医药阿司匹林的制备教学课件.ppt

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1、项目五项目五医药阿司匹林的制备医药阿司匹林的制备5.1.1 认识阿司匹林认识阿司匹林 商品名称：阿司匹林商品名称：阿司匹林英文名称：英文名称：aspirin 分子式：分子式： C9H8O4 学名：邻学名：邻-乙酰氧基苯甲酸，乙酰水杨酸乙酰氧基苯甲酸，乙酰水杨酸 COOHOCOCH3早在早在18世纪，人们已从柳树皮中提取世纪，人们已从柳树皮中提取了水杨酸，并注意到它可以作为止痛，了水杨酸，并注意到它可以作为止痛，退热和抗炎药，不过对肠胃刺激较大。退热和抗炎药，不过对肠胃刺激较大。19世纪末，人们终于成功地合成了可世纪末，人们终于成功地合成了可以替代水杨酸的有效药物以替代水杨酸的有效药物乙酰水杨乙

2、酰水杨酸，直到目前，阿司匹林仍然是一个酸，直到目前，阿司匹林仍然是一个广泛使用的具有解热止痛作用治疗感广泛使用的具有解热止痛作用治疗感冒的药物冒的药物 外观为白色颗粒或针状晶体，外观为白色颗粒或针状晶体，亦有片状结晶或结晶性粉末，亦有片状结晶或结晶性粉末，无臭，微带醋酸味、味微酸。无臭，微带醋酸味、味微酸。 熔点熔点 ：136140 沸点沸点 ：321.4 760 mm Hg蒸气压蒸气压：0.000124 mm Hg ( 25 )闪点闪点 ：131.1 溶解度溶解度 ：1g阿司匹林可溶于阿司匹林可溶于5mL 乙醇，乙醇，17mL 氯仿和氯仿和15mL 乙醚中，乙醚中，1g 溶于溶于300mL

3、水（水（25）中。）中。产品外观产品外观：片状结晶或结晶性粉末，无臭，微带醋酸味、味微酸。：片状结晶或结晶性粉末，无臭，微带醋酸味、味微酸。5.1.1 产品性能产品性能 毒性毒性：动物试验在前动物试验在前 3 3个月应用该品可致畸胎，如脊椎裂、头颅裂、个月应用该品可致畸胎，如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形，以及面部裂、腿部畸形，以及中枢神经系统中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全。在、内脏和骨骼的发育不全。在人类也有报道应用该品后发生人类也有报道应用该品后发生胎儿胎儿缺陷者。缺陷者。 急性毒性试验结果：大鼠经口急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为为1500mg/kg；小鼠经口；小鼠经口LD50

4、为为1100mg/kg。 典型应用典型应用：阿司匹林是一种解热止痛药物，具有解热、镇痛、抗炎、抗阿司匹林是一种解热止痛药物，具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用。主要用于治疗感冒、发热、头痛、肌病、神经痛、牙痛、痛风湿作用。主要用于治疗感冒、发热、头痛、肌病、神经痛、牙痛、痛经以及风湿热、急性风湿性关节炎等。近年来也用其预防手术后的血栓经以及风湿热、急性风湿性关节炎等。近年来也用其预防手术后的血栓形成和预防心肌梗塞。形成和预防心肌梗塞。 5.1.2 主要用途主要用途阿司匹林阿司匹林国内外研究现状国内外研究现状 Handal-Vega、ErHnda等人等人 2001年年8月公开的标题为月公开的标题为

5、“阿司匹林工业生产合成方法阿司匹林工业生产合成方法”的美国发的美国发明专利，该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水明专利，该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到一个乙酰水杨杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到一个乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大游离水杨酸的混合物。此反应十分快速，酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大游离水杨酸的混合物。此反应十分快速，为一放热反应，也是一锅反应，且无污染物，不需要排放残渣酸，也不为一放热反应，也是一锅反应，且无污染物，不需要排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂。产物不需要再结晶。

6、因产物是固体，合成完成后可需要任何有机溶剂。产物不需要再结晶。因产物是固体，合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片，成阿司匹林片。以马上和普通药物制剂辅料混合压片，成阿司匹林片。 肖新荣等人肖新荣等人 在在精细化工中间体精细化工中间体杂志杂志2002年年6期上发表了期上发表了“硫酸氢钠催化合硫酸氢钠催化合成阿司匹林的研究成阿司匹林的研究”的文章。文章认为：用一水硫酸氢钠为催化剂，由的文章。文章认为：用一水硫酸氢钠为催化剂，由水杨酸与乙酸酐反应合成阿司匹林，反应时间约为水杨酸与乙酸酐反应合成阿司匹林，反应时间约为40分钟，反应温度在分钟，反应温度在8090之间，水杨酸与乙酐比例为之间，水杨

7、酸与乙酐比例为1:2（mo1），反应收率约为），反应收率约为86.7%。表明硫酸氢钠为一种价廉易得，使用安全的无机化合物晶体，。表明硫酸氢钠为一种价廉易得，使用安全的无机化合物晶体，其催化合成阿司匹林效果较好，产品成色好，且硫酸氢钠难溶于有机溶其催化合成阿司匹林效果较好，产品成色好，且硫酸氢钠难溶于有机溶剂，易于分离回收重新使用，符合绿色化学发展方向。剂，易于分离回收重新使用，符合绿色化学发展方向。 丁健桦等人丁健桦等人 在在东华理工学院学报东华理工学院学报2005年年1期上发表了期上发表了“阿司匹林的合成条阿司匹林的合成条件研究件研究”的文章，文章认为：在以水杨酸和醋酐为原料经酰化反应合成的

8、文章，文章认为：在以水杨酸和醋酐为原料经酰化反应合成阿司匹林中。比较了三氯化铝、三氯化铋和无水碳酸钠三种不同的催化阿司匹林中。比较了三氯化铝、三氯化铋和无水碳酸钠三种不同的催化剂以及反应条件对合成的影响。找出了最佳催化剂和最佳反应条件，即剂以及反应条件对合成的影响。找出了最佳催化剂和最佳反应条件，即以三氯化铝为催化剂，其用量为水杨酸的以三氯化铝为催化剂，其用量为水杨酸的2%，水杨酸与醋酐的摩尔比，水杨酸与醋酐的摩尔比为为1:2，反应时间为，反应时间为30分钟，回流温度为分钟，回流温度为85左右，阿司匹林产率可达左右，阿司匹林产率可达72.6%。实验表明该催化剂催化效果好，不污染环境，同时，该方

9、法简。实验表明该催化剂催化效果好，不污染环境，同时，该方法简单、快速、产品质量好，适于工业化生产。单、快速、产品质量好，适于工业化生产。 隆金桥等人隆金桥等人 在在广西右江民族师专学报广西右江民族师专学报2005年年3期上发表了期上发表了“磷酸二氢钠催磷酸二氢钠催化合成阿司匹林化合成阿司匹林”的文章，文章认为：采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿的文章，文章认为：采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林，探讨催化荆用量、反应时间、反应温度对产品收率的影响。结司匹林，探讨催化荆用量、反应时间、反应温度对产品收率的影响。结果表明，当水杨酸用量为果表明，当水杨酸用量为1.0克，醋酸酐用量为克，醋酸酐用量为6mL，

10、磷酸二氧钠用量，磷酸二氧钠用量为反应物总量的为反应物总量的10.5%，反应时间为，反应时间为30分钟，反应温度为分钟，反应温度为75。纯化后。纯化后阿司匹林收率达阿司匹林收率达76%，产品纯度好反应中催化剂用量少且在反应过程中，产品纯度好反应中催化剂用量少且在反应过程中保持固状，易与产物分离、易回收。保持固状，易与产物分离、易回收。 王贵全，陈志勇王贵全，陈志勇 在在化学工程师化学工程师2004年年10期上发表了期上发表了“以酸活化膨润土催化合成以酸活化膨润土催化合成阿司匹林阿司匹林”的文章，文章认为：以水杨酸和乙酸酐为原料，用自制的酸的文章，文章认为：以水杨酸和乙酸酐为原料，用自制的酸化膨润

11、土为催化剂（以河南信阳上天梯矿钙基膨润土为基质，通过盐酸化膨润土为催化剂（以河南信阳上天梯矿钙基膨润土为基质，通过盐酸酸化制得酸化膨润土），合成阿司匹林。探讨了催化剂的结构特征及最酸化制得酸化膨润土），合成阿司匹林。探讨了催化剂的结构特征及最佳催化条件，最佳反应为：温度佳催化条件，最佳反应为：温度8590，时间，时间0.51.0小时，水杨酸小时，水杨酸与乙酸酐投料比为与乙酸酐投料比为1:3.6，酸化膨润土用量为，酸化膨润土用量为5%水杨酸投料量，产物收水杨酸投料量，产物收率率90.44%。该方法具有反应体系温和，不腐蚀设备，不污染环境，后处。该方法具有反应体系温和，不腐蚀设备，不污染环境，后处

12、理方便等优点。理方便等优点。 陈洪等人在陈洪等人在化学世界化学世界杂志杂志2004年年l2期上发表了期上发表了“维生素维生素c维化维化合成阿司匹林的研究合成阿司匹林的研究”一文。文章认为：以维生索一文。文章认为：以维生索C作为催化剂应用于作为催化剂应用于阿司匹林合成中，考察了反应时间，反应温度等，选择了最佳条件。研阿司匹林合成中，考察了反应时间，反应温度等，选择了最佳条件。研究结果表明：维生素究结果表明：维生素C是催化水杨酸乙酰化合成阿司匹林的有效催化剂是催化水杨酸乙酰化合成阿司匹林的有效催化剂之一，具有反应速度快，操作简单，催化剂无须回收，反应条件温和，之一，具有反应速度快，操作简单，催化剂

13、无须回收，反应条件温和，不腐蚀仪器设备，环境无污染等特点。且维生素不腐蚀仪器设备，环境无污染等特点。且维生素C价廉易得，具有一定价廉易得，具有一定工业应用前景。工业应用前景。 李秋荣等人李秋荣等人 在在化工中间体化工中间体杂志杂志2004年年5期上发表了期上发表了“微波合成阿司匹林的工微波合成阿司匹林的工艺研究艺研究”一文，文章认为：采用微波方法合成阿司匹林，用无水碳酸钠一文，文章认为：采用微波方法合成阿司匹林，用无水碳酸钠作催化剂，研究了微波在有机合成中的应用及其加热原理。在反应物配作催化剂，研究了微波在有机合成中的应用及其加热原理。在反应物配比，微波功率，辐射时间和催化剂用量这四个因素中找

14、出最佳合成条件，比，微波功率，辐射时间和催化剂用量这四个因素中找出最佳合成条件，即：水杨酸即：水杨酸5克，乙酸酐克，乙酸酐6.8mL，微波功率，微波功率540W，辐射时间，辐射时间45秒，无水碳秒，无水碳酸钠酸钠0.1克。反应能节约生产时间，提高效率。克。反应能节约生产时间，提高效率。合成原理及现有工艺 水杨酸可以由水杨酸甲脂，即冬青油（冬青树脂）提取制而得。水杨酸可以由水杨酸甲脂，即冬青油（冬青树脂）提取制而得。一般采用邻羟基苯甲酸（水杨酸）与乙酸酐反应制备乙酰水杨酸。一般采用邻羟基苯甲酸（水杨酸）与乙酸酐反应制备乙酰水杨酸。 阿司匹林合成原理阿司匹林合成原理主反应主反应OOHOH+(CH3

15、CO)2O浓H2SO4OOHOCOCH3+CH3COOH副反应副反应OOHOH2OHCOOOOH+OH2OOHOCOCH3OOHOH+OCOCH3COOOOH水杨酸在酸性条件下受热，还可发生缩合反应，生成少量聚合物水杨酸在酸性条件下受热，还可发生缩合反应，生成少量聚合物 （1）工业制法）工业制法 以苯酚为原料，经与二氧化碳在氢氧化钠存在下在高温高压的条以苯酚为原料，经与二氧化碳在氢氧化钠存在下在高温高压的条件下反应，得到水杨酸二钠盐（件下反应，得到水杨酸二钠盐（Kolbe-Schmidt反应），反应后加入反应），反应后加入稀硫酸中和得到水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用乙酸酐酰稀硫酸中和得

16、到水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用乙酸酐酰化试剂酰化得到乙酰水杨酸。化试剂酰化得到乙酰水杨酸。（2）实验室制法）实验室制法 传统制法传统制法 以中间体水杨酸为原料，采用醋酐为酰化试剂，摩尔比以中间体水杨酸为原料，采用醋酐为酰化试剂，摩尔比1:23，在浓硫酸催化剂作用下，控制反应温度在浓硫酸催化剂作用下，控制反应温度75左右。该工艺反应简单，左右。该工艺反应简单，易于控制，原料便宜。易于控制，原料便宜。5.1.3.2 阿司匹林合成工艺阿司匹林合成工艺微波辐射合成法微波辐射合成法 以中间体水杨酸为原料，采用醋酐为酰化试剂，摩尔比以中间体水杨酸为原料，采用醋酐为酰化试剂，摩尔比1:2，放，放入

17、微波炉（或专用连续式微波反应器）中，在辐射输出功率入微波炉（或专用连续式微波反应器）中，在辐射输出功率495W（中档）下，微波辐射（中档）下，微波辐射2040s。得白色晶状乙酰水杨酸收率。得白色晶状乙酰水杨酸收率92%。微波辐射碱催化具有明显的优点：反应时间缩短，酸酐用量减少，微波辐射碱催化具有明显的优点：反应时间缩短，酸酐用量减少，合成收率提高。合成收率提高。5.1.4 产品指标及分析检测方法 （1）外观指标）外观指标纯乙酰水杨酸为白色针状或片状晶体纯乙酰水杨酸为白色针状或片状晶体（2）技术指标）技术指标5.1.4.1 产品指标产品指标指标项目指标指标项目指标含量/%99.5易碳化物澄清度试

18、验合格灼烧残渣 0.1水杨酸含量0.1重金属含量 0.0015.1.4.2 产品分析检测产品分析检测（1）熔点测定）熔点测定 采用毛细管该法测定熔点，纯阿司匹林的熔点为采用毛细管该法测定熔点，纯阿司匹林的熔点为135136，但，但由于它受热易分解，因此熔点难以测定准确。由于它受热易分解，因此熔点难以测定准确。（2）乙酰水杨酸的定性鉴别）乙酰水杨酸的定性鉴别 取本品的细粉适量（约相当于阿司匹林取本品的细粉适量（约相当于阿司匹林0.1g），加水），加水10mL，煮沸，放冷，加三氯化铁试液煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。 取本品的细粉适量（约相当于阿司匹林取本品的细粉适量

19、（约相当于阿司匹林0.5g），加碳酸钠试液），加碳酸钠试液10mL，振摇后，放置，振摇后，放置5分钟，滤过，滤液煮沸分钟，滤过，滤液煮沸2分钟，放冷，加过量分钟，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。5.1.4.2 产品分析检测产品分析检测 红外光谱分析红外光谱分析 a纯纯KBr薄片扫描本底薄片扫描本底 取少量取少量KBr固体，在玛瑙研钵中充分磨细，并将其在红外灯下烘固体，在玛瑙研钵中充分磨细，并将其在红外灯下烘烤烤10min左右。取出约左右。取出约100mg装于干净的压膜内（均匀铺撒并使中心装于干净的压膜内（均匀铺撒并使中心凸起）

20、，在压片机上于凸起），在压片机上于29.4MPa压力下压压力下压1min，制成透明薄片。将，制成透明薄片。将此片装于样品架上，插入红外光谱仪的试样安放处，从此片装于样品架上，插入红外光谱仪的试样安放处，从4000600cm-1进行波数扫描。进行波数扫描。 b扫描固体样品扫描固体样品 取取12mg乙酰水杨酸产品（已经经过干燥处理），在玛瑙研钵乙酰水杨酸产品（已经经过干燥处理），在玛瑙研钵中充分研磨后，再加入中充分研磨后，再加入400mg干燥的干燥的KBr粉末，继续研磨到完全混合粉末，继续研磨到完全混合均匀，并将其在红外灯下烘烤均匀，并将其在红外灯下烘烤10min左右。取出左右。取出100mg按照

21、步骤按照步骤1同同样方法操作，得到吸收光谱。并和标准光谱图比较。最后，取下样品样方法操作，得到吸收光谱。并和标准光谱图比较。最后，取下样品架，取出薄片，将模具、样品架擦净收好。架，取出薄片，将模具、样品架擦净收好。乙酰水杨酸的红外光谱图乙酰水杨酸的红外光谱图 核磁共振谱分析核磁共振谱分析质谱分析质谱分析（3）乙酰水杨酸的含量测定）乙酰水杨酸的含量测定 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20mL溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg 阿司匹林。5.2 任务驱动下理论知识任务驱动下

22、理论知识 在醇或酚羟基的氧原子上引入酰基的反应称为在醇或酚羟基的氧原子上引入酰基的反应称为O-酰化反应。即醇或酰化反应。即醇或酚和含氧的酸类（包括无机和有机酸）作用生成酯和水反应，也成为酯酚和含氧的酸类（包括无机和有机酸）作用生成酯和水反应，也成为酯化反应。化反应。 羧酸酯在精细化工产品中有广泛应用，其中最重要的是溶剂及增塑羧酸酯在精细化工产品中有广泛应用，其中最重要的是溶剂及增塑剂，其它的用途还包括树脂、涂料、合成润滑油、香料、化妆品、表面剂，其它的用途还包括树脂、涂料、合成润滑油、香料、化妆品、表面活性剂和医药等。活性剂和医药等。O-酰化方法因酰化试剂不同可分为羧酸法、酸酐法、酰化方法因酰

23、化试剂不同可分为羧酸法、酸酐法、酰氯法和酯交换法。反应通式如下：酰氯法和酯交换法。反应通式如下： 用羧酸和醇合成酯类是典型的酯化反应，又叫直接酯化法，反映用羧酸和醇合成酯类是典型的酯化反应，又叫直接酯化法，反映结果得到羧酸酯和水，这是可逆反应。结果得到羧酸酯和水，这是可逆反应。 由于所用的醇和羧酸均容易获得，所以是合成酯类的最重要方法。由于所用的醇和羧酸均容易获得，所以是合成酯类的最重要方法。醇类中的伯醇酯化产率较高，仲醇较低，而叔醇和酚类直接酯化的产率醇类中的伯醇酯化产率较高，仲醇较低，而叔醇和酚类直接酯化的产率甚低。这种直接酯化方法一般要有少量酸性催化剂存在。甚低。这种直接酯化方法一般要有

24、少量酸性催化剂存在。5.2.1 羧酸法羧酸法 5.2.1.1 反应历程反应历程OOHOHCOHCOHOHHOCOROHCOORCOROHRCR+RR+R+OH2RR+H+-H+ROH-ROH-H+H+_H2O+H2O 用羧酸的酯化一般是在质子酸的催化作用下，按双分子反应历程，用羧酸的酯化一般是在质子酸的催化作用下，按双分子反应历程，首先质子酸加成到羧酸中羟基的首先质子酸加成到羧酸中羟基的O上，然后醇分子对羰基上，然后醇分子对羰基C发生亲核进发生亲核进攻。这一步是整个反应中最慢的阶段。攻。这一步是整个反应中最慢的阶段。（1）醇和羧酸的结构）醇和羧酸的结构醇醇 反应速率：伯醇仲醇叔醇反应速率：伯醇

25、仲醇叔醇 叔醇在反应中极易与质子作用发生消除脱水叔醇在反应中极易与质子作用发生消除脱水烯烃，因而得不到烯烃，因而得不到酯，所以叔醇的酯化通常要选用酸酐或酰氯。酯，所以叔醇的酯化通常要选用酸酐或酰氯。 伯醇中又以甲醇最快。丙烯醇虽也是伯醇，但因原子上未共享电伯醇中又以甲醇最快。丙烯醇虽也是伯醇，但因原子上未共享电子与分子中的不饱和双键存在共轭效应，因而氧原子的亲核性有所减子与分子中的不饱和双键存在共轭效应，因而氧原子的亲核性有所减弱，所以其酯化速度就较弱，所以其酯化速度就较C原子数相同的饱和丙醇为慢。本甲醇由于原子数相同的饱和丙醇为慢。本甲醇由于存在苯基，酯化速度受到影响。存在苯基，酯化速度受到

26、影响。5.2.1.2 影响因素影响因素羧酸羧酸 脂肪族羧酸中烃基对酯化反应的影响，除了电子效应会影响羧基脂肪族羧酸中烃基对酯化反应的影响，除了电子效应会影响羧基C的亲电的亲电子能力外，主要是空间障碍对反应速度具有更显著的影响。子能力外，主要是空间障碍对反应速度具有更显著的影响。芳香族羧酸一般比脂肪族羧酸困难的多，但空间障碍的影响同样要比电子芳香族羧酸一般比脂肪族羧酸困难的多，但空间障碍的影响同样要比电子效应大的多，而且更为明显。效应大的多，而且更为明显。例：例：（2）平衡转化率）平衡转化率 由于酯化与水解是可逆的化学平衡，所以为了制取更多的酯，可采由于酯化与水解是可逆的化学平衡，所以为了制取更

27、多的酯，可采用两种方法：用两种方法： 对于便宜原料可以采用过量，以提高转化率。对于便宜原料可以采用过量，以提高转化率。 通过不断蒸发反应生成的酯和水，破坏反应平衡，使酯化进行完通过不断蒸发反应生成的酯和水，破坏反应平衡，使酯化进行完全，此法比全，此法比a法更有效。法更有效。从工业生产采取的措施是蒸出水和酯，就可使转化率从工业生产采取的措施是蒸出水和酯，就可使转化率100%。（3）催化剂）催化剂 工业生产中采用的催化剂有三种类型：工业生产中采用的催化剂有三种类型： 无机酸，有机酸或酸式盐。如：无机酸，有机酸或酸式盐。如：HCL、H2SO4、甲磺酸、苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。对甲苯磺酸。

28、 强酸性离子交换树脂。如：酚磺酸树脂、磺化聚苯乙烯树脂。强酸性离子交换树脂。如：酚磺酸树脂、磺化聚苯乙烯树脂。 非酸性催化剂。如：铝钛和锡的化合物。非酸性催化剂。如：铝钛和锡的化合物。（1）从酯化混合物中蒸出酯，（对产品酯的挥发度很高，适用）如：）从酯化混合物中蒸出酯，（对产品酯的挥发度很高，适用）如：甲酸甲酯、乙酸乙酯甲酸甲酯、乙酸乙酯 因为它们的沸点比反应所用的醇的沸点更低，因因为它们的沸点比反应所用的醇的沸点更低，因此，可以全部从反应混合物中蒸出，而剩余的是醇和水。此，可以全部从反应混合物中蒸出，而剩余的是醇和水。（2）从酯化混合物中蒸出生成的水）从酯化混合物中蒸出生成的水 （对于产品酯

29、具有中度挥发度适用）（对于产品酯具有中度挥发度适用）如：甲酸丙酯、丁酯、戊酯、乙酸乙酯、内酯、丁酯、戊酯等，有时也如：甲酸丙酯、丁酯、戊酯、乙酸乙酯、内酯、丁酯、戊酯等，有时也会形成醇、酯及生成水的三元共沸混合物。会形成醇、酯及生成水的三元共沸混合物。（3）当产品酯的挥发度很低时，如产品为丁醇或戊醇生成的酯可用醇）当产品酯的挥发度很低时，如产品为丁醇或戊醇生成的酯可用醇-水二元共沸蒸馏。水二元共沸蒸馏。（4）对低沸点醇的酯，如甲醇、乙醇、丙醇等，可加入苯或甲苯，这）对低沸点醇的酯，如甲醇、乙醇、丙醇等，可加入苯或甲苯，这样可使生成水蒸出量增加。样可使生成水蒸出量增加。5.2.1.3 酯化过程的

30、类型酯化过程的类型羧酸酐是比羧酸更强的酰化剂，适用于较难反应的酚类化合物及空间羧酸酐是比羧酸更强的酰化剂，适用于较难反应的酚类化合物及空间阻碍较大的叔羧基衍生物的直接酯化，这是酯类的重要合成方法之一。阻碍较大的叔羧基衍生物的直接酯化，这是酯类的重要合成方法之一。反应过程如下：反应过程如下：5.2.1 羧酸酐法羧酸酐法5.2.2.1 反应类型反应类型生成羧酸不会使酯发生水解，酸酐法反应为不可逆反应，可以进行完生成羧酸不会使酯发生水解，酸酐法反应为不可逆反应，可以进行完全。羧酸酐可与叔醇、酚类、多元醇等酯化，阿司匹林（乙酰水杨酸）全。羧酸酐可与叔醇、酚类、多元醇等酯化，阿司匹林（乙酰水杨酸）就是用

31、以酸酐酯化生成的就是用以酸酐酯化生成的 。（1）醇的结构）醇的结构 增加醇中链的长度及支链度，会引起反应速度下降，增加醇中链的长度及支链度，会引起反应速度下降， 伯醇伯醇 叔醇仲醇叔醇仲醇。 （2）催化剂）催化剂 在用酸酐酯化时，常常加入酸性或碱性催化剂。常用的酸性催化剂在用酸酐酯化时，常常加入酸性或碱性催化剂。常用的酸性催化剂为硫酸、高氯酸、氯化锌、三氯化铁、吡啶、无水乙酸钠、对甲苯磺酸为硫酸、高氯酸、氯化锌、三氯化铁、吡啶、无水乙酸钠、对甲苯磺酸或叔胺等，其中以硫酸、吡啶和无水乙酸钠最为常用。或叔胺等，其中以硫酸、吡啶和无水乙酸钠最为常用。 酸性催化剂的作用比碱性催化剂强。目前工业上使用的

32、催化剂仍然酸性催化剂的作用比碱性催化剂强。目前工业上使用的催化剂仍然是浓硫酸。是浓硫酸。 5.2.2.2 影响因素影响因素（1）酸酐为较强酰化剂，适用于较难反应的酚类及空间阻碍较大的叔）酸酐为较强酰化剂，适用于较难反应的酚类及空间阻碍较大的叔羟基衍生物的直接酯化；羟基衍生物的直接酯化；（2）反应没有水生成，不可逆；）反应没有水生成，不可逆；（3）为了加速反应的进行，可加酸性或碱性催化剂。）为了加速反应的进行，可加酸性或碱性催化剂。5.2.2.3 反应特点反应特点5.2.2.4 工业应用工业应用（1）酸酐为较强酰化剂，适用于较难反应的酚类及空间阻碍较大的叔）酸酐为较强酰化剂，适用于较难反应的酚类

33、及空间阻碍较大的叔羟基衍生物的直接酯化；羟基衍生物的直接酯化；（2）反应没有水生成，不可逆；）反应没有水生成，不可逆；（3）为了加速反应的进行，可加酸性或碱性催化剂。）为了加速反应的进行，可加酸性或碱性催化剂。 间歇法生产间歇法生产DOP（邻苯二甲酸二辛酯）的工艺是典型的羧酸酐法，（邻苯二甲酸二辛酯）的工艺是典型的羧酸酐法，采用酸性催化剂间歇生产邻苯二甲酸二辛酯，由单酯、酯化、中和、采用酸性催化剂间歇生产邻苯二甲酸二辛酯，由单酯、酯化、中和、脱醇、过滤等工序组成脱醇、过滤等工序组成 。间歇法生产间歇法生产DOP的工艺流程的工艺流程1-单酯化釜；2-酯化釜；3-分水器；4-中和洗涤器；5-整流器

34、；6-溶剂回收贮罐；7-真空整流器；8-回收醇贮罐；9-初馏分和后馏分贮槽；10-正馏分贮槽；11-活性炭脱色罐；12-过滤器；13-冷凝器 邻苯二甲酸酐与邻苯二甲酸酐与2-乙基己醇以乙基己醇以1:2的质量比在总物料质量分数为的质量比在总物料质量分数为0.25%0.3%的硫酸催化作用下，于的硫酸催化作用下，于150左右进行减压酯化反应。左右进行减压酯化反应。 操作系统的压力维持在操作系统的压力维持在80kPa 酯化时间一般为酯化时间一般为23h 酯化时加入总物料量酯化时加入总物料量0.1%0.3%的活性炭的活性炭 反应混合物用反应混合物用5碱液中和，再经碱液中和，再经8085热水洗涤热水洗涤

35、分离后粗酯在分离后粗酯在130140与与80kPa的减压下进行脱醇，直到闪点的减压下进行脱醇，直到闪点为为190以上为止以上为止 脱醇后再以直接蒸汽脱去低沸物，必要时在脱醇前可以补加一脱醇后再以直接蒸汽脱去低沸物，必要时在脱醇前可以补加一定量的活性炭。最后经压滤而得成品。定量的活性炭。最后经压滤而得成品。 要获得更好质量的产品，脱醇后可先进行高真空精馏而后再压要获得更好质量的产品，脱醇后可先进行高真空精馏而后再压滤。滤。 酰氯的反应活性比相应的酸酐强，比相应的羧酸更要强很多。酰氯的反应活性比相应的酸酐强，比相应的羧酸更要强很多。用来制备某些羧酸或酸酐难以生成的酯反应生成氯化氢，凡是对用来制备某

36、些羧酸或酸酐难以生成的酯反应生成氯化氢，凡是对HCl较为敏感的醇类，特别是叔醇，要加适量碱，如碳酸钠、乙酸较为敏感的醇类，特别是叔醇，要加适量碱，如碳酸钠、乙酸钠、吡啶、钠、吡啶、 三乙胺等，一般分批加碱。三乙胺等，一般分批加碱。5.2.3 酰氯法酰氯法5.2.3.1 反应类型反应类型（1）不可逆反应。）不可逆反应。（2）不用酸催化）不用酸催化 （3）当用磷酰氯与醇作用制备烷基酯时，有时允许放）当用磷酰氯与醇作用制备烷基酯时，有时允许放HCl不加缚酸剂，不加缚酸剂，有时需加缚酸剂。有时需加缚酸剂。 常用的缚酸剂如：氨气、液氨、常用的缚酸剂如：氨气、液氨、NaOH等。等。5.2.3.2 反应特点

37、反应特点 醇的分子结构对羧酸、酸酐以及酰氯酯化时的反应速率有相同的醇的分子结构对羧酸、酸酐以及酰氯酯化时的反应速率有相同的影响，即增加醇中链的长度会引起速率减小，仲醇比伯醇慢影响，即增加醇中链的长度会引起速率减小，仲醇比伯醇慢610倍，倍，叔醇比伯醇慢叔醇比伯醇慢100倍左右。倍左右。5.2.3.3 影响因素影响因素酯交换法酯交换法反应原理反应原理 酯交换是指在反应过程中原料酯与另一种参加反应的反应剂间发生酯交换是指在反应过程中原料酯与另一种参加反应的反应剂间发生了烷氧基或者烷基的交换，从而生成新的酯的反应。酯的互换反应可了烷氧基或者烷基的交换，从而生成新的酯的反应。酯的互换反应可按下式三种类

38、型进行：按下式三种类型进行：（1）酯酯交换（2）酸解（3）醇解酯交换法酯交换法 （1）酯醇交换法）酯醇交换法 （即醇解法或（即醇解法或 醇交换法）醇交换法） 是应用最广泛的酯交换法。该法特点有：是应用最广泛的酯交换法。该法特点有： 一般总是把酯分子中的伯醇基由另一高沸点的伯醇基所替代，一般总是把酯分子中的伯醇基由另一高沸点的伯醇基所替代，甚至还可以由仲醇基所替代。甚至还可以由仲醇基所替代。 醇解反应是可逆反应，为使反应向右方进行，一般常用过量的醇解反应是可逆反应，为使反应向右方进行，一般常用过量的反应醇，或将反应生成的醇不断地蒸出，以完善酯交换反应。反应醇，或将反应生成的醇不断地蒸出，以完善酯

39、交换反应。 酯的醇解反应可用酸（硫酸、干燥氯化氢或对甲苯磺酸）或碱酯的醇解反应可用酸（硫酸、干燥氯化氢或对甲苯磺酸）或碱（通常是醇钠）催化。（通常是醇钠）催化。如：如： （2）酯酸交换法）酯酸交换法 （即酸解法或（即酸解法或 酯交换法）酯交换法） 该法应用仅次于酯醇交换法，特别适用于合成二元酸单酯及羧该法应用仅次于酯醇交换法，特别适用于合成二元酸单酯及羧酸乙烯酯等。酸乙烯酯等。（3）酯酯交换法）酯酯交换法 （即醇酸互换）：（即醇酸互换）： 反应生成的酯中至少有一种酯的沸点要比另一种酯低得多才可反应生成的酯中至少有一种酯的沸点要比另一种酯低得多才可进行。如：进行。如： 5.3 阿司匹林的制备方案

40、阿司匹林的制备方案 由于酚羟基的特殊性质决定，酚羟基很难直接和乙酸发生酯化反应，由于酚羟基的特殊性质决定，酚羟基很难直接和乙酸发生酯化反应，选择乙酸酐作为酰化试剂。选择乙酸酐作为酰化试剂。 水杨酸在工业上是利用苯酚钠在水杨酸在工业上是利用苯酚钠在56大气压下于大气压下于120170与二氧与二氧化碳反应制得。化碳反应制得。 也可由水杨醇或水杨醛氧化制得，或由冬青油中的水也可由水杨醇或水杨醛氧化制得，或由冬青油中的水杨酸甲酯皂化制得。拟买来中间体水杨酸直接使用。杨酸甲酯皂化制得。拟买来中间体水杨酸直接使用。 5.3.1 原料选择原料选择表表5-3 原料试剂一览表原料试剂一览表 药品名称药品名称分子

41、量分子量（mol wt）用量用量（mL、g、mol）熔点熔点（）沸点沸点（）比重比重（d420）水溶解度水溶解度（g/100mL）水杨酸水杨酸138.122g（0.014mol）159211/2.66kpa1.443微溶于冷水微溶于冷水易溶于热水易溶于热水乙酸酐乙酸酐102.095ml（5.4g，0.05mol）-731391.082在水中逐渐分解在水中逐渐分解乙酰水杨酸乙酰水杨酸180.161351381.350微溶于水微溶于水浓硫酸浓硫酸985d1.84易溶于水易溶于水浓盐酸浓盐酸36.4645ml1.187易溶于水易溶于水其它药品其它药品饱和碳酸钠溶液、饱和碳酸钠溶液、1%三氯化铁溶液三

42、氯化铁溶液 由于该反应放热量小，且制备阿司匹林的量小，所以拟采用单口烧由于该反应放热量小，且制备阿司匹林的量小，所以拟采用单口烧瓶作为反应器，搭建普通回流反应装置，振摇进行。若制备阿司匹林的瓶作为反应器，搭建普通回流反应装置，振摇进行。若制备阿司匹林的量较大，可采用带电动搅拌器的回流装置。三颈瓶中口安装电动搅拌器，量较大，可采用带电动搅拌器的回流装置。三颈瓶中口安装电动搅拌器，一侧口安装球形冷凝管，另一侧口安装温度计。一侧口安装球形冷凝管，另一侧口安装温度计。 小试设备选择小试设备选择 （1）反应温度）反应温度 反应温度不宜过高，否则将会增加副产物的生成（如水杨酰水杨反应温度不宜过高，否则将会

43、增加副产物的生成（如水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯）的生成。所以拟控制反应温度酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯）的生成。所以拟控制反应温度75。（2）催化剂）催化剂 水杨酸分子内存在氢键，阻碍酚羟基的酰基化反应。反应需加热水杨酸分子内存在氢键，阻碍酚羟基的酰基化反应。反应需加热至至150160才能进行。若加入少量浓硫酸，可破坏水杨酸分子内才能进行。若加入少量浓硫酸，可破坏水杨酸分子内氢键，使反应温度降低到氢键，使反应温度降低到80左右，从而减少副产物的生成。左右，从而减少副产物的生成。（3）反应压力）反应压力 采用常压操作采用常压操作（4）反应物摩尔配比）反应物摩尔配比 水杨酸：乙酸酐水杨酸：乙酸

44、酐=2g:5ml工艺条件选择工艺条件选择 采用重结晶提纯，可用乙醇采用重结晶提纯，可用乙醇-水、乙酸、苯、石油醚（水、乙酸、苯、石油醚（3060）等溶剂进行重结晶。将粗产品放入等溶剂进行重结晶。将粗产品放入100mL锥形瓶中，加入锥形瓶中，加入95%乙醇乙醇和适量水（每克粗产品约需和适量水（每克粗产品约需3mL95%乙醇和乙醇和5mL水），安装球形冷水），安装球形冷凝管，于水浴中温热并不断振摇，直至固体完全溶解。拆下冷凝管，凝管，于水浴中温热并不断振摇，直至固体完全溶解。拆下冷凝管，取出锥形瓶，向其中缓慢滴加水至刚刚出现混浊，静止冷却。结晶取出锥形瓶，向其中缓慢滴加水至刚刚出现混浊，静止冷却。

45、结晶析出完全后抽滤。析出完全后抽滤。分离方法选择分离方法选择质量分析质量分析 针对本产品，可进行熔点测定、红外光谱分析、核磁共振谱分析针对本产品，可进行熔点测定、红外光谱分析、核磁共振谱分析、含量测定等、含量测定等5.4 效果评价效果评价5.4 .1操作步骤流程图操作步骤流程图 水杨酸，醋酸酐浓硫酸摇匀70度左右20min冷却15min抽滤洗涤粗产物乙酸乙酯沸石加热回流趁热过滤冷却抽滤洗涤干燥乙酰水杨酸测熔点 在干燥的锥形瓶中加入在干燥的锥形瓶中加入2g水杨酸和水杨酸和5mL乙酸酐，再滴入乙酸酐，再滴入56滴浓滴浓硫酸，立即配上带有硫酸，立即配上带有100温度计的塞子（温度计插入物料之中）。温

46、度计的塞子（温度计插入物料之中）。混匀后置于水浴中加热，在混匀后置于水浴中加热，在充分振摇下缓慢升温充分振摇下缓慢升温至至75。保持此温。保持此温度反应度反应15min，期间仍不断振摇。最后提高反应温度至，期间仍不断振摇。最后提高反应温度至80，再反应，再反应5min，使反应进行完全。，使反应进行完全。5.4 .2 具体操作步骤具体操作步骤 5.4.2.1 酰化酰化 稍冷后拆下温度计。在充分搅拌下将反应液倒入盛有稍冷后拆下温度计。在充分搅拌下将反应液倒入盛有50mL水的水的烧杯中，然后冰水冷却，待结晶完全析出后，进行抽滤。用少量冷烧杯中，然后冰水冷却，待结晶完全析出后，进行抽滤。用少量冷水洗涤

47、滤饼两次，压紧抽干后将阿司匹林粗产品转移到水洗涤滤饼两次，压紧抽干后将阿司匹林粗产品转移到100mL烧杯烧杯中，加入中，加入25mL饱和碳酸钠溶液并不断搅拌，直至无二氧化碳气泡产饱和碳酸钠溶液并不断搅拌，直至无二氧化碳气泡产生为止。减压过滤，除去不溶性杂质，将滤液倒入洁净的烧杯中，生为止。减压过滤，除去不溶性杂质，将滤液倒入洁净的烧杯中，在搅拌下加入在搅拌下加入15mlL 1:2的盐酸溶液，阿司匹林即结晶析出，充分冷的盐酸溶液，阿司匹林即结晶析出，充分冷却后减压过滤，用少量冷水洗涤滤饼两次，压紧抽干。却后减压过滤，用少量冷水洗涤滤饼两次，压紧抽干。 结晶抽滤结晶抽滤 在盛有粗产品的烧杯中加入一

48、定量在盛有粗产品的烧杯中加入一定量35乙醇（每克粗产品乙醇（每克粗产品8mL35乙醇），置于乙醇），置于4550水浴中加热，使其迅速溶解。若产品不能水浴中加热，使其迅速溶解。若产品不能完全溶解，可酌情补加完全溶解，可酌情补加35的乙醇溶液。然后静置到室温，冰水冷的乙醇溶液。然后静置到室温，冰水冷却，待结晶完全析出后，进行抽滤。用少量冷水洗涤滤饼两次，压却，待结晶完全析出后，进行抽滤。用少量冷水洗涤滤饼两次，压紧抽干。将结晶转移至表面皿中，自然晾干后称量，计算产率。紧抽干。将结晶转移至表面皿中，自然晾干后称量，计算产率。 重结晶重结晶 （1）长时间放置的乙酸酐遇空气中的水，容易分解成乙酸，所以在

49、使）长时间放置的乙酸酐遇空气中的水，容易分解成乙酸，所以在使用前必须重新蒸馏，收集用前必须重新蒸馏，收集139140馏分。馏分。（2）乙酸酐有毒并有较强烈的刺激性，取用时应注意不要与皮肤直接）乙酸酐有毒并有较强烈的刺激性，取用时应注意不要与皮肤直接接触，防止吸入大量蒸气。加料时最好于通风橱内操作，物料加入烧瓶接触，防止吸入大量蒸气。加料时最好于通风橱内操作，物料加入烧瓶后，应尽快安装冷凝管，冷凝管内事先接通冷却水。后，应尽快安装冷凝管，冷凝管内事先接通冷却水。 （3）反应温度不宜过高，否则将增加副产物（如水杨酰水杨酸酯、乙）反应温度不宜过高，否则将增加副产物（如水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸

50、酯）的生成。酰水杨酰水杨酸酯）的生成。（4）产品乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不明显，它的分解温度为）产品乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不明显，它的分解温度为128135。因此重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然。因此重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然晾干。用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至晾干。用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至120左右，再放入样品管左右，再放入样品管测定。测定。（5）浓硫酸具有强腐蚀性，应避免触及皮肤或衣物）浓硫酸具有强腐蚀性，应避免触及皮肤或衣物 5.4.3 操作要点操作要点 5.4.4 效果评价效果评价（1）装置搭建完整；（2）装置安装规范；（3）安