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1、癌细胞的放射抗拒性机制摘要放疗是治疗癌症的重要手段之一，但是近年来因癌细胞产生放射抗拒性导致的放疗敏感性低下和(或)放疗后复发是放疗失败的重要原因。目前对放射抗拒性机制的研究尚不全面，研究较多的是鼻咽癌、食管癌、神经母胶质瘤、肺癌、宫颈癌等的放射抗拒性机制。作者对鼻咽癌、食管癌、神经母胶质瘤、肺癌、宫颈癌、肠癌等放射抗拒性机制的研究进展作一综述。关键词癌症;放射抗拒性;研究进展;文献综述目前肿瘤发病率日益增高，治疗上主要采用手术、放疗、化疗等手段，鼻咽癌、食管癌、神经母胶质瘤、肺癌、宫颈癌、肠癌多以放疗为主，根治性治疗仍有失败。肿瘤对放疗不敏感或者放疗后复发可能与肿瘤在放疗期间产生放射抗拒性有
2、关，放射抗拒性的产生是临床癌症放疗的主要障碍。关于放疗诱导及肿瘤复发放射抗拒性的机制目前尚不明确。作者对鼻咽癌、食管癌、神经母胶质瘤、肺癌、宫颈癌、肠癌等的放射抗拒性机制的研究进展作一综述。1鼻咽癌黄小鹏等建立鼻咽癌放射抗拒动物模型后在细胞水平上对鼻咽癌的放射抗拒性进行研究，利用绿色荧光蛋白(GFP)追踪标记癌细胞代谢，发现GFP-CNE-2R移植榴体积在X线照射期间体积缩小弱于GFP-CNE-2瘤体，提示瘤体产生放射抗拒性。苏颖等在分析鼻咽癌CNE-2放射抗拒性时发现，放射细胞与亲本细胞相比，24个蛋白质的表达差异显著，S期升高，G0/G和G2/M期比例下降，表明在诱导经过中鼻咽癌细胞的基因
3、表达水平发生了改变，并促使细胞产生放射抗拒性。王中卫等对放射抗拒性鼻咽癌差异表达蛋白进行分析时再次挑选出27个差异蛋白，提示在诱导细胞放射抗性经过中，蛋白组水平发生改变并稳定遗传下来，使细胞产生放射抗拒表型，调控蛋白表达即可调控放射敏感性。郭亚等在基因水平研究鼻咽癌放射抗拒性时发现，已经产生放射抗拒性的细胞在对沉默STAT1基因进行调控后，可使放疗敏感性再次加强，间接证实了放射抗拒机制产生是细胞在基因水平发生改变。某些基因调控改变后细胞凋亡速度、生长速度、放射敏感性也随之发生变化。2食管癌Wang等在对食管癌干细胞放射学生物特性的研究中发现:拥有干细胞生物特征的食管癌球状细胞放射抗拒性大于其亲
4、本细胞;食管癌干细胞(CSCs)的放射抗拒性机制与DNA修复、信号传导通路如细胞调控、细胞增殖有关;提示食管癌干细胞的生物特性可能是影响食管癌产生放射抗拒性的原因。Liu等在关于尼妥珠单抗作用于食管癌细胞信号通路和DNA修复途径来影响食管癌放疗抗性的研究中发现:EGFR信号通路和DNA修复促进放疗抗性产生，而尼妥珠单抗通过使EGFR磷酸化、抑制DNA修复而逆转食管癌放疗抗性。这个研究从正反两面证明了食管癌产生放疗抗性与EGFR信号通路及DNA修复相关。Zhou等在食管癌细胞放射治疗学与NRAGE异常表达的研究中发现，NRAGE在食管癌辐射抗性细胞中高表达，其通过信号转导通路引起!环蛋白核异位并
5、使食管癌细胞在辐射诱导或者放疗经过中产生放疗抗性。Yang等得出泛素结合酶(UBE2D3)通过调节cyclinD1、CDC25A和ATM/ATR-Chk1-CDC25C信号通路加强端粒酶稳态、延长IR诱导的G2/M期阻滞、降低IR诱导的细胞凋亡和DNA损伤率，可使Eca-109细胞辐射抗性增加。3胶质母细胞瘤Francesca等在对胶质瘤干细胞样细胞(GBMs)与MET(酪氨酸激酶受体)抑制剂的研究中发现，GBMs中高表达的MET与胶质瘤放疗抵抗及治疗无效呈正相关，其中有两条途径:依靠MET的AKT(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)和MAP激酶(促分裂原活化蛋白激酶)过度活化加强了放疗抗性，同时AKT
6、激酶通过调节P21基因活化MET来加强抗辐射性。他们从MET高表达和低表达乃至阴性组分析辐射抗性，结果发现，MET抑制剂克制胶质瘤辐射抗性，使肿瘤放疗增敏。Orli等10在讨论MYC(一种复杂的癌基因家族总称)驱动后导致神经母细胞瘤P53基因缺失，引起代谢适应使放射抗拒性加强的经过中发现，P53基因经常在复发性和难治性疾病中受损，通过在小鼠体内移植神经瘤，发现了富集/缺乏功能性P53基因的小鼠存活率提高/降低，证明P53基因丢失使氧化复原反响环境失去稳定性，进而产生放射抗拒性;P53基因活性恢复以及丁硫氨酸亚砜胺介导的谷胱甘肽耗竭逆转可使放疗愈加敏感。Carruthers等在ATM激酶和胶质瘤
7、放疗敏感性的研究中发现，在辐射下的GBMCSCs细胞中，磷酸化的DNA损伤蛋白和G2/M期活化的蛋白大幅度上调。相反，Ku-55933抑制ATM激酶后DSB修复能力降低，同时GBMCSCs细胞辐射敏感性加强，证明了ATM激酶抑制剂加强GBMCSCs细胞辐射敏感性。Zhang等讨论STMN1(肿瘤细胞的癌蛋白和预后标志物)在非小细胞肺癌(NSCLC)辐射抗性中的作用以及对相关机制的研究中发现，在X线辐射下的NSCLC细胞中，STMN1蛋白显著上调，伴随自噬能力加强，辐射敏感性降低。其中，STMN1作用于miR-101靶基因并抑制其自噬能力，通过PI3K/mTOR信号通路调节NSCLC细胞自噬能力
8、和辐射敏感性。研究证明，STMN1沉默和miR-101上调引起辐射敏感性加强。Yuan等对细胞外miR-1246与肺癌细胞增殖的关系及直接靶向DR5能否引起肺癌细胞辐射抗性进行研究，将肺癌细胞分为处理组与对照组，发现辐射后的肺癌细胞中miR-1246与DR5表达呈负相关，miR-1246通过直接抑制DR5基因提高辐射敏感性。实验证明，辐射后的肺癌细胞释放miR-1246，miR-1246通过抑制受体细胞的DR5提高细胞增殖能力及放射抗拒性;反之，抑制miR-1246或者激活DR5可提高辐射敏感性。Roberto等在辐射后存活并产生辐射抗性的肺癌细胞对HSP90抑制剂敏感性的研究中提到，HSP9
9、0促使肺癌抗性细胞的细胞周期发生改变，PI3K/AKT信号通路上调，DNA修复基因高表达，细胞生长因子上调，然而肺癌化疗药物Ganetespib对HSP90有强烈抑制作用，使上述改变逆转，并有效地提高放疗敏感性和延缓肺癌进展。5宫颈癌刘晨等对宫颈癌放射抗拒株Heal-R及亲本HealDNA的修复能力进行观察发现，照射后的Heal-R细胞通过G2期阻滞获得了DNA修复时间，其DNA修复能力高于亲本Heal细胞。Fu等在对SKP2(S期激酶相关蛋白)与宫颈癌放疗后局部复发关系的研究中发现:在经X线辐射SKP2高表达的癌细胞中出现克隆构成能力加强、细胞存活增加以及少量的DNA损伤;并且通过SKP2-
10、C25抑制SKP2表达后，SKP2低表达细胞最终结果与SKP2高表达者相反，提示SKP2敲除降低了DNA损伤修复，使宫颈癌放疗增敏。Song等在HR-HPV(+)宫颈癌放疗敏感性与miR-375关系的研究中发现，敲除UBE3A后使接受放疗的宫颈癌细胞存活率降低，miR-375过表达可抑制UBE3A表达，促进宫颈癌细胞放疗后凋亡，同时miR-375可通过抑制P53的降解，增加辐射诱导的细胞凋亡，这两个机制均使HR-HPV(+)宫颈癌细胞放疗增敏。Liu研究发现，miR-21能够通过调节LATS1通路、PTEN/Akt信号/HIF-1的反应回路和AKT-mTOR信号通路，降低放疗后宫颈癌细胞高克隆
11、率、S期时长以及G2/M期阻滞时间，以此调节宫颈癌细胞放射抗拒性。Lu等也以为，敲除长链非编码的RNAMALAT1能够显著降低克隆构成率、调控G2/M期阻滞时间、提高细胞凋亡率、调节宫颈癌细胞放疗敏感性。Kim等以为，细胞因子信号抑制(SOCS)能够调节宫颈癌细胞的放射抗拒性，SOCS1/SOCS3异位表达增加了Hela细胞放射抗拒性，DNA甲基化和组蛋白脱甲基化可导致SOCS基因在宫颈癌细胞中下调，SOCS1/SOCS3表达的恢复降低了宫颈癌细胞的放疗敏感性。Kilic等在对分子标志物与宫颈癌放疗患者预后的相关性分析时提及宫颈癌患者放疗后检测到缺氧、细胞增殖、细胞-细胞黏附和凋亡的逃避等的相
12、关分子标志物指标上升，这在某种程度上提示宫颈癌细胞产生了辐射抗性。肖胜英等在对肠癌(CRC)细胞放射抗拒性的研究中通过对mRNA、蛋白质表达水平的分析发现，CRC放射抗拒性的产生与长期分割治疗致DNA损伤，激活了DNA-PK/AKT/GSK3!通路介导的CyclinD1的过表达有关。关于miRNA与CRC辐射抗性的相关性研究也有很多报道。Zheng等分析miR-106b与CRC细胞辐射抗性关系时发现，高表达的miR-106b诱导PTEN和p21表达，miR-106b通过调节PTEN/PI3K/AKT通路和p21诱导CRC细胞产生辐射抗性;miR-106b相关的肿瘤细胞启动能力也与CRC细胞辐射
13、抗性相关。Zhang等就miR-630对CRC放疗敏感性也作了类似研究，以为CREB-miR-630信号通路和脱甲基化可调节miR-630表达水平，miR-630表达与CRC辐射敏感性呈正相关，其通过诱导CRC细胞凋亡和死亡可改变CRC辐射敏感性。Yang等利用非常连编码RNA干涉敲除HOTATR基因发现，HOTATR表达下调降低了CRC细胞的增殖能力、转移能力、侵犯正常组织能力，同时加强了CRC细胞凋亡能力和放疗敏感性。综上所述，肿瘤细胞通过基因水平、蛋白水平以及其介导的细胞信号通路调节其增殖能力、DNA修复能力、细胞凋亡速度及细胞损伤，改变了细胞的放射敏感性，或使细胞产生放射抗拒性，使肿瘤
14、放疗失败或者放疗后复发。对癌症放射抗拒性机制的进一步研究，有望为癌症的治疗提供愈加准确的放疗方案以及预防放疗后复发。参考文献1黄小鹏，马慧，朱小东，等绿色荧光蛋白标记的鼻咽癌放射抗拒性裸鼠移植瘤模型的建立及其活体成像观察J中国癌症防治杂志，2013，5(6):291-2952苏颖，吴君心，何火聪，等鼻咽癌放射抗拒细胞株CNE-2(R743)的建立及其差异表达蛋白的初步分析J福建医科大学学报，2011，45(6):398-4033王中卫，王亚利，金迎迎，等蛋白组学分析放射抗拒性鼻咽癌细胞差异表达蛋白J西安交通大学学报:医学版，2014，35(6):810-8154郭亚，朱小东，等沉默STAT1基因加强放射抗拒鼻咽癌CNE-2R细胞放射敏感性J中华放射医学与防护杂志，2015，35(5):334-338