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1、Chinese Journal of New Drugs 2016 ,25(10) 重大新药创制专项巡礼 缺 血 性 脑 卒 中的 治 疗 研 究 进 展 孟文婷，李东翔，佟 玲 （ 天士力控股集团研究院药物分析所，天津 300402） 、 、 ， 摘要 脑卒中具有高发病率 高致残率 高复发率和高死亡率的特点 是世界上最重要的致死性疾病 之一。缺血性脑卒中占卒中患者总数的 75% 85% 。缺血性脑卒中的治疗方式主要包括手术治疗和药物 治疗，其中改善脑 血循环和神经保护是对缺血损伤病理干预的研究热点。文中简要介绍了缺血性脑卒中的 手术治疗方式，重点综述了用于改善脑血循环的抗血栓治疗药物 溶栓药
2、、抗血小板聚集药和抗凝血药的研 究进展和市场格局，以及神经保护药物的研究现状，并对缺血性脑卒中的预防 / 诊治指南进行了简要总结，并 探讨了今后治疗缺血性脑卒中的药物研发方向。 关键词 缺血性脑卒中； 手术治疗； 抗血栓药物； 神经保护； 诊治指南 中图分类号 971 文献标志码 A 文章编号 1003 3734（ 2016） 10 1114 07 Progress in research of the treatment of ischemic stroke MENG Wen-ting， LI Dong-xiang， TONG Ling （ Tasly D Institute， Tasly
3、Holding Group， Tianjin 300402， China） Abstract Stroke is one of the most important fatal diseases with high incidence， high morbidity， high recurrence rate and high mortality Ischemic stroke accounts for 75% to 85% of stroke patients Treatment of ischemic stroke mainly includes surgery and drug ther
4、apy The hotspots in intervention of ischemic injury pathology are improvement of cerebral blood circulation and neuroprotection In this paper， we briefly described the surgery， and highlighted advance and market structure about antithrombotic drugs for improving cerebral blood circulation These drug
5、s include thrombolytin drugs， anti-platelet aggregation drugs and anticoagulants We also briefly summarized the research status on neuroprotective drugs， and prevention / treatment guidelines for ischemic stroke Finally we discussed the direction of future research for drug therapy of ischemic strok
6、e Key words ischemic stroke； surgery； antithrombotic drugs； neuroprotection； treatment guidelines 脑卒中俗称 “中风 ”，是由向大脑输送血液的血 管疾病引起的一种急性疾病，具有高发病率、高致残 率、高复发率和高死亡率的特点，是世界上最重要的 基金 项 目 国 家 “重 大 新 药 创 制 ”科 技 重 大 专 项 资 助 项 目 （ 2013ZX09402202） 作者简介 孟文婷，女，硕士，药物分析研究员，主要从事新药研 究 和中药污染物分析 。 联系电 话： （ 022 ） 26736546
7、， E-mail： mengwenting tasly com。 通讯作者 佟玲 女， ，博士 主 要从事 新药研 究和中 药质 量分 析， 。 联系电话： （ 022） 26736752， E-mail： tongling tasly com。 1114 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 10 期 致死性疾病之一。脑卒 中主 要分为 缺血性 脑卒中 和出血性脑卒 中两 大类，其中缺 血性 脑卒中 约占 卒中患者总数的 75% 85% 。缺血性脑卒中系 由各种 原因 所 致的 局 部脑 组织 区 域血 液 供 应障 碍，导致脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生临 床上对应的神 经功 能缺
8、失 表现，严重 影响着 患者 的生存质量。为使人们对缺血性脑 卒中有更加深 入的了解，现就其 治疗 研究进 展、药物市 场格 局、 推荐指南进行 了总 结，并 对其未 来研 发方向 进行 了展望。 1 缺血性脑卒中治疗方式 缺血性脑卒中有多种治疗方式，主要包括手术 Chinese Journal of New Drugs 2016,25 (10 ) 血栓性疾病的病死率明显降低，但因其缺乏溶栓特 异性，过多的降解了纤维蛋白原，导致出血等严重不 治疗和药物治疗。 1 1 手术治疗 1 1 1 颈动脉内膜剥脱术（ CEA） 20% 30% 的缺血 性脑卒中由颈动 脉病变引 起 。 CEA 是目前国际
9、公认治疗颈动脉狭窄的 “黄 金标准 ”疗法，是切除增 厚的颈动脉内膜粥样硬化 斑块，预防由于斑块脱落引 起脑卒中的一种 方法。 该手术的实施一般是在患者已出现短暂性脑缺血、 脑血栓等临床症状之后。 CEA 对有症状 的高度颈 动脉狭窄（ 狭窄超过 70% 90% ） 患者获益较高，而 对于轻度或中度狭窄（ 狭窄不超过 50% ） 患者，手术 风险大于获益，此外颈动脉狭窄患者 CEA 术前和术 后均应使用阿司匹林 。 1 1 2 颈动脉血管内支架成形术（ CAS） CAS 是 20 世纪 80 年代兴起的颈动脉粥样硬化 狭窄的治疗方法，是一种微创性、低侵入性介入治疗 手段。 CAS 能有效降低因
10、颈动脉狭窄导致的缺血性 脑卒中几率，并有望逐步取代 CEA 治疗颈内动脉狭 窄，但长期疗效尚不肯定。因此，一些国际颈动脉研 究者进行了一项长期随机试验。试验将 1 713 名患 者 1 1随机分配，分别进行 CEA 和 CAS 治疗，试验 结果表明： CEA 和 CAS 围手术期不良事件风险和长 期随访结果均无显著性差异 。 1 2 药物治疗 对于缺血损伤病理干预的研究热点主要是改善 脑血循环和神经保护。其中，改善脑血循环的措施 主要是抗血栓治疗。抗血栓药分为溶栓药、抗血小 板聚集药和抗凝血药。 1 2 1 溶栓药物 溶栓药物主要通过纤溶酶原激活剂（ PA） 激活 纤溶酶原（ Pg） 转变为纤
11、溶酶（ Pm） ， Pm 将血凝块上 不溶性纤维蛋白降解为可溶性产物，从而使血栓溶 解。溶栓药物按研究进展先后可划分为 3 代产品。 第 1 代溶栓药物。第 1 代溶 栓药物以 链激酶 （ SK ） 和尿激酶（ UK） 为代表药物，其作用原理是直 接或间接将 Pg 激活为 Pm， Pm 降解纤维蛋白，引起 血栓溶解。第 1 代溶栓药物在临床治疗中的应用使 良反应。且 SK 具有抗原性，易诱发变态反应，且容 易引发全身纤溶亢进。 第 2 代溶栓药物。第 2 代溶栓药物以组织型纤 溶酶原激活剂（ t-PA ） 为代 表，包括 t-PA、重组组 织 型纤溶酶原激活剂（ rt-PA ） 、尿激酶原（
12、pro-UK ） 等 。 该类药物是一种主要由血管内皮细胞产生的丝氨酸 蛋白酶，对人体无抗原性，能选择性地与血栓表面的 纤维蛋白结合，结合后的复合物对纤溶酶原有很高 的亲和力，可在局部有效地使纤溶酶原转化为纤溶 酶而起到溶解血栓的作用，过多的纤溶酶则被血浆 中的抗纤溶酶系统抑制。与第 1 代溶栓药物相比， t-PA 具有一定的溶栓特异性，因此引起出血并发症 的危险性较小，但因其半衰期较短（ 仅 5 min） ，需发 病 3 h 内静脉注射治疗有效 ，且具有引起颅内出 血的潜在危险。 第 3 代溶栓药物。第 3 代溶栓药物包括 瑞替普 酶（ rPA） 、兰替普酶（ NPA ） 、孟替普酶等。该类
13、药物 是利用基因工程技术、蛋白质技术和单克隆抗体技 术对第 1 代和第 2 代溶栓药物进行改造，通过对某 些特定氨基酸残基的改变和某些 特定结构域的 删 除，在特异性 半衰期、 、溶栓效率及减少颅内出血等 方面进行改造和提高。如 rPA 是一种单链无糖基化 的 t-PA 缺失突变体，能自由地扩散到血凝块中，促 使 Pg 转化为有活性的 Pm，以降解血栓中的纤维蛋 白，发挥溶栓作用。其半衰期较长，为 11 16 min。 在体外 rPA 与纤维蛋白的结合力很低，但在体内对 纤维蛋白具有选择性，是一种长效、专一性强的溶栓 药物。 天然来源的溶栓药物是目前研发新型溶栓剂的 一个重要方向。目前正在进行
14、研究的天然溶栓药物 有豆豉纤溶酶、新型蚯蚓纤溶酶、纳豆激酶、蛇毒纤 溶酶原激活剂等。 1 2 2 抗血小板聚集药物 目前已有或正在开发的抗血小板药物主要包括 环氧合酶抑制剂、 ADP 受体阻滞剂、凝血酶受体 拮 抗剂、 5-羟色胺（ 5-HT） 受体抑制剂。主要抗血小板 药物的结构见图 1。 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 1115 10 期 2 3 4 Chinese Journal of New Drugs 2016 ,25(10) 图 1 主要抗血小板药物的结构式 1 2 2 1 环氧合酶抑制剂 阿司匹林是目前研究 ， 性结合，抑制血小板膜 ADP 受体的表达、结合并抑 ， ，
15、 和应用最为广泛的抗血小板聚集药物 （ COX） ， 主要通过抑 Ser-529 制其活性 从而抑制腺苷酸环化酶 ADP 噻吩并吡啶类药 ， 制花生四烯酸环氧酶 Ser-516 使丝氨酸残基 ， 物还可抑制 引导的 微粒的释放 9 长时间有效 和 不可 逆地乙酰化 从而阻断血 小板激活 阻止内皮损伤部位 的血栓形成 。噻氯匹定可 降 剂血栓 素 A2 （ TXA2） 的合 成，发挥抗 血小 板 的作 、 ， 用 。尽管已有大量证 据证实阿司匹林 抗血小板 低近期血栓栓塞性患者的脑卒中 30% 。 心肌梗死 及其他 的有效性 ，约 10% 20% 的患者在使用该药物 5 年 血管性疾病 的复发率
16、 通常噻氯匹 定 和阿司 ， 。 内仍可复发血栓性事件 ，原因是阿司匹林在一些存 匹林合用于冠脉支架植入患者 、 预防血栓形成 、 但 在 “阿司匹林抵抗 ”的患者中不能有效抑制血小板 是噻氯匹定存在粒细胞缺乏 血小板减少 胃肠功能 聚集。最近的一项 Meta 分析结果显示 ， 1 889 例 功能紊乱、皮疹等不良反应 。 目前氯吡格雷已被广 （ acute coronary syn- 患者中有 622 例确定为阿司匹林抵抗。此外，阿司 泛用于 急性 冠 状 动脉 综 合征 drome， ACS） / 10 ， 匹林易引起胃肠道出血和厌食、胃痛等不良反应。 和 或冠状动脉支架植入患者中 但 1
17、 2 2 2 ADP 受体阻滞剂 人类血小板包括 3 种 氯吡格雷对血小板的抑制作用具有个体差异，且对 部分患者无效 。 不同的 ADP 受 体： P2Y1 ，P2Y 12 ， P2X1 。其 中， P2Y 1 普拉格雷。 普拉格雷是第 3 代也是新一代血小 和 P2Y 12 是 ADP 作用的受体 ，也是 ADP 受体阻滞剂 板 ADP 受体阻滞剂 ，与噻氯匹定和氯吡格雷类似 ， 作用靶 点 。 它 们 在 血 小 板 上的 数 量 为 ： P2Y 12 是一个前体药物，需肝脏 CYP3A4 代谢成活性产物 P2Y1 。 P2Y 8 12 是 ADP 诱 导血小板聚集反应中的主要 6 7 1
18、1 后，不可逆 地抑制 P2Y 12 受体。大规模 随机、多 中 受体 ，是噻氯匹定、氯吡格雷等作用的靶点。 心、双 盲临床研究 T ITON-TIMI38 证 实，普拉格 雷 噻氯匹定和氯吡格雷。噻氯匹定和氯吡格雷是 噻吩并吡啶类衍生物，是最先在临床上应用的抗血 栓 P2Y12 受体阻滞剂，它们可以与 P2Y12 受体不可逆 1116 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 10 期 心源性死亡、再发心肌梗死或卒中的复合终点风险 低于氯吡格雷，但出血风险增加 。 此外，新一代的 ADP 受 体阻 滞剂还 有坎格 雷 12 洛 、替卡格雷 。它们不需要肝脏生物转化为活性代 Chinese J
19、ournal of New Drugs 2016,25 (10 ) 低分子肝素。低分子肝素是由普通肝素解聚制 谢产物，因此可快速发挥可逆性抑制 ADP 诱导的血 小板凝集作用。 1 2 2 3 凝血酶受体拮抗剂 凝 血酶是最强的血 小板活化因子，凝血酶受体（ PA -1） 属于 G 蛋白偶 联受体，目前发现有 4 种亚型，分别为 PA -1， PA - 2， PA -3 和 PA -4。其中，人类血小板只表达 PA - 1， PA -4 受体 两者均可被凝血酶激活而诱导血小， 板分泌 与 凝 集，但 凝 血 酶 对 PA -1 的 亲 和 力 比 PA -4 高 40 倍，因此 PA -1 起
20、最主要的作用。 Ato- paxar 和 Vorapaxar 是目前研究较多的 PA -1 受体拮 抗剂。 Vorapaxar 的临床研 究结 果表明 ，其对血 小板聚集有显著的抑制作用，但同时存在出血的不 良反应。 1 2 2 4 5-HT 受体抑制剂 5-HT 受体分为 7 个 1 5 7 中只有 5-HT2A 受体在血小板上被发现，它同时也存 在于血管平滑肌和中枢神经系统等其他组织中。这 种受体可介导多种过程，包括血小板聚集、血管与非 血管平滑肌细胞的收缩、血管平滑肌细胞的迁移和 增殖、认知和情感等。盐酸沙格雷酯是一种选择性 2A HT 及血小板凝集引起的血管收缩，抗血栓形成，改 善侧支
21、循环等 。 1 2 3 抗凝药物 抗凝药物被广泛用于血管内栓塞或血栓形成的 预防和治疗，如脑卒中、 ACS、肺栓塞（ PE） 、外科手 术后静脉血栓栓塞症（ VTE） 、肿瘤、血液透析等。目 前临床上最常使用的抗凝药物有普通肝素、低分子 肝素和华法林等传统抗凝药物，而一系列新型抗凝 药物包括比伐卢定、利伐沙班等已在欧美国家应用 于动静脉系统血栓的防治。 1 2 3 1 传统抗凝药物 肝素。肝素是最经典的 抗凝血药，其主要作用机制是抑制凝血 X 因子和通 过与抗凝血酶的相互作用间接抑制凝血酶； 还可以 与血管壁相互 作用，防止血小板黏附，阻止血小板释 放血小板因子 4（ PF4） ，达到抗凝血作
22、用。肝素在临 床上广泛应用于血栓栓塞性疾病的防治、弥漫性血 管内凝血的早期治疗、体外循环血液透析及经皮冠 状动脉内介入治疗（ PCI） 等。出血是肝素的主要不 良反应，多为过量所致，除此之外，还会引起血小板 减少、骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多等不良反应，胃 肠道外途径给药也给患者带来不便。 备而成的一类分子量较低的肝素的总称，如依诺肝 素钠、达肝素钠、那曲肝素钙等。其活性 / 抗凝 血活 性的比值一 般为 1 5 4 0，而普通肝 素为 1 0 左 右，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。 低分子肝素的主要不良反应有出血、注射部位瘀点 和瘀斑、血小板减少等。 华法林。华法林为间接作用的香豆
23、素类口服抗 凝药，通过抑制维生素 K 在肝脏细胞内合成凝血因 子 ， ， ， ，从而发挥抗凝作用。华法林适用于 预防和治疗血栓栓塞性疾病，仅口服有效，需要进行 抗凝功能监测，且奏效慢而持久 对需长期维持抗凝， 者才选用本品，需要迅速抗凝时，应选用肝素，或在 肝素治疗基础上加用本品。华法 林的主要不良反应 为出血 偶见不良反应有恶心， 、呕吐、腹泻、瘙痒性皮 疹、过敏反应及皮肤坏死等，极少数出现黄疸，停药 后可以改善。华法林抗凝作用受食物因素影响，与 很多药物有相互作用（ 野甘菊、大蒜、白果、生姜、人 参、贯叶连翘） 。 1 2 3 2 新型抗凝药物 传统抗凝药物虽然在临 床上应用广泛，但仍存在
24、较多局限性，开发便利、高 效、安全的新型抗凝药物逐渐成为研究热点。 利伐沙班。利伐沙班是第一个口服的直接 FXa 抑制剂，主要通过抑制因子 Xa 来 中断内源性和外 源性凝血途径，抑制凝血酶产生和血栓形成。研究 表明利伐沙班与食物和药物几乎不发生相互作用。 作为新型口服抗凝药，利伐沙班在预防缺血性事件 发生中具有重要意义 。 其他的直接 FXa 抑制剂还包括阿哌沙班，对于 不能服用或不能耐受华法林的房颤患者，阿哌沙班 预防卒中和外周栓塞显著优于阿司匹林 。 比伐卢定。比伐卢定为凝血酶直接、特异、可逆 性抑制剂，无论凝血酶处于血循环中还是与血栓结 合，比伐卢定均可与其催化位点和阴离子结合位点 （
25、 又称底物识别位点） 发生特异性结合，从而直接抑 制凝 血酶的活性。比伐卢定与血浆蛋白和血红细胞 不结合 在与肝素， 、华法林或溶栓药物合用时，会增 加患者出血的可能性。 达比加群酯。达比加群酯是一种新型的非肽类 可逆性凝血酶抑制剂，用于预防非瓣膜性房颤患者 的卒中和全身性栓塞。其自身没有抗凝血酶活性， 口服吸收后经酯酶转化为活性部分达比加群，可逆 性抑制凝血酶上的活性部位。达比加群酯可提供有 1117 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 10 期 13 （ 5-HT -HT ） ， ， 5-HT ， ， 5- 14 Chinese Journal of New Drugs 2016 ,
26、25(10) 效的 可预测的、 、稳定的抗凝效果，同时较少发生药 物相互作用，无药食相互作用，无需常规进行凝血功 能监测或剂量调整。 其他新型抗凝药物如凝血启动的抑制剂和内源 性纤维蛋白溶解活性的调节剂等药物尚处于开发的 早期阶段。 1 2 4 神经保护药物 缺血性脑卒中的预防和治疗是临床神经病学最 为重要的课题。在脑血管闭塞后，局部脑组织发生 一系列生化改变，在缺血发生数分钟内脑细胞损伤 的机制主要是氧和能量的消耗； 在数小时内主要是 兴奋 性氨基酸的释放； 在数天时主要是炎症反应和 细胞凋亡。这些生化反应介导了神经细胞的死亡， 图 3 2 中国城市公立医院抗血栓药物 年度销售趋势 2014
27、 其过程称为缺血瀑布 。通过影响缺血瀑布的生 图 中列出了 10 年中国重点城市公立医院 （ CF- 化过程来阻断神经细胞的死亡来对缺血性脑卒中进 中排名前 的抗血栓药所占的市场份额 来自 行早期治疗的方式称为神经保护治疗 。目前主要的 DA 南方医药经济研究所米内网数据） 。抗 血小板 聚集药占据了半壁江山，其次是抗凝药物，而溶栓药 神经保护剂有： 钙离子拮抗剂、谷氨酸拮抗剂、谷氨 酸释放抑制剂、 GABA 受体激动剂、自由基清除剂、 物 所占市场份额相对最少 。抗凝药物和溶栓药物占 细胞膜稳定剂等。 自 20 世纪以来，至少有超过 50 种药物在动物 实验中被证实具有神经保护作用，进而被推
28、荐进入 临床试验阶段 ，然而来自卒中动物模型中的阳性 结果和来自人类试验的阴性结果的巨大偏差引起了 人们对神经保护治疗的怀疑。 尽管目前神 经保 护治疗 现状 极其 不乐 观，但 仍有极个别药物的神经保护疗效得到随 机试 验证 实。依达拉奉 是一 种抗氧 化剂 和自由 基清 除剂， 临床研究表明脑卒中患者在接受 t-PA 溶栓的同时 给予依达拉奉治疗能促进早期血管再通和神 经功 能恢复 。他汀 类 药物 除 具有 调 节血 脂 的作 用 外，还具有抗氧化应激、稳定动脉粥样硬化斑 块等 作用。一项临 床研 究证实，在 卒中 急性期 立即 启 动他汀类药物治疗能明显改善患者的神经功 能评 分，降低
29、卒中早期神经 功能缺损 的发生率 。此 外，美国心脏学会 / 美国卒中 学会急性缺血性 卒中 早期管理 指南指 出，他汀 类 药物具 有急性 神经 保 护作用 。 2 中国抗血栓药物市场格局 据统计，从 2010 年到 2014 年中国城市公立医 院抗血栓药物的年度销售额呈逐渐增长趋势，具体 见图 2 （ 来 自 CFDA 南方 医药 经济研 究所 米 内网 数据） 。 据份额较小的原因可能是进行抗凝治疗的禁忌症较 多，而溶栓治疗存在时间窗较窄的问题。 图 3 抗血栓药 2014 年重点城市公立医院 前 10 产品份额格局 3 缺血性脑卒中诊治指南推荐用药 疾病预防 / 诊治指南旨在方便临床使
30、用，帮助临 床医生为患者选择当前相对较好的诊治方案，为规 范疾病诊治起到积极作用。关于缺血性脑卒中的预 防 / 诊治指南，应用比较多的是中国急性缺血性脑卒 中诊治指南 2010 、中国缺血性脑卒中和短暂性脑 缺血发作二级预防指南 2010 和美国国立 卒中协 会短暂性脑缺血发作治疗指南 。表 1 中列出了 缺血性脑卒中预防 / 诊治指南中不同发病时间或并 发症的用药情况。 1118 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 10 期 18 18 19 20 21 不同发病时间 患者 表 1 指南推荐用药 指南名称 Chinese Journal of New Drugs 2016,25 (10
31、 ) 推荐用药 发病 3 h 和 3 4 5 h 发病 6 h 内 发病 24 h 内 发病 24 h 后 心源性栓塞的缺血性脑卒中或 TIA 患者 心房颤动 急性心肌梗死 有左心室血栓的急性心肌梗死或风湿性二尖瓣 病变或人工机械瓣膜 二尖瓣脱垂 二尖瓣环钙化或扩张性心肌病 主动脉瓣病变或心力衰竭 非心源性栓塞的缺血性脑卒中或 TIA 患者 中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010 中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010 中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010 中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血 发作二级预防指 南 2010 美国国立卒中协会短暂性脑缺血发作治
32、疗指南 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指 南 2010 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指 南 2010 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指 南 2010 美国国立卒中协会短暂性脑缺血发作治疗指南 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指 南 2010 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指 南 2010 rt-PA 尿激酶或动脉溶栓 动脉溶栓 阿司匹林 氯吡格雷（ 不耐受阿司匹林） 抗凝剂（ 溶栓后 需抗凝患者） 华法林 无抗凝禁忌症患者（ ） 氯吡格雷联合阿司匹林 抗凝禁忌症患者（ 抗凝药（ 无抗凝禁忌症患者） 阿司匹林（ 抗凝禁忌症患者） 阿司匹
33、林 华法林 抗血小板药物 抗血小板药物 抗血小板药物或华法林 抗血小板药物 ） 主动脉弓粥样硬化斑块、基底动脉梭形动脉瘤、 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指 颈动脉夹层、卵圆孔未闭伴深静脉血栓形成或 南 2010 房间隔瘤等患者 持续 的非心源性栓塞 美国国立卒中协会短暂性脑缺血发作治疗指南 抗凝药物 阿司匹林联用缓释双嘧达莫 4 展望 ， 参 考 文 献 缺血性脑卒中的治疗研究历经波折 经过不懈 1 段云霞，陈小玉，张 梓倩，等 缺 血性脑 卒中治 疗药物 研究 努力，已取得了很大进展，但仍有许多问 题需要解 决。溶栓时间窗的扩展 是溶栓药物亟待 解决的问 题。同时 随着分子生物
34、学技术的发展， ，开发新型天 进展 J 65 70 中央民族大学 学报（ 自 然科 学版） ， 2012， 21 （ 2） ： 2 PELZ D， ANDE SSON T， LYLYK P， et al Stroke review： ad- 然溶栓药物也将是今后研究的方向； 现有的抗血小 ， vances in interventional neuroradiology 2004 J 36 （ 2） ： 211 214 Stroke， 2005， 板聚集 药虽然在临床上已发挥较好作用 但血栓栓 3 中华医学会神经病学分会 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺 塞性事件及药物不良反应发生率仍然很高，有必
35、要 开发更加安全、有效的新型药物； 抗凝药的药物相互 血发作二级预防指南 （ 11） ： 68 74 （ 2010） J 中国 临床 医生 ， 2011 ， 39 作用、与其他药物的联合应用、如何提高疗效等尚需 4 BONATI LH， DOBSON J， FEATHE STONE L， et al Long- 进一步的临床研究 ， 。因大多数神经保护药物临床应 term outcomes after stenting versus endarterectomy for treatment of symptomatic carotid stenosis： the International C
36、arotid Stenting 用效果不佳 开发既有效又安全的神经保护药物将 。 Study （ ICSS） randomised trial J Lancet， 2015， 385（ 9976） ： 是今后的研究方向 529 538 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 1119 10 期 Chinese Journal of New Drugs 2016 ,25(10) 5 YOO HS， KIM YD， LEE HS， et al epeated thrombolytic ther- J 继续医学教育， 2006， 21（ 7） ： 26 28 apy in patients wit
37、h recurrent acute ischemic stroke J J 16 MEGA JL， B AUNWALD E， WIVIOTT SD， et al ivaroxaban 6 Stroke， 2013， 15（ 3 ） ： 182 188 杨宏艳，王晓 良 抗血小 板药物研 究进展 J 志， 2012， 47 （ 4） ： 250 254 中 国药学 杂 17 in patients with a recent acute coronary syndrome J Med， 2012， 366（ 1 ） ： 9 19 EIKELBOOM JW， ODONNELL M， YUSUF S
38、， et al N Engl J ationale 7 LI J， SONG M， JIAN Z， et al Laboratory aspirin resistance and and design of AVEOES： apixaban versus acetylsalicylic acid 8 9 10 11 12 13 14 15 the risk of major adverse cardiovascular events in patients with coronary heart disease on confirmed aspirin adherence J J Ath- e
39、roscler Thromb， 2014 ， 21（ 3） ： 239 247 HOLLOPETE G， JANTZEN H， VINCENT D， et al Identifica- tion of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs J Nature， 2001， 409（ 6817） ： 202 207 石方牛，徐为人，张士俊，等 ADP 受体阻 滞剂的 研究进 展 J 心血管病学进展， 2007， 28 （ 1） ： 130 133 W IGHT YH， BLIDEN KP， TANT Y US， et
40、al High on-treat- ment platelet reactivity assessed by various platelet function tests： is the consensus-defined cutoff of VASP-P platelet reactivity index too low J J Thromb Haemost， 2012 ， 10（ 3 ） ： 487 489 王劲，杨天燕，张靖贤 新型抗血小板药物研究进展 J 广 西医学， 2013， 35 （ 2） ： 231 234 MONTALESCOT G， W IVIOTT SD， B AUNW
41、ALD E， et al Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percu- taneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarc- tion （ T ITON-TIMI 38 ） ： double-blind， randomized controlled trial J Lancet， 2009， 373（ 9665） ： 723 731 CUI H， TAN WQ， SHI JS， et al ecent development in
42、throm- bin receptor antagonist as novel antithrombotic agent J Open J Med Chem， 2012， 2 （ 4） ： 112 118 王佐广，彭晓云，温绍君 盐酸沙格雷酯对血管系统 作用的 研究进展 J 中国新药杂志， 2005， 14 （ 4） ： 487 490 美国国立卒 中学会 美 国短 暂性脑 缺血发 作治疗 指南精 要 18 19 20 21 22 to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitabl
43、e for vitamin K antagonist treatment J Am Heart J， 2010 ， 159 （ 3） ： 348 353 王伊龙，赵性泉，王拥军，等 脑卒中神经保护剂的治疗现状 和未来 J 中国新药杂志， 2011， 20 （ 11） ： 985 987 KIMU A K， AOKI J， SAKAMOTO Y， et al Administration of edaravone， a free radical scavenger， during t-PA infusion can en- hance early recanalization in acute stroke patients-A preliminary study J J Neurolog Sci， 2012， 313（ 1 /2 ） ： 132 136 BLANCO M， NOMBELA F， CASTELLANOS M， et al Statin treatment withdr