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1、新生儿脑损伤的亚低温治疗新生儿脑损伤的亚低温治疗 新生儿新生儿HIEHIE国内外治疗现状国内外治疗现状作用机制作用机制国内国内国外国外支支持持疗疗法法维持适当的通气维持适当的通气 维持适当的灌注维持适当的灌注维持适当的血糖水平维持适当的血糖水平对对症症疗疗法法控制惊厥控制惊厥控制脑水肿控制脑水肿控制脑干体征（钠洛酮）控制脑干体征（钠洛酮） 神神经经保保护护疗疗法法亚低温亚低温高压氧高压氧干细胞移植干细胞移植神经营养因子神经营养因子脑代谢激活剂脑代谢激活剂 神经节苷脂神经节苷脂 中药中药 全球全球6 6大亚低温大亚低温RCTRCT研究临床资料研究临床资料18-2418-24月龄死亡和严重伤残联合
2、发生率月龄死亡和严重伤残联合发生率王来栓，等王来栓，等. . 中华医学杂志，中华医学杂志，20122012，9292：1400-14041400-140418-2418-24月龄病死率月龄病死率王来栓，等王来栓，等. 中华医学杂志，中华医学杂志，2012，92：1400-140418-2418-24月龄严重伤残发生率月龄严重伤残发生率王来栓，等王来栓，等. 中华医学杂志，中华医学杂志，2012，92：1400-1404亚低温治疗亚低温治疗HIEHIE不良反应分析不良反应分析王来栓，等王来栓，等. 中华医学杂志，中华医学杂志，2012，92：1400-1404低温组与对照组低温组与对照组6 67
3、 7岁神经发育结局岁神经发育结局Shankaran S，et al. NICHD Neonatal Research Network N Engl J Med 2012;366:2085-92.低温组与对照组低温组与对照组MRIMRI发现发现Bonifacio SI Bonifacio SI ，et al. J Pediatr 2011;158:360-5et al. J Pediatr 2011;158:360-5低温组的分水岭和基底核低温组的分水岭和基底核/ /丘脑损伤程度较轻，和较多的正常丘脑损伤程度较轻，和较多的正常MRIMRI发现。发现。治疗性低温可降低基底核治疗性低温可降低基底核/
4、 /丘脑损伤（丘脑损伤（RIRI，0.290.29，9595CI 0.10CI 0.100.810.81，P P.01.01） 和中到重度脑损伤的发生率（和中到重度脑损伤的发生率（OR 0.16OR 0.16，95% CI 0.05-0.5295% CI 0.05-0.52，P = .002P = .002）。）。 新生儿新生儿HIEHIE循证治疗指南循证治疗指南推荐亚低温治疗足月儿中重度推荐亚低温治疗足月儿中重度HIEHIE复旦大学儿科医院，卫生部新生儿疾病重点实验室，等复旦大学儿科医院，卫生部新生儿疾病重点实验室，等. 中国循证儿科杂志，中国循证儿科杂志，2011，6：327339 11
5、维持适当脑血维持适当脑血流灌注流灌注维持适当血维持适当血糖水平糖水平维持适当通气维持适当通气和氧合和氧合控制惊厥控制惊厥适量限制入液量适量限制入液量控制脑水肿控制脑水肿亚低温治疗中重度亚低温治疗中重度HIE足月儿足月儿HIEHIE循证治疗指南推荐意见循证治疗指南推荐意见 中国循证儿科杂志，中国循证儿科杂志，20112011，6 6：324324HIEHIE20102010年美国儿科学会和心脏协会年美国儿科学会和心脏协会对新生儿复苏后低温疗法推荐对新生儿复苏后低温疗法推荐 对对3636孕周以上出生、患有进行性加重的中、重度孕周以上出生、患有进行性加重的中、重度HIEHIE 患儿，建议采用低温治疗
6、。患儿，建议采用低温治疗。开始亚低温治疗的时间开始亚低温治疗的时间评评 估估ATP缺失缺失 原发能量衰竭原发能量衰竭) 再灌注再灌注 氧合恢复氧合恢复亚低温的神经保护机制亚低温的神经保护机制 降低脑细胞代谢：脑温下降降低脑细胞代谢：脑温下降1 1o oC C，脑代谢率降低，脑代谢率降低7%7% 降低细胞毒素的大量聚集（自由基、兴奋性氨降低细胞毒素的大量聚集（自由基、兴奋性氨基酸、炎症介质基酸、炎症介质） 抗细胞凋亡抗细胞凋亡: :亚低温可减少新生鼠神经前体细亚低温可减少新生鼠神经前体细胞凋亡，并增加其向神经元分化胞凋亡，并增加其向神经元分化亚低温促进神经前体细胞的新生亚低温促进神经前体细胞的新
7、生*Man Xiong,et al.Neurochemistry International,2011,58:625-633亚低温促进新生细胞分化至神经元亚低温促进新生细胞分化至神经元 减少其分化至胶质细胞减少其分化至胶质细胞*Man Xiong,et al.Neurocience Letters,2012,523:87-92Man Xiong,et al.Neurocience Letters,2012,523:87-92 亚低温减少脑白质损伤亚低温减少脑白质损伤 促进少突胶质细胞分化成熟促进少突胶质细胞分化成熟 *MBP*Man Xiong,et al.Experimental Neuro
8、logy,2013,Man Xiong,et al.Experimental Neurology,2013,: :- - HIHI后亚低温干预促进轴突的髓鞘化后亚低温干预促进轴突的髓鞘化*Man Xiong,et al.Dev Neurosci,2013,DOIMan Xiong,et al.Dev Neurosci,2013,DOI：10.1195/00034632410.1195/000346324亚低温显著减少星形胶质细胞活化增殖亚低温显著减少星形胶质细胞活化增殖 促进神经营养因子促进神经营养因子GDNFGDNF表达表达*Man Xiong,et al.Brain Research Bu
9、lletin,2009,79:351-357Man Xiong,et al.Brain Research Bulletin,2009,79:351-357亚低温疗法的神经保护机制小结亚低温疗法的神经保护机制小结亚低温疗效的决定因素亚低温疗效的决定因素 亚低温治疗的开始时间时间窗亚低温治疗的开始时间时间窗 亚低温治疗持续时间疗程亚低温治疗持续时间疗程 亚低温治疗的降温幅度亚低温治疗的降温幅度 亚低温治疗的降温方式头部、全身亚低温治疗的降温方式头部、全身 缺氧缺血缺氧缺血 / /窒息窒息营救性治疗的机会营救性治疗的机会原发性神原发性神经原死亡经原死亡迟发性神迟发性神经原死亡经原死亡细胞毒机制细胞毒
10、机制细胞死亡事件细胞死亡事件1 hour6 hours3 days 潜潜 伏伏 期期亚低温治疗亚低温治疗HIEHIE的入选条件的入选条件 生后生后6h6h内内 胎龄胎龄3636周，体重周，体重 2500g2500g 脐动脉血气分析脐动脉血气分析pH7.0pH7.0，或，或剩余碱（剩余碱（BEBE）-16mmol/L-16mmol/L，或生后，或生后1 1分钟分钟ApgarApgar评分评分3 3分并持续到分并持续到5 5分钟仍然分钟仍然5 5分分 生后生后6h6h内出现脑病的临床表内出现脑病的临床表现：惊厥、昏迷、肌张力异现：惊厥、昏迷、肌张力异常、反射异常和呼吸不规律常、反射异常和呼吸不规律
11、等或等或EEGEEG明显异常明显异常连续低电压连续低电压 爆发抑制爆发抑制平平 台台 癫痫样活动癫痫样活动 亚低温疗法的降温程度：亚低温疗法的降温程度：333334 34 温度越低，对脑损伤保护温度越低，对脑损伤保护作用越好作用越好, , 对机体各脏器对机体各脏器的影响越大的影响越大 脑保护和副作用之间存在脑保护和副作用之间存在清楚的界限温度清楚的界限温度 采用的温度应综合考虑脑采用的温度应综合考虑脑保护作用和低体温不良反保护作用和低体温不良反应应 低温对各脏器功能影响低温对各脏器功能影响 心血管：延迟心内传导、窦性心动过缓、心血管：延迟心内传导、窦性心动过缓、QTQT间期延长、室间期延长、室
12、性心律失常，降低心输出量和低血压性心律失常，降低心输出量和低血压 肺功能：减少肺表面活性物质产生，增加肺血管阻力、引肺功能：减少肺表面活性物质产生，增加肺血管阻力、引起肺动脉高压、肺出血起肺动脉高压、肺出血 血液系统：血液系统： 体温下降体温下降11，血粘滞度上升，血粘滞度上升2 2，引起凝血病、血栓形成，引起凝血病、血栓形成 血小板减少、贫血和血小板减少、贫血和DICDIC 胃肠道：胃肠道动力障碍、胃肠道：胃肠道动力障碍、NEC NEC 免疫、神经内分泌：败血症免疫、神经内分泌：败血症 肾功能损害、肝功能损害、代谢性酸中毒、低钾、低血糖肾功能损害、肝功能损害、代谢性酸中毒、低钾、低血糖降温方
13、法降温方法l选择性头部降温选择性头部降温l全身降温全身降温l选择性头部轻度选择性头部轻度全身降温全身降温TIME968472604836241264210.50TEMPERATURE36.536.035.535.034.534.033.533.0TEMP1TEMP2TEMP3鼻咽鼻咽 鼓膜鼓膜 直肠直肠理想的低温设置理想的低温设置l迅速诱导低温到设定的体核温迅速诱导低温到设定的体核温度度l在设定持续时间（在设定持续时间（72h72h）内维持）内维持体核温度恒定于目标温度范围体核温度恒定于目标温度范围之内之内l缓慢复温，控制复温速度在设缓慢复温，控制复温速度在设定范围定范围(0.2(0.20.5
14、/h)0.5/h)l使用简便，尽可能减少护理需使用简便，尽可能减少护理需要，不干扰患儿，不引起寒战要，不干扰患儿，不引起寒战l成本成本- -效益分析：护理和消耗品效益分析：护理和消耗品费用费用l安全报警系统，不受环境温度安全报警系统，不受环境温度影响影响亚低温治疗禁忌症亚低温治疗禁忌症 初始振幅整合脑电图（初始振幅整合脑电图（aEEGaEEG）监测正常）监测正常 存在严重的先天性畸形，特别是复杂青紫型先天性存在严重的先天性畸形，特别是复杂青紫型先天性心脏病，复杂神经系统畸形，存在心脏病，复杂神经系统畸形，存在2121 、1313或或18-18-三三体等染色体异常体等染色体异常 颅脑创伤或中、重
15、度颅内出血颅脑创伤或中、重度颅内出血 全身性先天性病毒或细菌感染全身性先天性病毒或细菌感染 临床有自发性出血倾向或临床有自发性出血倾向或PLT50PLT50* *109/l109/l亚低温治疗亚低温治疗-降温前降温前 安静、空气新鲜的单间，保持室温安静、空气新鲜的单间，保持室温22222424，湿度，湿度50%50%60%60% 专人护理，体温探头贴于患儿右侧肝区，调控体温专人护理，体温探头贴于患儿右侧肝区，调控体温在在3535左右左右 准备好各种抢救器械，如：心电监护仪，吸痰器，准备好各种抢救器械，如：心电监护仪，吸痰器，呼吸机，抢救车等随时准备抢救呼吸机，抢救车等随时准备抢救 亚低温治疗亚
16、低温治疗-降温前降温前 关闭远红外辐射式抢救台电源关闭远红外辐射式抢救台电源 除去新生儿身体部位一切可能的加温设施除去新生儿身体部位一切可能的加温设施 监测心电、氧饱和度、血压和体温，监测心电、氧饱和度、血压和体温，aEEGaEEG监测脑监测脑功能功能 建立动、静脉通路建立动、静脉通路 完善治疗前检查：常规完善治疗前检查：常规ECGECG，血常规，血常规，CRPCRP，血气，血气分析，乳酸，电解质，血糖，肝肾功能，凝血功能分析，乳酸，电解质，血糖，肝肾功能，凝血功能，头颅，头颅B B超。超。亚低温治疗亚低温治疗-降温降温 患儿置于远红外辐射台上， 特制的冰帽置于患儿头部， 采用循环水冷却法进行
17、选择性头部降温 直至体温降至355时开启体部保暖 头部采用覆盖铝箔的塑料板反射热量。亚低温治疗亚低温治疗-降温降温 温度探头放置于患儿直肠部。依据直肠温度，冰帽温度可以在520自动调节。鼻咽部温度维持在340士02，直肠温度维持在345以上，必要时予以远红外加温亚低温治疗亚低温治疗-降温降温 新生儿体温已经在亚低温治疗的可接受温度范围内，直接进入维持治疗状态 新生儿体温没有达到可接受的温度范围，开始诱导亚低温治疗，1-2小时达到亚低温治疗的目标温度（33.534 ） 特别提示 直肠温度降至可接受温度范围的最低限度（33 ）时，应开启暖箱或远红外辐射式抢救台电源给予维持体温亚低温治疗亚低温治疗-
18、维持维持 远红外保暖时，肤温控制设定在35355，肤温探头放置于腹部 在保暖的同时要保证亚低温的温度要求患儿给予持续的肛温监测，以了解患儿体温波动情况，一般体温在355左右。亚低温治疗亚低温治疗-维持维持连续监测皮肤、鼻咽部或食道温度连续监测皮肤、鼻咽部或食道温度: : 开始每开始每15 min15 min记录记录1 1 次次，直至达到目标温度后，直至达到目标温度后1 h1 h，然后每，然后每2 h 2 h 记录记录1 1 次次 监测新生儿体温低于或高于目标温度监测新生儿体温低于或高于目标温度11以上或新生儿出现以上或新生儿出现烦躁、颤抖等应通知主治医生烦躁、颤抖等应通知主治医生 每每4 h
19、4 h 检查新生儿皮肤检查新生儿皮肤1 1 次，每次，每2 h 2 h 变动变动1 1 次体位次体位 冰毯或冰帽应保持干燥冰毯或冰帽应保持干燥 测定血气的化验单应标注当时新生儿的体温测定血气的化验单应标注当时新生儿的体温 亚低温治疗期间，根据临床需要可继续给予其他对症支亚低温治疗期间，根据临床需要可继续给予其他对症支持治疗措施持治疗措施 亚低温治疗亚低温治疗-维持维持 每小时监测体温1次，在4小时内将体温降至3235左右，维持72小时 如果体温持续高于35.5，及时查找原因 如果体温持续下降，难以维持，往往提示患儿病情严重，预后极差，应立即报告医师积极抢救。 亚低温治疗亚低温治疗监测指标监测指
20、标 肛温监测 sP02监测 呼吸监测 每1h测血压一次 观察患儿的面色、反应、末梢循环情况 24h的出入液量亚低温治疗亚低温治疗-神经系统监护神经系统监护 神经系统症状和体征是观察 HIBD 病情发展和转归的重要指证。观察患儿意识、反应、四肢肌张力情况及有无抽搐 ,做好详细记录和对症处理。亚低温治疗亚低温治疗-循环系统监护循环系统监护 低温可使新生儿的心率减慢 , 血压降低。温度降低过深易引起心血管功能紊乱 ,出现心律失常 ,严重者可因室颤而死亡。 患儿需保持安静 ,减少搬动 ,换尿布时忌过度抬高臀部 ,以免发生颅内压改变。亚低温治疗亚低温治疗-呼吸系统监护呼吸系统监护 低温致呼吸减慢、换气量
21、和潮气量下降 ,咳嗽反射、吞咽反射减弱。需监测呼吸频率、节律的变化 ,及时清除呼吸道分泌物 ,预防肺部感染。亚低温治疗亚低温治疗-消化系统监护消化系统监护 窒息后体内血流重新分布 ,易引起消化道缺血缺氧 ,故亚低温治疗患儿应延迟哺乳 ,给予静脉营养 ,24h 均匀输入。观察腹部体征和消化道症状变化。 忌用冰盐水洗胃 ,因冰盐水会使胃黏膜血流量减少而加重黏膜损害 4 。 Lu W Y ,Rhoney D H ,Boling W B , et al . A review of stress ulcer pro-phylaxia in the neurosurgical intensive care
22、 unit J . Neurosurgery ,1997 ,41 :416424亚低温治疗亚低温治疗-泌尿系统监护泌尿系统监护 新生儿窒息后肾脏功能存在一定损害。 初步研究表明 :选择性头部降温对肾功能损害并未加重 5 。有待今后大样本临床对照观察、试验。 周文浩,邵肖梅,张旭东,等.选择性头部降温治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的初步评价J.中华儿科杂志,2001,39( 4):198201亚低温治疗亚低温治疗-维持维持 保持呼吸道通畅，头偏向一侧，及时清除呼吸道分泌物及痰液，给氧，必要时气管插管使用呼吸机维持呼吸，严密观察呼吸频率，节律，方式的改变，做好血气分析，为诊断治疗提供可靠依据。 亚低温
23、治疗亚低温治疗-维持氧气的吸入维持氧气的吸入根据患儿缺氧情况，可给予鼻导管吸氧或头罩吸氧，如缺氧严重，可考虑气管插管及机械辅助通气，及时清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅。亚低温治疗亚低温治疗-维持维持 亚低温治疗中，一般不提倡喂奶，但少数患儿有哭吵，可会给予安慰奶嘴，患儿很快会安静。患儿可能出现烦躁等表现，不提倡预防性使用镇静剂，以免引起体温、血压过度下降。如果患儿热卡不够，应给予静脉高营养摄人。亚低温治疗亚低温治疗-建立静脉通道建立静脉通道亚低温治疗的同时，会使用多巴胺加多巴酚丁胺静脉维持，且有少数患儿使用静脉高营养治疗。这些药物对静脉的刺激性很强，因此，应选择一些较粗的静脉进行留置针穿刺，
24、24h维持。应用输液泵，控制输液速度。30耐n1h巡回观察一次，防止静脉外渗。如有外渗，应及时处理，可局部进行湿热敷，或喜疗妥软膏外涂并局部按摩因亚低温治疗一般要72h，应选择好部位，通常以四肢及腋下，不宜选择头皮静脉，选用留置针穿刺时，消毒与封管时应按要求规范操作。保持患儿安静，避免刺激，减少干扰和哭闹，各种操作，护理集中进行，动作轻柔。如患儿烦躁不安，遵医嘱予以苯巴比妥10mgkg q12h镇静，降低脑代谢率，改善脑血流灌注，保护脑组织。 亚低温治疗亚低温治疗-加强皮肤护理加强皮肤护理 定时翻身，12h翻身1次，减少皮肤受压，防止局部冻伤及压疮的发生。观察皮肤颜色和弹性，注意有无出血点，瘀
25、血，瘀斑的改变，严防并发症发生。严格无菌操作，减少穿刺，防止皮肤破损，预防感染。 保证足够的水分和营养的供给保证足够的水分和营养的供给 禁食的患儿静脉营养均匀输入，开奶后注意患儿吸允吞咽情况，观察呕吐及腹部情况。 营养支持：根据患儿病情及早经口或经鼻饲管喂养，逐渐增加奶量，注意防止呕吐及误吸的发生；给予患儿静脉营养支持，采用静脉留置针输液泵持续泵入10 ml/h。亚低温治疗亚低温治疗-预防感染预防感染 做好基础护理，防止并发症。每日擦浴1次，保持皮肤清洁干燥，垫单有污染，随时更换。脐部消毒12次日，做好口腔护理，每日23次。 亚低温治疗亚低温治疗复温方法复温方法自然复温法自然复温法: 关闭亚低
26、温治疗按钮，关闭远红外辐射式抢救台电关闭亚低温治疗按钮，关闭远红外辐射式抢救台电源或暖箱电源，逐渐开始复温源或暖箱电源，逐渐开始复温人工复温法人工复温法: 设定鼻咽部温度或直肠温度为每设定鼻咽部温度或直肠温度为每2 h升高升高0. 5 亚低温治疗亚低温治疗复温复温 复温宜缓慢，时间5h，保证体温不高于05h。避免快速复温引起的低血压，如低血容量休克、反跳性高血钾、凝血功能障碍等。 复温的过程中仍须肛温监测。复温期间每小时记录复温期间每小时记录1 次鼻咽部温度或直肠温度，直至温度升至次鼻咽部温度或直肠温度，直至温度升至36. 5 体温恢复正常后，须q4h测体温。亚低温治疗亚低温治疗复温后复温后
27、仍须观察患儿生命体症的变化： 心率的变化 体温的波动情况 神经系统的变化l24 h 进行脑影像学检查进行脑影像学检查l母乳喂养，不能自主吸吮的患儿极早给予滴管喂养或胃管喂养，保证患儿的热量供应。需要中断亚低温治疗时的处理需要中断亚低温治疗时的处理 需要离开NICU进行影像学检查或其他操作，应暂时中断亚低温治疗，关闭降温设备 检查时尽可能保留冰帽或冰毯，如果必须去除，尽可能缩短去除时间终终止亚低温治疗止亚低温治疗指征指征 持续低氧血症 SaO280% 持续低血压 平均动脉压35mmHg 心率持续降低或出现心律失常 出现不良反应体会及问题体会及问题 操作简单 经济安全 复温快 无严重并发症 喂养 补液亚低温COOLCAP 谢谢 谢谢 ！