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1、人感染H7N9禽流感诊疗方案1l禽流感病毒属正粘病毒科，甲型流感病毒属，为有囊膜的单股负链RNA病毒。lH7N9禽流感病毒对禽类的致病力较H5N1弱，在禽类间易于传播且难以发现，增加了人感染的机会。l普遍对热敏感，加热至65 30分钟或100 2分钟以上可灭活。对低温抵抗力较强，在4水中或有甘油存在的情况下可保持活力1年以上。病原学2血凝素基因血凝素基因: A/鸭鸭/浙江浙江/12/2011(H7N3)-类似类似神经氨酸酶基因神经氨酸酶基因: A/野生鸟类野生鸟类/韩国韩国/A14/2011(H7N9)-类似类似6个内部基因个内部基因:A/燕雀燕雀/北京北京/16/2012(H9N2)-类似类
2、似Rongbao Gao, et al. N Engl J Med 2013; 368:1888-97.病原学H7N9禽流感病毒除感染禽外，还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。3流行病学l传染源：为携带H7N9禽流感病毒的禽类。目前，大部分为散发病例，有数起家庭聚集性发病，尚无持续人际间传播的证据，应警惕医院感染的发生。l潜伏期：多为7天以内，也可长至10天l传播途径：呼吸道传播或密切接触感染禽类的分泌物或排泄物而获得感染；或通过接触病毒污染的环境感染。l高危人群：在发病前10天内接触过禽类或者到过活禽市场者，特别是中老年人。4人感染H7N9禽流感流行趋势变化及比较Lei Zhou,Rui
3、qi Ren, Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017 l2016年9月开始出现第五波散发病例，早于以往流行期l本次病例数增幅速度高于以往l影响地区较以往广泛，但除2起聚集案例外（仅4人），无人与人间传播报道52016-2017 人感染H7N9禽流感流行趋势变化Lei Zhou,Ruiqi Ren, Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017 l2016年9月-2016年11月均为散发病例l2016年12月至2017年1月病例集中出现l仅2017年1月1日-17日出现新发人感染H7N9禽流感病例117例6人感染H7N9禽流感患者90%有活
4、禽接触史2016年9月-12月（n=114例）2013年2月-2016年8月（n=775例）有活禽相关接触史, n(%)87/97 (90) 659 (85) 活禽市场或与来自活禽市场的禽类接触72/87 (83) 457 (69) 家庭或邻里养殖禽类10/87 (11) 163 (25) 职业暴露5/87 (6) 39 (6) Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017 l四分之一感染者为农民l禽类是主要传染源，与活禽接触仍是人感染H7N9禽流感的最重要危险因素2016年9月-12月（n=114例）2013年2月-2016年8月
5、（n=775例）农民29 (25) 210 (27) 退休23 (20) 184 (24) 家务劳动或无业22 (19) 91 (12) 其他职业40 (35) 290 (37) 72016年9月-12月（n=114例）2013年2月-2016年8月（n=775例）城市或城镇人口60/97 (62) 438/775 (57) 乡下或山村人口37/97 (38) 337/775 (43) 患者年龄、性别及城乡分布与以往流行相似2016年9月-12月（n=114例）2013年2月-2016年8月（n=775例）平均年龄（范围）55 (2391岁) 57 (9 月-91岁) 男性, n (%) 77
6、 (68) 533 (69) 014 0 (0) 21 (4) 15-4412（15）111（21）45-5931（40）159（30）6034（44）242（46）Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017 8发病机制和病理lH7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸-2,3型受体和唾液酸-2,6型受体，但H7血凝素与唾液酸-2,3型受体亲合力更高，较季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞，病毒可持续复制，重症病例病毒核酸阳性可持续3周以上。9Jernigan DB, Cox NJ. Annu Rev Med. 2015;66:
7、361-71.发病机制和病理lH7N9禽流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，如干扰素诱导蛋白10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素6和8（IL-6, IL-8）等，导致全身炎症反应，可出现ARDS、休克及MODS。病理检查显示肺急性渗出性炎症改变，肺出血、弥漫性肺泡损伤和透明膜形成等。肺泡间隔增厚、淋巴细胞浸润、血管增生、肺泡内充血、间质纤维化和大量纤维素样坏死透明膜形成间质内血管增生；血管内血栓形成肺气肿及肺大泡形成Huang JB, Li HY, Liu JF,et al. J Thorac Dis. 2015;7(12):E672-7.10人感染H7N9禽流感患者感染
8、历程接触禽类发病就诊入院出现ARDS抗病毒治疗确诊死亡11Gao HN, Lu HZ, Cao B,et al. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-85. u少数为轻症 (n=5)轻中度流感样症状，未并发肺炎主要为儿童和青壮年流感样病例监测发现u多数为重症 (n=111)肺炎进展迅速, 并发ARDS主要为老年患者死亡率30%左右临床医生发现Rongbao Gao, et al. N Engl J Med 2013; 368:1888-97.Dennis KM I, et al. BMJ 2013;临床表现人感染H7N9禽流感的两种临床类型12人感染H7N9禽流感患
9、者90%发展为重症*2016年9月-12月（n=114例）2013年2月-2016年8月（n=775例）重症患者,n(%)87/97 (90) 506/592 (86) 发病到进行干预时间，平均值（IQR） 发病到就诊时间2 (13) 1 (04) 发病到住院时间4 (25) 4 (37) 发病到确诊时间9 (610) 8 (611) 发病到进行抗病毒治疗时间5 (46) 6 (48) l临床所见病例绝大多数为重症病例，本次流行期患者病死率达40%l仅5%患者在发病48小时内进行了抗病毒治疗Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 201
10、7 13*重症定义：1.X线胸片显示为多叶病变或48小时内病灶进展50% ；2.呼吸困难，呼吸频率24次/分；3.严重低氧血症，吸氧流量在35升/分条件下，患者SpO292%；4.出现休克、ARDS或MODS（多器官功能障碍综合征）。临床表现人口学资料14项目既往病例（n=285）第五波病例（n=79）男性 70%63.8%年龄（平均值，岁）56.356.6 18岁0.3%1.25% 18-64岁67.8%64.4% 65岁31.9%34.1%基础疾病 高血压39.3%29.1% 糖尿病17.5%8.9% 慢性心脏疾病10.5%3.8% 慢性肾脏疾病2.8%3.8% COPD4.9%2.5%临
11、床表现临床症状15项目既往病例（n=285）第五波病例（n=79）发热 98%83.5%发热（中位数 ）39.139.0咳嗽 92.6%89.8%咳痰 70.5%67.1%咯血 16.1%6.5%呼吸窘迫89.8%65.8%消化道症状13.3%16.5%乏力41.1%30.4%肌肉关节痛24.6%8.9%临床表现实验室检查16项目既往病例（n=285）第五波病例（n=79）白细胞（平均值-/mm3）57804559 10000/mm3 （%）10.5%11.4% 4000/mm3 （%）43.2%54.4%淋巴细胞计数（平均值）660681淋巴细胞800/mm3 （%）76.1%75.5%血小
12、板减低 （%）33.0%28.3%LDH （平均值 umol/l）693.3742.6AST （平均值 U/l）122.2161Cr （平均值 U/l）98.5115.2CK （平均值 U/l）660.6582.9CRP （平均值 mg/l）87.7154.4PCT（中位数 ng/ml）0.370.5517临床表现并发症及转归项目既往病例（n=285）第五波病例（n=79）并发症 肺炎 100%96.2% ARDS 70.8%65.8% 休克 34.4%21.5%入住ICU74.0%63.3%转归 好转出院72.5%32.6% 自动出院1.3% 在院35.4% 死亡26.5%26.7%影像学表
13、现胸部影像百分比双肺受累54.1%磨玻璃影55.9%实变89.2%l以双肺多发磨玻璃影及实变影为主要表现，可合并少量胸腔积液18Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al.N Engl J Med 2013影像学表现早期表现为磨玻璃影，可伴有实变；后病情迅速进展，磨玻璃影及实变范围增大；病变进一步累及双肺多叶段；恢复期可见网格影及肺组织牵拉变形等表现发病第7天发病第9天发病第16天发病第42天19Gao HN, Lu HZ, Cao B,et al. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-85.早期双肺多叶段的磨玻璃影及实变影Ch
14、en C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.20病变范围快速增大Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.21恢复期出现纤维化或组织牵拉表现Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.l患者CT网格影、索条影、纤维化等表现可持续数月22病原学检查lPCR检测是临床确诊H7N9病例最常用方法，可作为确诊标准采集呼吸道标本（如鼻咽分泌物、痰、气道吸出物、支气管肺泡灌洗液）送检，下呼
15、吸道标本检测阳性率高于上呼吸道标本。标本留取后应及时送检。检测方法临床应用意义及优缺点核酸检测对可疑人感染H7N9禽流感病例宜首选核酸检测。对重症病例应定期检测呼吸道分泌物核酸，直至阴转。敏感性及特异性均较高，可作为确诊标准抗原快检呼吸道标本甲型流感病毒通用型抗原快速检测H7N9禽流感病毒阳性率低。对高度怀疑人感染H7N9禽流感病例，应尽快送检呼吸道标本检测核酸检测迅速、易于操作，但不能进行分型。对H7N9检测阳性率低于H1N1及H3N2病毒分离从患者呼吸道标本中分离H7N9禽流感病毒可作为确诊标准，但操作复杂，不宜临床常规开展血清学方法动态检测急性期和恢复期双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗
16、体水平呈4倍或以上升高 可作为确诊标准，但需要双份血清对照，难以提供及时的诊断，适合用于流行病学调查23诊断流行病学史：发病前10天内，有接触禽类及其分泌物、排泄物，或者到过活禽市场，或者与人感染H7N9禽流感病例有密切接触史。疑似病例流行病学史临床表现确诊病例临床表现病原学检测阳性重症病例符合1项主要标准或3项次要标准者可诊断为重症病例。 主要标准次要标准需要气管插管行机械通气治疗 呼吸频率30次分 脓毒性休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。氧合指数250 mmHg 多肺叶浸润 意识障碍和（或）定向障碍 血尿素氮7.14 mmol/L 收缩压90 mmHg需要积极的液体复苏。24易发
17、展为重症的危险因素重症的危险因素：（1）年龄65岁。（2）合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肿瘤、免疫抑制状态、孕产妇等。（3）发病后持续高热（T39）。（4）淋巴细胞计数持续降低。（5）CRP、LDH及CK持续增高。（6）胸部影像学提示肺炎快速进展。l人感染H7N9禽流感重症患者预后差。影响预后的因素可能包括患者年龄、基础疾病、并发症等 25鉴别诊断主要依靠病原学检查l与其他流感病毒表现有细微差别特点H7N9H5N1PH1N1P年龄63 (491) 26 (175) .001 25 (0100) .001 合并基础疾病42/105 (40%) 11/1
18、04 (11%) .001 748/3485 (21%) .001 发热99/105 (94%) 75/102 (74%) .001 干咳17/105 (16%) 45/94 (48%) .001 咯血25/105 (24%) 5/61 (8%) .001 淋巴细胞计数0.5 (0.30.7) 0.9 (0.61.4) .001 1 (0.61.5) .001 CRP 65（25-113）51（114.2-118.3）NA25.4（7.9-75.5）.001 低淋巴细胞血症比例88/99 (89%) 4/98 (55%) .001 1601/2891 (55%) .001 血小板减低比例80/
19、104（77%） 69/109（66%）NA1106/3066（36%）.001 LDH升高比例89/98 (91%) 17/21 (81%) NA1617/2922 (55%) .001 Wang C, Yu H, Horby PW,et al. Clin Infect Dis. 2014;58(8):1095-103.26H7N9禽流感感染患者需要综合治疗（一）隔离治疗：对疑似病例和确诊病例应尽早隔离治疗。（二）对症治疗：根据患者缺氧程度可采用鼻导管、经鼻高流量氧疗、开放面罩及储氧面罩进行氧疗。高热者可进行物理降温，或应用解热药物。咳嗽咳痰严重者可给予止咳祛痰药物。（三）抗病毒治疗：对怀疑
20、人感染H7N9禽流感的患者应尽早应用抗流感病毒药物。（四）加强支持治疗，维持内环境稳定，防治继发感染。（五）中医药辨证论治。 27被批准的抗流感病毒药物药物范围用药途径适用年龄（美国）病毒耐药主要副作用金刚烷胺（M2I） A型口服1yr普遍1中枢神经/血糖金刚乙胺（M2I） A型口服1yr普遍1血糖/中枢神经奥司他韦（NAI） A+B型口服3wk罕有2血糖扎那米韦（NAI） A+B型 吸入5yr很少痉挛帕拉米韦（NAI） A+B型静脉输入无罕有血糖，WBC注：1 H3N2, pH1N1, 部分 H5N1 和 H7N9; 2 除了季节性H1N1, 2008-928应尽早进行抗病毒治疗l在使用抗病
21、毒药物之前宜留取呼吸道标本。l抗病毒药物应尽早使用，无需等待病原学检测结果。Muthuri SG. Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.早期使用NAI（发病2天内）VS 延迟使用NAI早期使用NAI（发病2天内）VS 未使用NAI2930Muthuri SG. Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.越早进行抗病毒治疗患者获益越大即使发病超过48小时也应进行抗病毒治疗延迟使用神经氨酸酶抑制剂（发病2天内）VS 未使用神经氨酸酶抑制剂l重症成人患者即使在发病48小时后进行抗病毒治疗仍可获益Muthuri SG. Lanc
22、et Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.31抗病毒药物的应用神经氨酸酶抑制剂类药物抗病毒药物适用年龄剂量备注奥司他韦成人及1岁以上儿童75mg, po bid不良反应：恶心、呕吐。偶发、短暂的神经精 神事件 扎那米韦7岁以上人群10mg(分两次吸入)，q12h合并有呼吸系统疾病（哮喘、COPD）患者不建议使用帕拉米韦成人300-600mg, iv qd支气管炎、咳嗽等、中 枢神经系统不良反应l抗病毒疗程一般5-7天，重症患者可根据患者临床症状缓解以及病毒复制情况适当延长金刚烷胺类药物l金刚烷胺类药物耐药率高，除临床试验外不建议用于H7N9禽流感病毒感染患者的抗病毒治
23、疗32重症可使用双倍剂量并延长抗病毒治疗时间l虽然在有限的研究中高剂量(150 mg, bid)奥司他韦并未显示出更好的临床疗效, 但考虑到免疫低下患者及重症患者病毒持续复制时间可能更长、耐药风险更高,且高剂量与正常剂量相比严重不良反应率并无显著差异,一些专家仍建议此类患者(同时肾功能正常)使用高剂量奥司他韦治疗l目前对于重症或免疫低下患者的抗病毒治疗疗程尚无定论,在治疗5-7d后病情仍十分严重的或核酸检测提示病毒持续复制者应考虑长疗程治疗(10 d) 33目前尚无联合治疗可更多获益的证据l考虑到目前联合治疗未见更多获益，以及多种神经氨酸酶抑制剂同时使用存在拮抗的可能，不推荐联合抗病毒治疗回顾
24、性研究：82例H7N9感染患者，39名接受奥司他韦+帕拉米韦联合治疗；43名接受奥司他韦单药治疗奥司他韦+帕拉米韦奥司他韦单药P抗病毒治疗到病毒转阴时间（天）76.50.67抗病毒治疗2天时病毒载量下降（log10 /ul) 0.69 0.00 0.06治疗后进展为ARDS比例28/36（77.78%）23/43（63.89%）0.30院内病死率17/39(43.59%) 11/43（25.58%）0.11Zhang Y, Gao H, Liang W, et al. BMC Infect Dis. 2016,10;16:76.34不宜使用大剂量激素治疗纳入288例住院H7N9病毒性肺炎患者，
25、年龄中位数 58 (45-68) 岁，男性占69.8%，住院病死率31.9%.其中204 (70.8%) 接受糖皮质激素辅助治疗lCOX回归分析显示：大剂量激素增加H7N9禽流感患者30/60天病死率Cao B, Gao H, Zhou B,et al. Crit Care Med. 2016 ;44(6):e318-2835Cao B, Gao H, Zhou B,et al. Crit Care Med. 2016 ;44(6):e318-28不宜使用大剂量激素治疗经倾向性评分匹配患者年龄、性别、基础疾病、病情严重程度、抗菌药物应用等并比较激素治疗对预后影响：l大剂量激素增加患者30/60
26、天病死率，小剂量激素无明显影响36治疗l加强支持治疗，维持内环境稳定，防治继发感染。一旦出现继发感染征象或存在感染的高危因素，应合理选择抗菌药物治疗。中医药辨证论治：l热毒犯肺，肺失宣降证（疑似病例或确诊病例病情轻者） 治法：清热解毒，宣肺止咳l热毒壅肺，内闭外脱证（临床表现高热、ARDS、脓毒性休克等患者） 治法：解毒泻肺，益气固脱 37重症病例的综合治疗采取抗病毒、抗休克、纠正低氧血症、防治MODS和继发感染、维持水电解质平衡等综合措施。对出现呼吸功能障碍者给予吸氧及其他相应呼吸支持,发生其他并发症的患者应积极采取相应治疗。 38重症病例的呼吸支持 氧疗：患者病情出现下列情况之一,应进行氧
27、疗:l吸空气时SpO224bpm),呼吸困难或窘迫。 机械通气：患者经氧疗2小时,SpO2仍92%,或呼吸困难、呼吸窘迫改善不明显时,宜进行机械通气治疗。可参照ARDS机械通气的原则进行治疗。出现呼吸窘迫和(或)低氧血症、氧疗效果不佳的患者,可早期尝试使用无创通气,推荐使用口鼻面罩运用ARDS保护性通气策略，采用小潮气量，合适的PEEP，积极的肺复张，严重时采取俯卧位通气。无创通气治疗12小时无改善,需及早考虑实施有创通气无创机械通气有创机械通气 有条件的可根据病情选择体外膜氧合(ECMO)39防控与隔离l根据呼吸道及密切接触传播途径采取预防和控制措施，加强个人防护。在疾病的不同阶段，针对不同的有创操作，采取相应措施，预防继发感染。具体措施参考人感染H7N9禽流感医院感染预防与控制技术指南（2013年版）的相关规定执行。l人感染H7N9禽流感住院患者，间隔24小时病毒核酸检测2次阴性，解除隔离。40早检早治流程图4142致谢l感谢中国卫生计生委医政医管局组织修订“人感染H7N9禽流感诊疗方案（2017年第一版）” l感谢H7N9临床专家组所有成员l感谢上海、江苏、浙江、安徽、江西、福建、山东、广东、湖南、贵州等省市卫生计生委及收治医院的大力支持l感谢H7N9工作小组数据整理和分析工作43谢 谢