.羟苯甲酸甲酯 常用量

10、：0.0150.2 2.羟基苯甲酸丙酯 常用量：0.010.02 3.苯甲酸钠 常用量：0.020.5 油溶液（用量3070）的选择 1 长链脂肪酸（C16C18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高的药物（logP5）外,大多数中等脂溶性药物(logPC4C0. 4 将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药物溶解度和生物利用度产生明显的增加效果. 5 酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀,这是因为在药物溶解前脂解的产物已被吸收.因此在配方中应选择适当的表活剂和油脂来控制脂解的速率.例如:中链脂肪酸甘油三酯本身以及混合少量的长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解.当混合中长链脂肪酸甘油酯

11、的浓度增加时,脂解速率下降,可见长链脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性质. 6 浊度点应小于0度,无色无味,对氧化高度稳定. 植物油中所含脂肪酸百分比的比较 油类 C12.0 C14.0 C16.0 C18.0 C18.1 C18.2 C18.3 C20.0 豆油 0.1 0.2 10 4 25.0 52.0 7.4 0.3 玉米油 0 0.6 14 2.3 30.0 50.0 1.6 0.3 橄榄油 0 0 12 2.3 72.0 11.0 0.7 0.4 棉籽油 0.4 0.8 23 2.4 21.0 49.0 1.4 0.2 花生油 0.1 0.5 10.7 2.7 49.0 29.0 0

12、.8 1.2 葵花油 0 0.1 5.8 6.3 33.0 52.0 0.3 0.6 可可油 47.0 15.8 90 2.4 6.6 1.8 0 1.0 棕榈油 0.2 1.1 41.5 4.3 43.3 8.4 0.3 0.3 菜籽油 0 0 4.5 1.2 54.0 23.0 10.0 0.8 l 配方中的其他溶剂 为了使药物分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药物在胃肠液中均匀分散和防止油相和水相的分离。一般使用三醋酸甘油酯丙二醇等。使用量为配方的515。很少使用乙醇因为在软胶囊干燥时乙醇极易从药液扩散到明胶壳上然后挥发。 PH稳定剂： 包括柠檬酸酒石酸富马酸乙酸甘

13、氨酸精氨酸赖氨酸和磷酸氢钾。辅料选择的标准： 1. 安全适用于人用 2. 尽量选用药典辅料 3. 每批之间质量要恒定 4. 严格按标准检查 5. 严格控制杂质 6. 易于生产易于放大 7. 与明胶有相容性 溶解度试验 l 常规法 将过量的药物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的烧瓶中于37下连续搅拌或振摇每隔一定时间吸取2毫升溶液过滤后必要时要适当稀释然后进行含量测定。水溶液用紫外法而油或有机溶剂则用HPLC。 l 简化常规法 将过量药物粉末加到含有5毫升油或混合液的试管中于室温下连续振摇2448小时然后离心并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法而油或有机溶剂则用HPLC。 l 加速法

14、 将过量药物粉末加到含有10毫升溶液的容器中缓慢加热容器直到药物全部或大部分溶解时停止加热。并使溶液缓慢降温待液体降到所需的温度时小心吸取上清液过滤后必要时适当稀释然后进行含量测定。水溶液用紫外法而油溶液或有机溶剂则使用HPLC。 预测药物在混合溶液中的溶解度 在处方设计时如果药物溶解度很小达不到处方要求往往要在溶液中加入共溶剂。对于含有体积百分比为f的共溶剂体系： logCsflogCc（1f）logCwflog（Cc/Cw）logCw Cs=药物在混合溶液中的溶解度 F共溶剂的容量百分比 Cc药物在共溶剂中的溶解度 Cw药物在水中的溶解度 根据药物的溶解度由该方程可以得到一系列理论配比处方

15、这就加快了处方的筛选进程但理论处方还要由实验来证明。 如果共溶剂含量很高或药物的P值较小时以上方程的计算结果有较大偏差因此还可利用文献中的P值来预测药物在混合液中的溶解度： logCslogCwf（0.89logP0.03） 配方中溶剂和助溶剂配比的优化 若溶剂体系中含有两个以上的溶剂则用下式： 经验公式：logCslogCwfn_log（Ccn/Cw）/100 Cs药物的预想剂量（mg/ml） Cw药物在水中的溶解度 F不同共溶剂在配方中的百分比 N共溶剂的数目 Cc药物在共溶剂中的溶解度 举例略 软胶囊配方设计时的关键参数 1 最大载药量 2 药液的分散性 3 药液中的油脂的性质和用量 4

16、 表活剂的性质 5 药物的释放速率 分析方法的建立 l UV 只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。 l HPLC 观察药物在水中弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯仿及其它有机溶媒中的溶解度并以此作为药物提取溶媒和配制流动相的依据。 口服药物剂型设计 1 药物和辅料的理化性质 2 药物的药动学和药效学 3 生产的可能性 4 价格的可接受性 5 易于注册 l 药物的物理特性 1 药物的溶解度 在植物油中的溶解度 在矿物油中的溶解度 在中链甘油三酯中的溶解度 在聚乙二醇（PEG400600）中的溶解度 在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度 在0.1N HCl（pH12）和缓冲液（pH4.

17、55.56.5和7.5）中的溶解度 在助溶剂中的溶解度 测定药物溶解度的温度： 4所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据 37所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据 室温（2025）分析测定的依据 2 药物的多晶型 3 粒度分布 4 疏松密度和压紧密度 5 熔点 6 晶型 7 分配系数 8 解离常数（pKa） 9 潮解性 10挥发性 l 化学特性 1 药物的鉴别 红外 紫外 TLC 热分析（DSC） 折光系数 2 含量测定（UV和HPLC） 3 异构体测定 4 杂质分析 l 破坏性试验（固态和液态） 1 温度 2 酸（盐酸） 3 碱（氢氧化钠） 4 光（UV） 5 湿度 6 氧（H2O2） 油

18、质药液 l 软胶囊油质药液的成分组成： 脂溶性药物、油类（植物油或脂肪酸）、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。 l 油质填充药液的物理性质 1 粘度不能太高要保证药液在35时易于流动（生产时易泵出） 2 含水量不能过高（最佳为34） 3 密度（用于脱气控制的指标） 4 PH（范围在3.07.5） 5 药物的均匀性 l 软胶囊中药物溶媒的选择 1 常用与水不溶性的油类 精练的植物油：包括分馏的可可油（Migylol812和813）和纯化的花生油 常用的植物油如下： a) 分馏的可可油（Migylol812和813） b) 纯化的花生油 花生油在10左右呈现絮状然后凝固成膏状。因此在选择花生油作为溶剂时

19、应考虑这一因素。 c) 大豆油 大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油而常用的Migylol 812则是中链脂肪酸三甘油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用有时能达到很好的效果。 d) 玉米油 e) 向日葵子油 f) 橄榄油 g) 棕榈油 h) 菜籽油 i) 芝麻油 j) 棉籽油 k) 蓖麻油 l) 薄荷油 中级脂肪酸甘油酯 常用的合成油： 中长链的甘油三酯或甘油二酯常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。 脂肪酸 常用的脂肪酸： a）油酸 b）亚麻酸 c）亚油酸 d）硬脂酸（18C） e）月桂酸（12C） f）棕榈酸（16C） g）葵酸 h）辛酸 常用的脂肪酸首选油酸。 矿物油 油的选择主要

20、取决于药物在油中的溶解度 2 与水互溶的溶媒 聚乙二醇（PEG200600） 丙二醇（PG） 乙醇（99.5） 甘油 非离子表面活性剂 l 油类和表活剂在配方中的常用浓度 成分 一般适用 比较适用 最适用 能消化的油 1090 2060 2545 亲水性表活剂 1060 2560 3045 亲油性表活剂 560 1045 2040 这一配方组成对logP大于2的水难溶性药物效果很好。因为亲油性表活剂能降低或消除亲水性表活剂在体内对植物油脂解的抑制作用；或者选用对脂解没有抑制作用的亲水性表活剂也能增加药物的生物利用度。 因此在配方设计时应考虑油和表活剂本身以及混合液的性质、组成对生物利用度的影响

21、和生产成本。 l 二次方程模型 logS1_1+2_2+3_3+4_4+5_5+6_6+ S药物在混合液中的溶解度 _1=溶剂1的容积百分比 _2=溶剂2的容积百分比 _3=溶剂3的容积百分比 _4=溶剂1和溶剂2的相互作用 _5=溶剂1和溶剂3的相互作用 _6=溶剂2和溶剂3的相互作用 =回归系数 =随机误差 计算：用软件包SAS进行逐级回归法计算 l 药物的油/水分配系数 计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量药物的油/水分配系数（Po/w）。 Po/w药物在油中的浓度/药物在水中的浓度 测定方法： A）摇瓶法 将溶有一定量药物的水相和油相装入锥形瓶中震摇30分钟或至分配平衡。静置5分

22、钟后两相分层分离出水相。将水相于2000rmp离心15分钟然后用适当方法测定药物在水相中的浓度（Cw）。设定水相中原来药物浓度为C-Cw分配系数为 Po/w（C-Cw）/Cw B）HPLC法 由于摇瓶法速度慢重现性差。因此可选用HPLC法。HPLC法测定油/水分配系数的原理为：药物的油/水分配系数（P）与容量因子（K）呈线性关系： logPalogkc k（tRt0）/t0 式中a和c均为常数t0为死时间tR为药物的保留时间。 选一组已知P值的同系物测定tR计算k就可以建立logP与log k的线性关系方程从而求得a和c。 优点：速度快重现性好样品纯度要求不高样品不需要定量分析。 C) TLC

23、法 与HPLC法相似它是根据药物的比移值Rf与药物在该系统中的分配系数P的关系来测定的。 LogPRmlogK Rmlog（1Rf）/Rf 式中k为常数Rf为比移值。 由实验数据建立线性方程后如测得药物的Rf值就可以求出P值。 为了减少较高脂溶性药物P值的误差可以将油相与水相的比例从1:1降至1:4或1:9从而提高药物在水相中的溶解度。若油相与水相的比例为1:9分配系数用下式计算： P（10C-Cw）/Cw 在测定药物油/水分配系数时多选用正辛醇为油相。 软胶囊药液的测定 l 溶解性测定 将配好的药液放入0、5、25和40环境中观察7天时间看有无沉淀和浑浊生成并测定药物的含量变化。 l 目测检

24、查 将0.2ml的药液加到含有300ml水的烧杯中将水浴温度调到37,用磁棒缓慢搅拌溶液。当观察到油滴在水中均匀分散并生成奶状的乳液该配方则为好配方。若很难生成乳滴或在停止搅拌后油滴变大或有分层出现则该配方中各组分比例不佳需要重新配比。所有观察重复两遍以保证其重现性。 l 乳滴粒度 将一定量的药液加到含有900毫升人工胃液和人工肠液的溶出速率瓶中在37下以200rmp搅拌60分钟取样测定溶液中油滴的大小。粒度最佳范围为：100250nm。或将10微升的油液加入10毫升的水中然后测定水溶液中油滴的粒度。 l 初步的加速稳定性试验 A 将药液和空白液密封后平行放置于60或80烘箱中于一周和两周时取

25、样测定药物含量的变化及空白液的变化。 B 将药液和空白液平行置于紫外光下一段时间然后测定药物含量及空白液的变化。 C 将药液和空白液开口平行放置于40和75相对湿度的恒温恒湿箱中于1周2周3周和4周取样测定药物含量和空白液的变化。 l 药物与明胶的相容性测定 A 将药物和明胶的混合液密封后置于60或80烘箱中于一周和两周时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。 B 将药物和明胶的混合液密封后置于40和75相对湿度的烘箱中于一月和三月时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。 初步的生物利用度或生物等效性测定 当稳定的配方筛选出后应对所定配方进行生物利用度或生物等效性测定或和现有的药物剂型进行比较

26、。最好应测试三个不同的配方。 1 动物的选择：大鼠、家兔或狗 2 数量：随机取样每组三至六只 3 生物等效性比较： A 与相同的剂型的对照品相比 a) 相同的活性成分 b) 相同的浓度 c) 相同的剂型 d) 相同的给药途径 B 与不同的剂型对照品相比 1）相同的活性成分 2）不同的浓度 3）不同的剂型 4) 相同的给药途径 4 对照品的选择 A 若市场上只有一个专利药这个专利药就是唯一的对照品 B 若市场上有两个以上的产品则选专利药为对照品 C 若市场上的产品均为仿制药则选占市场份额最大者为对照品 5 生物利用度的测定 若市场上无合适的剂型进行比较则给对照组动物静脉给药而实验动物口服给药用两

27、个血药浓度面积之比计算药物的生物利用度。 F（口服AUC/静注AUC）（静注剂量/口服剂量）100 6 取样间隔和时限 A 在血药浓度上升期即药物的吸收相要有足够的时间点 B 在预期的最大血药浓度（Cmax）范围有足够的时间点 C 在药物的消除相有足够的时间点 D 取样时间应至少为药物或药物代谢产物半衰期的三倍 7 样品的处理储存和分析 血样采集后应立即离心分离出血浆并将血浆在干冰中速冻并运送到80以下保存。 血样分析前应在室温下解冻然后用HPLC方法分析药物及其代谢产物。 8 生物测定方法的认证 A 精确性 B 准确性 C 线性范围 D 特异性 E 敏感性 F 回收率 G 稳定性 9 实验数

28、据处理 A 对数转换 B 方差分析 C 所试药液与对照品的平均值之差 D 动物的组内差异 E 90置信限的范围（80125） F 药动学参数比较 AUC0-LQC AUC0-inf Cmax Tmax Kel T1/2 注意事项 1.通常药物可能吸水往往会引起软胶囊壳中水分发生变化若药物是亲水性的应使药物保持5的水。 l 药液中含水分超过20或含低分子量与水互相混溶的溶剂如：丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂类等均能使软胶囊软化或溶解因此药液若含有大量的以上溶剂则不宜制成软胶囊。 l 药液的pH应控制在2.57.5之间否则软胶囊在储存期间可因明胶的酸水解而泄漏。弱碱性可使明胶变性而影响软胶囊

29、的崩解。 l 软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过0.0015以免对铁敏感的药物产生变质。 2.在使用PEG作为药物溶媒时由于PEG吸收软胶囊壳中的水分而使软胶囊变硬。但在PEG溶液中加入510的甘油或丙二醇可使PEG对胶囊壳的吸水作用得到改善。在制备硝苯地平软胶囊时若只用PEG400为溶媒软胶囊壳在储存时会缩水而塑化很难崩解。若加入少量的甘油或丙二醇则胶壳的塑化得到改善其崩解时间符合要求。 3.难溶于水的药物用油溶解后加入表面活性剂制成软胶囊。其中的药物是以分子状态溶于油中在体内油相因表活剂的作用自发形成乳剂经淋巴进入血液不受首过效应的影响因而产生较高的生物利用度。吐温80等含聚氧乙烯的表活剂有

30、溶解红细胞膜产生溶血作用的缺点因此应控制其浓度或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活剂。 4.药物可做成混悬液后再制成软胶囊但药物粉末至少过80目筛。混悬液的分散介质常用植物油或PEG400还应加入助悬剂。 软胶囊混悬药液的配方设计 对有些药物可制成混悬剂后再装入软胶囊。混悬液所用液体基质为植物油脂肪矿物油蜡硅油乙氧基化的植物油和蜡非离子表活剂水溶性糖溶液聚乙二醇三醋酸甘油酯醋酸丙稀具有16个碳的脂肪醇多元醇PVP溶液和多糖溶液。 l 助悬剂 常用的助悬剂为：可可油辛酸丙二醇酯辛酸甘油酯PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇Carbomer934氢化棕榈油氢化蓖麻

31、油羟甲纤维素75麦芽糖浆吐温80羧甲基纤维素。 混悬药液应具有良好的流动性以及物理和化学稳定性。软胶囊的容积要求尽量小当混悬药液制成软胶囊时所需胶囊的大小可用“基质吸附率”来表示即1克固体药物制成填充软胶囊的混悬液时所需的液体基质的克数。影响固体药物基质吸附率的因素有药物粒度大小、晶型、密度、含水量、亲油性和亲水性。 基质吸附率基质重/固体药物重 基质吸附率可通过测定混悬液的比重而得到。将药液压磨或匀浆制成混悬液后用真空脱气测定混悬液的比重。所测混悬液的倒数即该混悬液的基质吸附率。混悬液的基质吸附率越低其比重越大则胶囊的体积就越大。 l 润湿剂 对于乙二醇和非离子型基质很少需要加润湿剂但对植物

32、油基质不加润湿剂就不能使药物固体完全润湿。在油中含23大豆磷脂是最理想的润湿剂。 l 混悬稳定剂 配方设计时还应考虑加入混悬稳定剂以防止混悬固体沉淀并保持其均匀。常用混悬稳定剂及其常用浓度如下： 品 名 油基质浓度 品 名 非油基质浓度 蜂蜡 5 PEG4000 115 固体石蜡 5 PEG6000 115 混合蜡 1030 固体非离子表活剂 10 单硬脂酸铝 35 固体乙二醇脂类 10 乙基纤维素100cps 510 乙酰单油酸酯 5 对难溶于水非常亲油的药物采用油性基质的混悬剂型。 检验混悬液生产适用性 用10毫升的注射器针筒抽吸一定量的混悬液针头的号相当于混悬液中药物颗粒的210倍。在推

33、出溶液时观察针头有无堵塞。 软胶囊壳 l 软胶囊壳的配方组成： 明胶 4070 基质 甘油（85） 1025 增塑剂（软化剂） 山梨醇（70） 515 增塑剂 水 2040 溶剂 对羟基苯甲酸甲酯 1.6 防腐剂 对羟基苯甲酸丙酯 0.04 防腐剂 二氧化钛 0.21.2 遮蔽剂 奎林黄 0.0150.3黄色素 专利兰 0.0150.02蓝色素 Canthaxanthin QS 红色素 氧化铁黄 QS 黄色素 氧化铁红 QS 红色素 蔗糖 5 甜味剂硬度调节剂（口嚼软胶囊） 乙基香兰醛 0.1 矫味剂 邻苯二甲酸醋酸纤维 4 肠溶材料 富马酸 0.11.0 增进胶囊崩解剂防止明胶被醛类鞣化变软

34、 磷酸盐 QS 控制胶囊壳pH并防止湿度对药物的影响 软胶囊的基本配方 明胶 47 甘油 15 水 38 将以上成分混合并加热到60搅拌至生成均匀的溶液。 以上组分和配比应根据所填充的不同药物和所用的溶液而调整。 明胶： 明胶是软胶囊壳的主要成分之一。明胶有A型和B型之分。A型明胶由猪皮酸解而制成其等电点在pH79之间。B型明胶是由动物骨粉和牛皮的碱解而制成其等电点在pH4.75.2之间。A型或B型明胶可单独使用也可将A和B型明胶混合制成粘度和凝胶强度适中的软胶囊壳。明胶在冷水中膨胀而不溶解水温在35以上即溶解成胶液温度降低即成凝胶。 其6.67水溶液在60的粘度应为4.34.7mPa12.5

35、的水溶液在60的粘度应为18.520.5mPa。若粘度低于要求方位则软胶囊壳易于“皂化”。若粘度过高则制成的软胶囊壳会过于粗糙。 当明胶的粘度低时可通过增加明胶的量和减少水的量来调节软胶囊壳的配比而达到标准的生产条件当明胶粘度过高时反之亦然。 明胶的凝胶强度一般在150250Bloom之间。过低强度明胶所需要低于常规的封口温度干燥时间要长所制成的软胶囊壳不坚硬而且发粘及表面无光泽。若强度过高则需要高于常规的封口温度干燥时间缩短制成的胶囊异常坚硬和易碎。 当软胶囊药液吸湿性强时应使用低粘度高凝胶强度的明胶并修改标准软胶囊的配方使其中水的比例降低从而使药液不能从软胶囊壳吸收过多的水分改善药物的化学

36、和物理的稳定性。 增塑剂： 软胶囊壳中常加入一个或两个增塑剂常用的增塑剂为甘油、山梨醇、脱水山梨醇。甘油为首选山梨醇次之。可通过调节增塑剂的量而改变软胶囊壳的软硬度。 水： 软胶囊壳中的水分是帮助软胶囊壳在与胃肠道中的胃肠液接触时迅速崩解。 l 软胶囊壳的弹性和硬度： 软胶囊壳的弹性大小取决于明胶增塑剂和水三者之间的重量比。而明胶与增塑剂的重量比决定软胶囊壳的硬度。若软胶囊壳过软胶囊就容易粘连在一起并在软胶囊表面形成污斑。 当干增塑剂的量和干明胶的量比为0.3比1时软胶囊壳最硬而当干增塑剂的量和干明胶的量比为1.8比1时软胶囊壳最软。通常当干增塑剂的量和干明胶的量比为0.40.6比1时同时水于

37、干明胶的重量比为1比1时软胶囊壳的硬度最佳。在软胶囊壳的干燥过程中水分失去后增塑剂和明胶在软胶囊壳中的百分比增加了但增塑剂对明胶本身的比例未变。 通常增塑剂和明胶的比为0.30.5比1制成的软胶囊壳适用于药液为油脂的软胶囊。若增塑剂和明胶的比为0.40.6比1制成的软胶囊壳适用于药液为油脂和表活剂混合液为基质的软胶囊若增塑剂和明胶的比为0.61比1制成的软胶囊壳适用于药液为与水混溶的溶液为基质的软胶囊。阴道用软胶囊由于软胶囊壳的熔点很重要因此它要求增塑剂与明胶之比为1.5比1。 l 软胶囊壳的脆碎化 当药液具有吸湿性时药液不断从软胶囊壳中吸收水分导致软胶囊壳变硬变脆。同时当软胶囊壳中的部分增塑

38、剂溶于药液时软胶囊壳中增塑剂与明胶的比例减小软胶囊里硬度增加导致脆碎度增加。当软胶囊壳失去弹性后其对机械碰撞的缓冲力降低因此在运输和携带时常常发现胶囊的破碎。 为了避免软胶囊壳的脆碎化除增塑剂甘油外再加一定比例（515）的混合增塑剂。同时药液中也可加入适量的甘油山梨醇或丙二醇。 混合增塑剂的配方比例： D山梨醇 2546 脱水山梨醇 2030 甘露糖醇 510 麦芽糖 1015 水 1320 举例： 原始配方： 软胶囊壳 明胶 42.06 甘油 24.31 水 33.64 药液 Temazepam （安定剂） 3.92 PEG400 96.08 稳定性研究发现：在25、30、40储存三个月后软

39、胶囊变硬并易脆碎化。 改进配方： 软胶囊壳 明胶 40.67 甘油 18.02 混合增塑剂 7.53 水 33.58 药液 Temazepam （安定剂） 3.92 甘油 5.0 PEG 400 90.2 水 0.38 软胶囊分别在25、30、40中储存3个月后软胶囊壳硬度无明显变化。 l 对照品的检查 若所研发的产品为仿制药则应对对照品进行以下检查以求所研发的产品与对照品相一致。 检查项目： 1 外观 2 软胶囊壳的粘度 3 软胶囊壳的水分 4 软胶囊壳的湿重 5 填充液的重量 6 填充液的水分 7 软胶囊壳的厚度 8 软胶囊的硬度 9 重量均匀度 10 含量均匀度 11 崩解时间 12 溶

40、出速率 13 含量 14 填充物的粘度 15 抗氧化剂的含量 16 填充液的比重 17 填充液的pH 18 杂质或降解产物 生 产 l 生产设备的选择和准备 1）药液配方和软胶囊壳的配方确定后应确定软胶囊的大小和形状如圆形、椭圆形或拉长椭圆形旋转模具决定最后产品的大小和形状应根据此考虑所需的生产设备。 2）纯化水： 水的纯度和质量对于药物成品质量的连续性非常重要。应用同样质量的水贯穿于配方的筛选实验室小试生产过程优化中试生产过程验证和最终的生产。 3）防腐剂、抗氧化剂和螯合剂等要求水的pH的连续性否则结果将出现偏差。 4）若在配方筛选阶段用高总有机碳（TOC）的低质量水则在中试时将会出现与小试

41、产品的偏差。反之在R&D阶段若使用比生产用水质量更高的水则在生产时会出现pH、微生物等稳定性数据或杂质等参数的不稳定。因此从配方筛选到正式生产所用水的物理、化学、微生物的标准应保持一致。 l 包装材料的选择 若产品为仿制药应选用与对照品相一致的包装材料。若没有相应的包材软胶囊最好选用玻璃瓶或HDPE或HDPP热塑料的包装瓶或双铝气泡眼包装。 对包材的要求： 1 防护性：遮光、防潮、防氧 2 相容性：包材与药物无任何相互作用 3 安全性：应当安全并符合法定要求 4 适用性：适合于该产品的包装便于机械化操作便于病人携带。 5 性能可靠性：符合所有的指标参数符合药典所规定的对光透射和水蒸气穿透的要求

42、 6 可加工性：能罐装、密封 7 产品的可见性 8 价格 光透射实验 水蒸气穿透实验 不同气泡眼包材阻断水蒸气的比较： 材 料 水蒸气穿透率（g/m2/24h） 60um PVC/45um铝箔/25um酰胺 0.00 75um UltRx3000/200um PVC 0.08 51um UltRx2000/200um PVC 0.11 23um SupRx900/200um PVC 0.23 15um Rx160/200um PVC 0.36 15um Rx160/250um PVC 0.42 120g/m2 PVDC/PVC 三层 0.32 90g/m2 PVDC/PVC 三层 0.35 6

43、0g/m2 PVDC/PVC 喷膜 0.55 33um AlarCx130E/200um PVC 0.78 40g/m2 PVDC/PVC喷膜 0.97 300um 聚丙烯 1.00 200um PVC 5.00 实验条件：38和90相对湿度 包材在使用前应具有的文件要求 1 生产厂家提供的所有分析报告技术标准和检测方法 2 本公司QC的检查报告 3 本公司QA对包材生产厂的检查报告 4 其他与药物接触的材料 1） 包材的树脂类型塑料来源 2） 所用的色素 3） 树脂中的添加剂 4） 瓶盖中的衬垫 5） 盖用原料 6） 药棉 7） 干燥剂 l 软胶囊的生产过程包括六个不同阶段： 1 填充药液的

44、制备 2 明胶液的制备 3 软胶囊的填充 4 干燥（一级干燥和二级干燥） 5 检查和中试检验 6 包装和QC检验放行 软胶囊的生产过程 1 产品的主配方 软胶囊填充液有：油质溶液、混悬液、糊剂 仿制药的配方应尽量和对照品相似但不必要完全相同。软胶囊的颜色和形状应尽量与对照品相似。 仿制药的溶出速率参数与对照品相比应在5以内并与每个规格的36个批号的对照品进行比较这样可以减少批内差异。 若是研发的新药上述规则不适用。 2 软胶囊壳胶质的制备 1）溶胶罐：溶胶罐具有加料斗高效快速反转搅拌器热水加热系统真空脱气系统和在位清洁循环系统。 溶胶能力： 单位容量 产量 250L 175200kg 500L