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1、化学药物合成及工艺基本原理2化学药物概述1第2章 化学制药原理与设备化学制药设备4药物合成工艺的优化3化学制药技术的新进展与展望5 化学药品生产一般特点是：生产流程长、工艺复杂每一产品所需的原辅材料种类多，许多原料和生产过程中的中间体是易燃、易爆、有毒或腐蚀性很强的物质，对防火、防爆、劳动保护以及工艺和设备等方面有严格的要求产品质量标准高，对原料和中间体要严格控制其质量物料净收率很低，有的药物合成步骤长，往往几吨至上百吨的原料才生产1t产品，因而副产品多，三废也多药物品种多、更新快，新药开发工作的要求高、难度大、代价高、周期长，制剂生产则需要有适合条件的人员、厂房、设备、检验仪器和良好的卫生环
2、境以及各种必需的制剂辅料和适用的内、外包装材料相配合。2.1 化学药物概述2.2 化学药物合成及工艺基本原理12化学反应类型的选择化学反应类型的选择单元反应的次序安排单元反应的次序安排 药物化学合成中同一种化合物往往有很多种合成路线，每条合成路线由许多化学单元反应组成。不同反应的反应条件及收率、“三废”排放、安全因素都不同。2.2.1 化学反应类型的选择 药物工艺路线设计的基本内容，是研究如何应用化学合成的理论和方法，对已经确定化学结构的药物设计出适合其生产的工艺路线。它有以下几方面的意义：具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量甚微，不能满足需求，因此需要进行全合成或半合成
3、；根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺路线设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产；正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。2.2.2 单元反应的次序安排2.2.2.1 2.2.2.1 类型反应法类型反应法 类型反应法是利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。2.2.2.2 2.2.2.2 分子对称法分子对称法 有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来，这就是分子对称法。 2.2.2.3 2.2
4、.2.3 追溯求源法追溯求源法 又称倒推法或逆向合成分析。2.2.2 单元反应的次序安排2.3 药物合成工艺的优化12反应物的浓度与配料比反应物的浓度与配料比化学反应过程化学反应过程34反应物浓度与配料比的确定反应物浓度与配料比的确定反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂5反应温度反应温度6催化剂催化剂 药物合成工艺及其影响因素可概括为如下个方面。 （）配料比（）溶剂（）温度和压力（）催化剂（）反应时间（）后处理2.3 药物合成工艺的优化 叔卤代烷的碱性水解速率仅依赖于叔卤代烷的浓度，而与碱的浓度无关： 由此可见，叔卤代烷的水解反应历程与伯卤代烷并不相同，它属于一级反应。这个反应实际上是分两
5、步完成的，反应的第一步是叔卤代烷的离解过程： 反应的第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物。整个反应速率取决于叔卤烷的离解进程。因此，反应速率仅与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关2.3.1 反应物的浓度与配料比（）简单反应单分子反应在基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应双分子反应零级反应（）复杂反应可逆反应平行反应2.3.2 化学反应过程凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，来提高反应速率和增加产物的收率。当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比。当反应物中有一种为廉价时
6、，为了使贵重的一种尽可能转化，可以考虑增加廉价反应物的用量。 当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。2.3.3 反应物浓度与配料比的确定2.3.4.1 2.3.4.1 常用溶剂的性质和分类常用溶剂的性质和分类（）溶剂的毒性第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂。（）溶剂的极性介电常数也是衡量溶剂极性的重要数值。溶剂的分类。2.3.4 反应溶剂和重结晶溶剂2.3.4.2 2.3.4.2 反应溶剂的作用和选择反应溶剂的作用和选择（）溶剂对反应
7、速率的影响（）溶剂对反应方向的影响（）溶剂对产品构型的影响2.3.4.3 2.3.4.3 重结晶溶剂的选择重结晶溶剂的选择 理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提纯的药物应具有所期望的溶解性，即室温下微溶，而在该溶剂的沸点时溶解度较大，其溶解度随温度变化曲线斜率大。选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶”。2.3.4 反应溶剂和重结晶溶剂 反应温度是决定化学反应的关键因素，如何来寻找恰当的反应温度，并进行控制是合成工艺研究的一个最重要的内容。常用类推法选择反应温度，即根据文献报道的类似反应的温度初步确定反应温度，然后根据反应物的性质做适当的改变，如与文献中的反应实例相比，立体位阻是否大
8、了，或其亲电性是否小了等，综合各种影响因素，进行设计和试验。如果是全新反应，不妨从室温开始，用薄层色谱法追踪发生的变化，若无反应发生，可逐步升温或延长时间；若反应过快或激烈，可以降温或控温使之缓和进行。2.3.5 反应温度（）催化作用的基本特征催化剂能使反应活化能降低，但不影响化学平衡。催化剂具有特殊的选择性。（）催化剂的活性及其影响因素 影响催化剂的活性因素较多，主要有如下几点。温度； 助催化剂（或促进剂）； 载体（担体）催化毒物（）酸碱催化剂（）相转移催化相转移催化剂； 影响因素2.3.6 催化剂2.4 化学制药设备12设备材质及其防腐设备材质及其防腐化学制药设备化学制药设备3间歇操作釜式
9、反应器间歇操作釜式反应器2.4.1.1 2.4.1.1 非金属材料非金属材料（）化工陶瓷 （）化工搪瓷 （）辉绿岩铸石（）玻璃2.4.1.2 2.4.1.2 金属材料金属材料（）改善金属的本质（）形成保护层2.4.1.3 2.4.1.3 改善环境改善环境2.4.1.4 2.4.1.4 电化学保护法电化学保护法牺牲阳极保护法 外加电流法2.4.1 设备材质及其防腐2.4.2.1 2.4.2.1 反应器类型反应器类型（）按反应物系相态分类（）按反应器结构分类（）按操作方式分类（）按反应器与外界有无热量交换分类（见表2-1）2.4.2 化学制药设备2.4.2 化学制药设备2.4.2.2 2.4.2.
10、2 反应器计算的基本方程式反应器计算的基本方程式（）动力学方程式（）物料衡算式（）热量衡算式2.4.2 化学制药设备 间歇操作釜式反应器的特点、间歇操作釜式反应器的特点、结构和应用结构和应用（）釜体（）换热装置（）轴封装置（如图2-4）（）传动装置（如图2-5） （）工艺接管2.4.3 间歇操作釜式反应器2.4.3 间歇操作釜式反应器2.4.3 间歇操作釜式反应器（）搅拌装置2.4.3 间歇操作釜式反应器2.4.3 间歇操作釜式反应器（）搅拌器附件2.4.3 间歇操作釜式反应器2.5 化学制药技术的新进展与展望12我国化学药物研究的现状我国化学药物研究的现状世界合成新药研究的现状与世界合成新药
11、研究的现状与发展趋势发展趋势3当前我国合成新药研究的出当前我国合成新药研究的出路与任务路与任务 面对药品专利保护的压力，国内一些人士认为中国新药创新的出路在于挖掘中药潜力，发展中药现代化技术。似乎合成新药已不再符合中国国情了。诚然，现代生物技术、基因工程技术和中药现代化技术的迅速发展必定会为新药的发现打开一片新天地，但目前仍然作为临床应用的主体药物化学合成药物的新药研究开发也不容忽视。2.5.1 我国化学药物研究的现状 未来的新药研究与创新将向六大模式方向转变：创制新颖的分子结构类型“NCE”创制“ME-TOO”新药已知药物的进一步研究开发应用现代生物技术，开发新的生化药物；现有药物的药剂学研
12、究开发发展制剂新产品；应用现代新技术对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造。2.5.2 世界合成新药研究的现状与发展趋势 但是要在我国创新药物研究领域里早出快出成果我们还有十分艰巨的工作要做：必须继续加大医药企业优化组合的力度，发展壮大一批大型医药集团企业，通过加强对医药市场的整顿和管理，确保医药生产企业获取企业应该获取的利润，以确保大型医药企业创新药物研究的资金；加强创新药物研究人才的培养；大专院校、科研院所的新药研发应走与企业联合开发之路，资金、技术的结合是创新研究的前提；对国外专利已过期，但仍有发展前景的药物仍然可以仿制，但必须在合成工艺和制剂技术上有所创新等。2.5.3 当前我国合成新药研究的出路与任务Thank youThank you