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1、1药物化学MedicinalChemistry2 第五章第五章 消化系统药物消化系统药物 Digestive System Agents第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药第二节第二节 镇吐药镇吐药第三节第三节 促动力药促动力药 第四节第四节 肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物根据临床治疗目的：根据临床治疗目的：3学习要求:第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Anti-ulcer Agents)4 发病原因：发病原因： 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。 发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，
2、胃粘膜发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。抵抗力下降，或两者兼而有之。抗溃疡药是针对溃疡发生的原因，减少胃酸抗溃疡药是针对溃疡发生的原因，减少胃酸的分泌或保护胃黏膜来起作用的。的分泌或保护胃黏膜来起作用的。5根据胃酸分泌机制：根据胃酸分泌机制：抑制攻击因子的药物抑制攻击因子的药物: 中和过量胃酸的抗酸药中和过量胃酸的抗酸药 抑制胃酸分泌的抑制胃酸分泌的抗胆碱能药抗胆碱能药 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂-西咪替丁西咪替丁 抗胃泌素药抗胃泌素药 质子泵抑制剂质子泵抑制剂-奥美拉唑奥美拉唑加强保护因子的药物加强保护因子的药物:粘膜保护药粘膜保护药6各类抗胃溃疡药物各类抗
3、胃溃疡药物一、抗酸药一、抗酸药7各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物抗胆碱能药物H2受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂8各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药三粘膜保护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾硫糖铝硫糖铝9各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物四抗微生物药物长期以来，医学界认为：长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡10电镜
4、下电镜下幽门螺杆菌幽门螺杆菌 11幽门螺旋杆菌这一重大发现是现幽门螺旋杆菌这一重大发现是现代消化疾病研究领域中的里程碑代消化疾病研究领域中的里程碑事件事件澳大利亚科学家澳大利亚科学家Marshall和和Warren获得获得2005年度诺贝尔医年度诺贝尔医学奖学奖12抗微生物药物抗微生物药物13胃壁细胞分泌胃酸的过程与药物作用示意图：胃壁细胞分泌胃酸的过程与药物作用示意图：HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss1
5、41.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底边膜 上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细 胞内向细胞顶端传递。3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/ K+-ATP酶）移至分泌性胃管，将H+从胞质泵向 胃腔，与从胃腔进入胞浆的K+交换，H+与从顶端 膜转运至胃腔的Cl-形成盐酸。胃壁细胞分泌胃酸的过程：胃壁细胞分泌胃酸的过程：15组胺刺激增加的第二信使cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胃泌素药。H+/K+
6、-ATP酶（胃质子泵）作为胃酸分泌的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性，故可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。16H2-受体拮抗剂受体拮抗剂咪唑类（第一代）：咪唑类（第一代）：呋喃类（第二代）呋喃类（第二代） ：噻唑类（第三代）噻唑类（第三代） ：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁一、一、 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂17法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁雷尼替丁呋喃类呋喃类噻唑类噻唑类NSNSSNH2NH2OONH2NNH2CH3NSNNHSCH3NHNO2CH3NHN HNHNSNCN咪唑类咪唑类西咪替丁西咪替丁1
7、8结构与命名结构与命名N-甲基甲基-N”-2-(5-甲基甲基-1H-咪咪唑唑- 4-基基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基胍氰基胍SHNHNNNNHN214代表药物西咪替丁代表药物西咪替丁19发现发现组胺的作用组胺的作用 在在20世纪世纪40年代，发现年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节泌的生理调节NH2HNN20抗组胺药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H1受受体拮抗剂体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对但不能拮抗胃部组胺对胃酸分胃酸分泌泌的促进作用的促进作用2
8、1H1受体和受体和H2受体受体人们猜想：人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型存在组胺受体的两个亚型H2受体受体 可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关22开始研究开始研究H2受体拮抗剂受体拮抗剂1964年，以药物学年，以药物学家家Black博士为首的博士为首的研究小组研究小组,开始开始H2受受体拮抗剂的研究工作体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的药物的药物 抗胃溃疡抗胃溃疡23组胺的结构改造组胺的结构改造从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发 因因H1受体拮抗剂无抑制胃酸受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用分泌的作用NH2HNN不变部分不变部分可变部分
9、可变部分2425发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂四年研究四年研究200多个组胺衍生物多个组胺衍生物发现发现N胍基胍基组胺有抗组胺有抗H2受体作受体作用用证实了设想证实了设想NHHNNNH2NH26第一个第一个H2受体拮抗剂受体拮抗剂侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫链端换为碱性较弱的甲基硫脲脲拮抗作用较拮抗作用较N胍基组胺强胍基组胺强100倍，且选择性好倍，且选择性好口服无效口服无效HNNNHNHS27动态构效分析方法动态构效分析方法28咪丁硫脲的结构分析咪丁硫脲的结构分析组胺组胺1，4互变异构体（近互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约阳离子只占少部分（
10、约3%）HNNNHNHSNH2HNN29咪丁硫脲的结构分析咪丁硫脲的结构分析咪丁硫脲咪丁硫脲阳离子阳离子(分子数为分子数为40%)1，4互变异构体最少互变异构体最少两者占优势的质点各不相同两者占优势的质点各不相同30研究方向研究方向假设：假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强相同，则拮抗作用可能增强1，4互变异构体为组胺的优势互变异构体为组胺的优势质点质点明确研究方向明确研究方向通过基的变化，增加通过基的变化，增加1，4互互变异构体的量变异构体的量31甲硫咪脲甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫
11、四原子链环的环的5 位接上的甲基位接上的甲基使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加SHNNNHNHS32甲硫咪脲证实了设想甲硫咪脲证实了设想生理生理pH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的1，4异构异构体占优势体占优势 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强引起的胃酸分泌作用，强5倍倍活性和安全性都达到临床试验的要活性和安全性都达到临床试验的要求求33甲硫咪脲甲硫咪脲在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止3
12、4西咪替丁西咪替丁用电子等排体用电子等排体胍的取代物胍的取代物替换替换硫脲基硫脲基在胍的亚氨基氮上引入在胍的亚氨基氮上引入氰基氰基 减少碱性减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求副作用都符合临床要求35西咪替丁西咪替丁第一个第一个H2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市年在英国率先上市SHNNNHNHNN36与原有治疗方法比较与原有治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意这两种方法都不使人满意37西咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功上市时上市时20美元美元100粒粒药学
13、史上第一个每年的销售额药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物超过十亿美元的药物H2-受体拮抗剂西咪替丁的发受体拮抗剂西咪替丁的发现是合理药物设计的经典实例现是合理药物设计的经典实例3839诺贝尔奖摘录诺贝尔奖摘录 However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of
14、 natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.40西咪替丁西咪替丁Cimetidine 第一个上市的第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世很快就成受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病的为治疗溃疡病的首选药物。首选药物。NHNHNHNSNCN西咪替丁的主要结构分为三部分：西咪替丁的主要结构分为三部分：咪唑环，含硫原子链和取代胍基咪唑环，含硫原子链和取代胍基由于具有氰基，可导致
15、水解，使西咪替丁不稳定。由于具有氰基，可导致水解，使西咪替丁不稳定。41性质性质 ： 呈弱碱性，稀矿酸中溶解呈弱碱性，稀矿酸中溶解 氰基在盐酸中水解生成胍氰基在盐酸中水解生成胍 Cu2+结合生成兰灰色沉淀（可与一般胍类结合生成兰灰色沉淀（可与一般胍类化合物区别）化合物区别） 经灼热，放出经灼热，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑气体，使醋酸铅试纸显黑色色（大部分大部分H H2 2- -受体拮抗剂都含有带硫的四原子受体拮抗剂都含有带硫的四原子链，均可以采用有机破坏后鉴别硫原子的方法链，均可以采用有机破坏后鉴别硫原子的方法进行鉴别进行鉴别）。）。NHNHNHNSNCN42临床应用临床应用治疗活动性十
16、二指肠溃疡，预治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持中断用药后复发率高，需维持治疗治疗可用于增强免疫功能可用于增强免疫功能43西咪替丁的咪唑环与西咪替丁的咪唑环与P450酶结合酶结合可降低药酶活性，为该酶的抑制剂，可降低药酶活性，为该酶的抑制剂，可能影响许多药物的代谢速率，合可能影响许多药物的代谢速率，合并用药时需加注意。并用药时需加注意。44合成路线合成路线45代表药物代表药物-雷尼替丁雷尼替丁 RanitidineNHSCH3CH3NONHCH3NO21
17、251212N1结构特点：结构特点：呋喃环代替了咪唑环呋喃环代替了咪唑环第二个上市的第二个上市的H2-受体拮抗剂受体拮抗剂46意义：意义：Ranitidine的问世突破了曾一度认定的咪唑环是该类药物与H2-受体识别的必要结构这一假定。优点：优点：1.高效，速效，长效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。47结构与命名结构与命名N-甲基甲基-N-2- 5-（二甲氨（二甲氨甲基）甲基）-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基 -2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 盐酸盐盐酸盐SONHNHNO2N251248理化性质理化性质1，碱性，碱性2，水解性，水解性3，鉴别，鉴别SHNNNHNHNN4
18、9碱性碱性pKa(HB+) 6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量用高氯酸的非水滴定来测含量50鉴别反应鉴别反应胍基的鉴别胍基的鉴别: ( : ( 硫酸铜氨水硫酸铜氨水) )含硫化合物的鉴别：醋酸铅试含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸纸51体内代谢体内代谢口服吸收良好口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的70% 药物的大部分以原形随尿排出药物的大部分以原形随尿排出12小时排除小时排除40-50% SHNNNHNHNNSHNNNHNHNCH2OHNO52发现发现Gla
19、xo公司亦步亦趋的追踪西公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究咪替丁的研究开发公司的开发公司的me-too H2受体拮受体拮抗剂药物抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能开始时研究四唑衍生物，未能成功成功53发现发现选择选择呋喃环呋喃环，并用环外的，并用环外的二甲二甲氨基氨基以使其有类似咪唑环的硷以使其有类似咪唑环的硷性性终于得到了成功终于得到了成功SHNNNHNHNNSONHNHNO2N54作用作用用于治疗十二指肠溃疡，良性用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等管炎等较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍，对胃及倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高十二指肠溃疡疗效高速效
20、和长效速效和长效55副作用副作用较西咪替丁小较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小56NHNHNHNSNCNCH3NSNNHSCH3NHNO2CH3构效关系：构效关系： 1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2NSNSSNH2NH2OONH2NNH2碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团取代碱性基团取代的芳杂环的芳杂环中间为易绕曲中间为易绕曲的四原子链的四原子链平面的平面的“脒脲基脒脲基团团”57二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor 58质子泵：H+/K+-ATP酶作用特点：作用特点：
21、1、作用最强。2、选择性强，副作用小。.研究工作：研究工作：SNNHN吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑NH2SN59 H+K+-ATP酶酶分布胃壁细胞表层，具有排出分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此断循环进行，因此H+K+-ATP酶又称为质子泵。酶又称为质子泵。 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通
22、道的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用小。并且作用最强、选择性高，副作用小。质子泵抑制剂质子泵抑制剂60药物发展药物发展NNH2SNSNHNNSNHNCH3CH3COOCH3NHNOSNOO61CH3OCH3CH3OSNNHNOCH313512代表药物代表药物：奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole结构特点：结构特点：苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环 亚磺酰基，亚磺酰基，S有旋光性有旋光性62理化性质：理化性质：1.弱碱性弱碱性2.
23、弱酸性弱酸性3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。水溶液不稳定，对强酸不稳定。63质子泵抑制剂的特点质子泵抑制剂的特点1、作用面广、作用面广2、作用最强、作用最强3、作用专一，选择性高，副、作用专一，选择性高，副作用较小作用较小64奥美拉唑的发现奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中在苯并咪唑类的衍生物中65结构与命名结构与命名(R, S）5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基氧甲基氧硫基硫基) 苯并咪唑苯并咪唑NHNSNOOO66结构特点结构特点NHNSNOOO苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环联结的亚磺
24、酰基联结的亚磺酰基67理化性质理化性质弱酸弱碱性弱酸弱碱性水溶液中不稳定水溶液中不稳定对强酸不稳定对强酸不稳定 应低温避光保存应低温避光保存NHNSNOOO68制剂制剂一般作成肠溶胶囊一般作成肠溶胶囊 （奥美拉唑遇酸不稳定）奥美拉唑遇酸不稳定）69临床应用临床应用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎疡，术后溃疡，返流性食管炎等等较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍倍对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效70特点特点比传统的比传统的H2受体拮抗剂的治愈受体拮抗剂的治愈率高、速度
25、快、不良反应少。率高、速度快、不良反应少。自自1997年，销售额在世界抗溃年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位疡药物市场中跃居首位71质子泵抑制剂的缺点质子泵抑制剂的缺点 不宜长期连续使用不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制反馈机制 导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂希望得到可逆的质子泵抑制剂72 已发现一些化合物与已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活
26、性。由于该类化合物与酶的结合不同由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。为可逆的质子泵抑制剂。73可逆的质子泵抑制剂的研发：可逆的质子泵抑制剂的研发：H+/K+-ATP酶上的钾离子部位有两个：1.与钾离子结合而活化的部位（钾离子高亲和 性部位）2.与氢离子交换而输出钾离子的部位（钾离子 低亲和性部位）NH2ONNCH3OCH3CH3NHNCH3OSCH32651SK&F9606774图图 54 奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole的生物转化及与H+/K+-ATP酶的不可逆结合H+slow
27、lyH+CH3CH3OSN+OCH3CH3ONHNHCH3OCH3CH3OSNNHNOCH31351275作用机制：作用机制：奥美拉唑奥美拉唑螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺HS E次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸H+HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸76CH3OOCH3CH3N+SOHNNHC
28、H3CH3OOCH3CH3N+SNNCH3-H2O +H2OSulfenic acidSulfenamide次磺酰胺次磺酸77CH3OOCH3CH3N+SSNNHCH3Enzyme次磺酰胺与H+/K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。问题：通过图图 54 说明Omeprazole是什么 形式的药？78结构改造：结构改造：F CH3OSNNHNOCH3F F 兰索拉唑兰索拉唑1.OCH3CH3OSNNHNOCH3F HF 泮托拉唑泮托拉唑2.均为不均为不可逆质可逆质子泵抑子泵抑制剂，制剂，该类药该类药物不易物不易长期连长期连续使用。续使用。3
29、.Why79内容小结内容小结重点药物重点药物西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑唑H2受体拮抗剂受体拮抗剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗溃疡药物的类别抗溃疡药物的类别80思考题为什么质子泵抑制剂抑制胃酸为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择性好？分泌的作用强，选择性好？试解释，奥美拉唑的活性形式试解释，奥美拉唑的活性形式并无光学活性，为什么埃索美并无光学活性，为什么埃索美拉唑的使用效果较奥美拉唑好。拉唑的使用效果较奥美拉唑好。81第二节 止吐药82 第二节第二节 镇吐药镇吐药(antiemetic)抗组胺受体止吐药抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗多
30、巴胺受体止吐药抗多巴胺受体止吐药5HT3受体拮抗剂受体拮抗剂副作用较大副作用较大83一、药物发展一、药物发展NHHONH2昂丹司琼昂丹司琼格拉司琼格拉司琼托烷司琼托烷司琼止吐药止吐药ClH2NONHON西沙必利西沙必利氯波必利氯波必利达佐必利达佐必利促动力药促动力药84昂丹司琼昂丹司琼代表药物代表药物命名命名 结构特点结构特点:NONN1245913-位手性碳位手性碳85合成路线合成路线BrNH2OOBrNHONHONHONCH3INHONINHNNONNHCl H2ONONNHCl2H2O86合成路线合成路线BrNH2OOBrNHONHONHONCH3INHONINHNNONNHCl H2O
31、NONNHCl2H2O87Mannich反应（氨甲基化反应）反应（氨甲基化反应） 具有活泼具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼活泼H被氨甲基取代的反应，叫被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反反应。生成的反应产物称为应产物称为Mannich碱。碱。RCH3OHNR2HCOHRCH2OH2CNRR88Mannich反应在有机合成中的用途反应在有机合成中的用途1、合成氨甲基化产物、合成氨甲基化产物2、Mannich碱可作为中间体，合成用一般方法难合成碱可作为中间体，合成用一般方法难合成的化合物。的化合物。（1）消除反应）消除反应
32、烯酮烯酮Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。RCH2OH2CNRRRCHOCH289（2）消除加成反应）消除加成反应 碳上导入其它结构碳上导入其它结构烯酮与活泼亚甲基化合物进行烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。加成。（3）氢解反应）氢解反应比原有反应物多一个碳的产物比原有反应物多一个碳的产物RCH2OH2CNRRRCH2OCH3H2 / Ni90（4）置换反应）置换反应可被强的亲核试剂置换可被强的亲核试剂置换RCH2OH2CNRRRCH2OH2CNaCNCNRCH2OH2CCOOH91其它止吐药其它止吐药 盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多 命名命名
33、 HONHCl192 合成合成ClBrHNNClClMgONH2OHONHClHONHClMgO1293 合成合成ClBrHNNClClMgONH2OHONHClMgO12HONHCl94格氏反应格氏反应RClMgRMgCl1、格氏试剂、格氏试剂有机卤代烃与金属有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成在无水乙醚中可生成有机镁化合物。有机镁化合物。3、格氏反应机理、格氏反应机理2、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。RMgXCRROCRRROMgXHCRRROHMgOHX95格氏反应的应用格氏反应的应用（1）甲醛）甲醛伯醇伯醇（2）醛或甲酸
34、酯）醛或甲酸酯仲醇仲醇（3）酮或酯）酮或酯叔醇叔醇96马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪SNNNSOHOHOO2SNClN97思考题请简述镇吐药的分类和作用机制。请简述镇吐药的分类和作用机制。98第三节 促动力药99反流症状反流症状反流性食管炎反流性食管炎消化不良消化不良 肠梗阻等肠梗阻等第三节第三节 促动力药促动力药 (prokinetics)又称促胃肠动力药，是又称促胃肠动力药，是8080年代后出现的年代后出现的胃肠道药物的一个类型胃肠道药物的一个类型主要用于治疗胃肠道内容物向前移动障主要用于治疗胃肠道内容物向前移动障碍的疾病：碍的疾病：100上个世纪上个世纪6060年代：年代： 甲氧氯普胺（多
35、巴胺甲氧氯普胺（多巴胺D2D2受体拮抗剂）受体拮抗剂）7070年代：年代： 多潘立酮（外周多巴胺多潘立酮（外周多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂）8080年代：年代： 西沙比利（通过乙酰胆碱其作用）西沙比利（通过乙酰胆碱其作用）1011、甲氧普胺(胃复安)MetoclopramideNNOOClH2NHN-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺60102ClH2NONHON甲氧氯普胺甲氧氯普胺12451性质：性质：（1）显色反应）显色反应（2）重氮化偶合反应）重氮化偶合反应103甲氧氯普胺甲氧氯普胺是普鲁卡因胺的衍生物，但无局部麻是普鲁卡因胺的衍生物，但无局部麻醉和抗心率
36、失常作用，用作镇吐药和醉和抗心率失常作用，用作镇吐药和促动力药。促动力药。作用机制为多巴胺作用机制为多巴胺D D2 2受体拮抗剂，大受体拮抗剂，大剂量时是剂量时是5-HT5-HT3 3受体拮抗剂。受体拮抗剂。其化学结构可与普鲁卡因比较，如含其化学结构可与普鲁卡因比较，如含有芳伯氨基，发生重氮化反应，可以有芳伯氨基，发生重氮化反应，可以鉴别。鉴别。1042、多潘立酮 (吗丁啉) Domperidone NNONNOClHH1）化学名：5-氯-1-1-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮比利时杨森（Janssen）制药开发、我国
37、于1991年投产 1052）性状与稳定性 白色或类白色粉末；微溶于乙醇，极微溶于丙酮，几乎不溶于水。一般情况下稳定 。106 3）药物作用）药物作用 作用较强的外周多巴胺受体拮抗剂，直接作用于胃肠壁。 对脑内多巴胺受体几乎为抑制作用，不引起锥体外系等神经与精神性副作用。107 多潘立酮（又名吗丁啉）多潘立酮（又名吗丁啉） （1）对胃肠道多巴胺）对胃肠道多巴胺D2选择性高；选择性高；（2）极性较大，不能通过血脑屏障，）极性较大，不能通过血脑屏障，较少甲氧氯普胺的中枢神经系统副作用较少甲氧氯普胺的中枢神经系统副作用缺点缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮
38、喘 发作等，但停止服药后，发作等，但停止服药后， 副作用消失。副作用消失。优点：优点：108NONOOFOHClH2N3、西沙必利Cisapride1）化学名：()顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺全胃肠道促动力剂1093）西沙必利 Cisapride理化性质白色或类白色结晶性粉末,无臭易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺,溶于二氯甲烷,难溶于乙醇和乙酸乙酯,几乎不溶于水,mp,140有同质多晶现象1103）西沙必利 Cisapride 代谢NONOOFOHClH2NN-去烃基化,芳环的羟基化1114）【注意事项】1 因.胃肠道运动增加可
39、造成危害的病人，必须慎用。2. 在肝、肾功能不全时，建议开始日用量减半，这一剂量可根据治疗效果及可能的副作用适当调整。3. 在服用其它药物和本来就有心血管疾病或患心律不齐在服用其它药物和本来就有心血管疾病或患心律不齐潜在因素的病人中出现了潜在因素的病人中出现了Q-T间期延长和间期延长和/或或torsade de points的个别病例，这与本品的关系尚不清楚，但在有可的个别病例，这与本品的关系尚不清楚，但在有可能导致能导致QT-间期延长的病人如未调整的电解质间期延长的病人如未调整的电解质(钾钾/镁镁)紊乱，紊乱，先天性先天性Q-T间期延长或正在服用已知会产生间期延长或正在服用已知会产生Q-T间
40、期延长间期延长药物的病人服用时还是应当给予适当的考虑。药物的病人服用时还是应当给予适当的考虑。4. 不影响精神运动性功能，不引起镇静和嗜睡。然而，可加速中枢神经系统抑制剂的吸收，如巴比妥酸盐、酒精等，因此同时给予应慎重。112思考题 试从化学结构上分析多潘立酮比甲氧氯谱胺较少中枢副作用的原因。113第四节 肝胆疾病辅助治疗药物114第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic Biliary Diseases 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药115 肝病辅助治疗药 指能改善肝脏功能，促进肝促进肝细胞再生细胞再生，增强肝解毒能力的药物。116联苯双酯 BifendateO
41、OOOOOOOOO4,4-二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧-2,2-二甲酸甲酯联苯117发现 联苯双酯是我国科学工作者研究开发的药物： 20世纪70年代，开始研究传统中药五味子对肝脏的生化药理效应 1975年合成联苯双酯并发现该化合物保肝作用 1977年开始临床试用于病毒性乙型肝炎的治疗 1983年研制成功滴丸新剂型并扩大使用118发现过程 联苯双酯是在用现代药学方法研究中药五味子的基础上得到的治疗肝炎的药物。 五味子是中医常用的滋补强壮药。 70年代初，临床研究发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎患者血清谷丙转胺酶（sGPT）的作用，并能改善患者的症状。 进一步的研究发现五味子的水煎剂无
42、效。119发现过程 将五味子的果仁和果肉两部分，分别制成水煎剂和醇提物，并用四氯化碳中毒小鼠的肝损伤模型进行试验发现：仅果仁的乙醇提取物有降低谷丙转胺酶的作用，其它部分均无效。 因此，用五味子果仁的乙醇提取物制成了“五仁醇”片剂上市，用于临床治疗慢性肝炎，确有降谷丙转胺酶的作用。120发现过程 为寻找五味子中降谷丙转胺酶的有效成分，从五味子的乙醇提取物中分离到七种单体成分，均为木质素类似物。 药理试验证明除了五味子甲素外，这些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠谷丙转胺酶降低。 七种单体中，五味子丙素为新分离的单体，有较好的降谷丙转胺酶的作用。121发现过程 为确证其化学结构，并进行药理
43、研究，开展了五味子丙素全合成的研究。 由于五味子丙素全合成难度较大，无法提供样品进行药理研究。 把全合成工作中得到的中间体和类似物31个，进行初步药理研究。 其中有16个化合物表现出肯定的降酶活性，苯环上有次甲二氧基的有效物质有15个，支持了次甲二氧基与降酶作用有关的假设。122发现过程 在明显有降酶活性的几个化合物中，经过初步的毒性测定，选择了中间体联苯双酯和二苯己烯作进一步研究。 通过临床比较，放弃了二苯己烯。 把生物活性不是最高但化学结构较为简单、合成容易、利于生产、几无毒性的联苯双酯发展为一种新的保肝药物。123代谢 联苯双酯在体内代谢时先在一个甲氧基上脱甲基，随即与葡萄糖酸结合，主要
44、从尿中排泄。 用氘标记的气质联用分析方法进行的试验肯定了联苯双酯的代谢物之一为去甲联苯双酯。OOOOOOOOOO124临床作用 联苯双酯能使血清谷丙转胺酶降低，有增强肝脏的功能和肝保护的作用，不足之处是远期疗效不巩固。125其它同类药物 在联苯双酯的基础上，进行结构修饰，近年又得到具有自主知识产权的新药双环醇。 双环醇的极性增大，药代动力学性质与联苯双酯相比，有较大的优越性。 水飞蓟宾是从德国引种的植物水飞蓟草果实中的提取物，具黄酮类结构。 为了改善溶解性，可作成水飞蓟宾的葡甲胺盐。 水飞蓟宾有改善肝功，稳定肝细胞膜的作用。 水飞蓟宾是市场上一些保肝药物的主要成分。126鉴别与异羟肟酸铁盐 显
45、暗紫色127药代动力学 本品口服吸收约30%，肝脏首过作用下迅速被代谢转化。24小时内70%左右自粪便排出。 本品为糖衣滴丸。滴丸剂的生物利用度为片剂的1.252.37倍。128胆病辅助治疗药熊去氧胆酸Ursodeoxycholic AcidOHOHOHO129熊去氧胆酸 鉴别Ursodeoxycholic Acid硫酸甲醛 -蓝绿色悬浮物130思考题 以联苯双酯的发现为例，叙述如何从传统药物（中药）中发现新药。131本章小结本章小结 组胺组胺H2受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁的结构、性质、合成。丁的结构、性质、合成。 质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。 止吐药：昂丹司琼的结构特点、合成；盐酸地止吐药：昂丹司琼的结构特点、合成；盐酸地芬尼多的命名、合成路线。芬尼多的命名、合成路线。 促动力药：代表药物；作用机制；甲氧氯普胺促动力药：代表药物；作用机制；甲氧氯普胺的性质。的性质。 联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途代谢及用途