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1、导致器官移植排挤的免疫学原因分析摘要:近年器官移植的体液免疫理论逐步遭到重视，器官移植产生的排挤反响是细胞免疫与体液免疫共同作用的观点已获得共鸣。对导致器官移植发生排挤反响的免疫学原因做出具体解释，并对相应部分的教学提出建议。关键词:器官移植排挤反响细胞免疫体液免疫人教版高中生物学教材强调器官移植所面临的最大问题是免疫排挤，但未就器官移植产生排挤的免疫学原因做深化讨论。高中生物学老师常将器官移植产生的免疫排挤反响仅总结为发生细胞免疫，或对器官移植排挤的免疫学原因有疑惑。其实，器官移植产生排挤不仅因细胞免疫，还有体液免疫。人教版高中生物学必修3第2章第4节免疫调节中提到器官移植所面临的问题，其中
2、讲到器官移植会产生免疫排挤反响教材第39页。高中老师在讲授这部分内容时，常将导致器官移植产生排挤的免疫学原因直接归结为细胞免疫，或对导致器官移植排挤的免疫学原因有疑惑，那么导致器官移植产生排挤的免疫学原因究竟是什么？1器官移植分类在器官移植手术后，受者免疫系统可识别移植物抗原并产生应答，移植物中免疫细胞可以以识别受者组织抗原并产生应答，此为移植排挤反响。根据移植物的来源，能够将移植分为自体移植、同系移植、同种移植、异种移植1。1自体移植：指移植物取自受者本身，这种移植不会发生免疫排挤反响。2同系移植：指遗传基因完全一样或是近似的个体间的移植，例如单卵孪生间的移植。这种移植通常不发生免疫排挤反响
3、。3同种异体移植：指同种内遗传基因不同的个体间的移植，这种移植一般会发生移植免疫排挤反响。4异种移植：指不同种属个体间的移植，由于异种动物间往往存在宏大的遗传背景差异，这种移植会发生严重的免疫排挤反响。临床上的器官移植类型多属于同种异体移植，本文主要对同种异体移植所导致的免疫排挤反响做深化讨论，文中所提器官移植均属于同种异体移植类型。2器官移植排挤反响发生的细胞免疫理论器官移植产生的免疫排挤反响为“细胞性免疫排挤是人们普遍接受的观点，这主要是由于免疫学权威Medawar明确支持器官移植的细胞免疫理论。细胞免疫理论以为导致受者产生移植排挤反响的关键是细胞，发生的是“细胞性免疫排挤，其发生经过主要
4、分为3个阶段：识别阶段、活化阶段、效应阶段2。2.1识别阶段当供者将器官移植给受者时，供者器官和受者器官由于组织相融性复合物MHC抗原不同，进而引发“细胞性排挤反响，来源于供者的MHC抗原通过抗原提呈细胞APC构成抗原-组织相容性复合物Ag-MHCcomplex并提呈给受者T淋巴细胞。T淋巴细胞上的抗原受体TCR接受APC所提呈的抗原，并通过其上的CD3分子将此信号传递到T淋巴细胞内。此为“细胞性排挤反响的第一信号刺激，该阶段即为“细胞性排挤反响的识别阶段。除此之外，T淋巴上的CD4、CD8分子和APC外表的MHCII、MHCI类分子的配对、T淋巴细胞与APC之间的细胞粘附分子都可加强两者的结
5、合2-3。2.2活化阶段当受者的T淋巴细胞识别了APC外表的MHC-抗原肽复合物后，APC外表的B7分子与T细胞外表的CD28分子结合，同时，T淋巴细胞活化合成白细胞介素IL-2等细胞因子，此为“细胞性排挤反响的第二信号刺激。IL-2产生后可通过自分泌和旁分泌作用，与T细胞上的IL-2受体分子结合，促使T淋巴细胞活化和增殖。通过上述双信号刺激，T淋巴细胞最终分化为致敏性T淋巴细胞或者效应性T淋巴细胞2。2.3效应阶段在IL-2等细胞因子的作用下，T淋巴细胞活化并大量增殖。其中，一部分在中途停止，不再分化，成为记忆细胞，另一部分则持续增殖分化成致敏性T淋巴细胞，包括CD8+T细胞细胞毒性T细胞，
6、Tc，CD4+T细胞辅助性T淋巴细胞，Th和调节性T淋巴细胞Tr。其中Tc细胞能够与靶细胞结合释放出丝氨酸二酯酶、穿孔素等，导致供者移植物细胞的细胞液外流等反响发生，最终对移植物起到杀灭作用。在器官移植的细胞免疫理论中，移植物产生免疫排挤和丢失最主要就是发生了以上经过。多年来，该理论已普遍应用于医学中，例如针对器官移植细胞免疫反响开发新型免疫抑制剂，使得器官移植中的急性“细胞性排挤反响的发生率逐步降低4。然而，尽管多种药物控制了细胞免疫的各个经过，排挤反响仍然在器官移植中发生，它仍然是影响移植物长期有功能存活的主要因素。可见，器官移植发生的免疫排挤不仅仅是“细胞性排挤，由此，近年来人们逐步将视
7、角扩展至器官移植产生的体液免疫，打破陈规，积极探索器官移植中的体液免疫现象。3器官移植排挤反响发生的体液免疫理论器官移植的体液免疫理论直至近年来才逐步被医学界重视，Medawar的学生Terasaki是器官移植体液免疫理论的坚定支持者，他以为支持体液免疫理论不是对Medawar的抨击，而是更新，并相信其导师假如活在今日，也会将以往具有的观点更新5。器官移植的体液免疫理论以为导致受者产生移植物排挤的关键是抗体，近年来，关于器官移植中抗体导致移植物丢失的研究逐步增加，其中，针对HLA抗原产生的抗体导致器官移植失败的研究愈趋成熟，而非HLA抗体产生的排挤反响也逐步被发现。3.1针对HLA抗原产生的H
8、LA抗体导致移植失败HLA抗原称为人类白细胞抗原，也被称为组织相容性抗原、移植抗原和组织抗原。需要注意的是，HLA抗原不是白细胞所特有的抗原，人体其他很多组织都有HLA抗原6，它是人类主要组织相容性抗原。HLA抗原具有多态性，特定的人体具有特定的HLA抗原，器官移植的体液免疫理论就是基于此而发展起来的7，即HLA抗原不同的个体间进行器官移植会导致“体液性排挤反响的发生。近年来，越来越多的研究证据证实了此观点，例如：在肾移植后，15位发生细支气管闭塞的排挤患者中有10位被检测到了HLA抗体的产生，而12位未发生细支气管排挤的患者，体内没有检测到HLA抗体的产生8。在826例发生肾移植免疫排挤反响
9、的患者中有96%的人群出现了抗体7。另外，研究也讲明，抗体不仅与肾移植具有相关性，也与心脏移植、肺移植和肝移植产生的慢性排挤反响密切相关4。3.2非HLA抗体导致移植物失去功能在体液免疫理论中，HLA被以为是导致器官移植失败的主要原因，但研究发现，除HLA抗体外，还有很多非HLA抗体能和内皮细胞抗原互相作用而介入抗体介导的排挤反响，例如：血管紧张素型受体抗体是移植物失功的危险因素。类似导致“体液性排挤反响的非HLA抗体不断被发现，例如聚集蛋白、波形蛋白、凝集素内皮因子、Fms样酪氨酸激酶3配体、细胞间黏附因子等9。综上所述，器官移植中抗体介导的“体液性排挤反响确实不容忽视。甚至在一些特定的器官
10、移植研究中以为导致移植失败的主要原因可能是抗体，例如：肾移植中，由抗体介导的急性体液免疫排挤反响被以为是移植肾功能失去的主要原因，急性“体液性排挤反响会使受体发生微血管炎，肾小球炎和管周毛细血管炎。除此之外，急性体液免疫排挤还可延展为慢性移植物损伤，对受者造成极大伤害10。在医学领域，针对器官移植的“体液性排挤反响已经有了一些预防和应对方法，对器官移植“体液性排挤反响有较好的抵抗效果，例如：术前进行HLA配对，实时监测受者体内的DSA抗体供者特异性抗体指标4，采用药物抑制受者体内的T淋巴细胞依靠抗体反响，通过血浆置换去除循环HLA抗体，利用IVIG静脉输注免疫球蛋白抑制抗体，去除B淋巴细胞等1
11、1，由此可见，器官移植的“体液性排挤反响确实存在，“体液性排挤反响也是器官移植产生排挤的免疫学原因。4“体液性排挤反响与“细胞性排挤反响共同作用器官移植发生的免疫排挤反响是相当复杂的，以往以为导致器官移植排挤和失败的免疫学原因仅是因发生细胞免疫的观点显然不全面，需及时更新。根据近年的研究，器官移植排挤和失败的主要原因是“细胞性排挤反响和“体液性排挤反响共同作用的观点已逐步获得共鸣。例如：Lefaucheur将肾移植分为4种类型，T细胞介导的血管性排挤反响、T细胞介导的无血管炎排挤反响、抗体介导的血管性排挤反响、抗体介导的无血管炎排挤反响12。因而，发现器官移植的“体液性排挤反响，并不是将过去较
12、成熟的器官移植产生“细胞性排挤反响的观点直接丢弃，而是在此基础上的拓展更新。前文提到，在细胞免疫排挤发生的效应阶段，T细胞活化并大量增殖构成Tc、Th、Tr。事实上，Th可分为Th1和Th2这2种类型，Th2型细胞主要作用于B细胞，辅助B细胞产生抗体，进而发挥“体液性排挤的作用。可见，正如体液免疫与细胞免疫是协调统一的整体，器官移植中，产生的“细胞性排挤和“体液性排挤同样是统一且不可分割的。5建议器官移植所面临的免疫排挤问题作为高中生物学免疫调节一节中与社会联络严密的一部分，能够引发学生兴趣，提高学生生物学科学素养。然而，假使仅从教材提供的几个问题进行教学，会降低这部分内容对学生生物学科学素养
13、的培养效果，并且，老师若坚定以为器官移植产生的排挤反响是细胞免疫或心存疑惑，也会使这部分内容的教学达不到最好的效果。因而，针对此部分内容，提出下面建议。5.1对教材编写的建议器官移植所面临的免疫排挤问题作为一部分内容被收入免疫调节一节中加强了科学、技术、社会之间的联络，能够提高学生的生物学科学素养，但是这部分内容未对导致器官移植发生排挤的免疫学原因做深化讨论，造成老师困扰的同时也与现阶段科学研究脱节。在医学等领域，这部分内容是研究热门，教材修订时能够以课外探索、资料阅读等形式涉及这部分内容，或提示学生课后进行深化学习，这样愈加强了学生的STS理念，同时，对器官移植免疫研究历史的探索也能让学生感遭到科学是发展的，有益于提升其科学本质观。5.2对老师教学的建议老师在教授这部分内容时，可引导学生了解器官移植排挤反响的探索历程。这样不仅能完成书本现有内容，也能让学生深化了解导致器官移植产生排挤反响的综合原因等科学知识，与此同时，学生也能通过探索科学历史理解到科学是不断发展进步的，科学本质观得到提升。