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1、精选优质文档-倾情为你奉上1标准的Hansch方程是 。 2用于测定脂水分配系数P值的有机相溶剂是正辛醇。 3在电荷丰富的分子与电荷相对缺乏的分子间发生的键合是 电荷转移复合物。 4药物从给药到产生药效的过程可分药剂相 ， 药物动力相，药效相三个阶段。 5根据在体内的作用方式，可把药物分为两大类，一类是 结构非特异性药物，另一类是结构特异性药物。 6药物和受体的分子间相互作用方式有 离子键， 氢键， 离子偶极， 偶极-偶极， 范德华力， 电荷转移复合物， 疏水键等。 7药物的理化性质对药效产生重要影响，影响最重要的三种理化性质是溶解度，分配系数，解离度。 8Hansch方法常用的三类参数是疏水
2、性参数，电性参数，立体参数。 9在用计算机辅助药物设计研究时，如果能在蛋白库中找到受体的三维晶体结构，一般选择 以生物大分子的3D结构为基础的方法 方法进行研究 10在用计算机辅助药物设计研究时，如果受体的三维晶体结构不清楚，可供选择的研究方法有（写出三种）：分子形状分析法 ，距离几何学方法 ， 比较分子场分析法 。 11在研究药物构效关系时，为了延长药物的作用时间一般可引入的最简单的取代基是烷基 14分析药物的构效关系，如果引入磺酸基一般可使化合物 水溶性增加 ， 解离度增加 ， 活性不提高 。 15药物产生药效的决定因素主要有药物的理化性质 和 药物和受体的相互作用。1QSAR ：（Qua
3、ntitative Structure-Activity Relationships ）定量构效关系是研究一组化合物的活性或毒性或药代性质与其结构之间、物理化学性质之间或拓扑结构之间的相关的关系，用数理统计的方法揭示化合物活性与上述结构特征或性质的变化规律，并以数学模型或图形表征其间关系的量变规律，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化，是一种新药设计研究方法，是计算机辅助分子设计的一个重要内容。23D QSAR :三维定量构效关系：是引入了分子三位结构信息进行定量构效关系研究的方法。这种方法间接地反映例分子与生物法分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明
4、确的无力意义和更丰富的信息量。是以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系。3CADD ：（Computer-Aided Drug Design ）计算机辅助药物设计，是利用计算机的快速计算功能，全方位的逻辑推理功能、一目的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药物分子的作用机理入手来进行药物设计，减少了盲目性，节省了大量的人力和物力。4CoMFA：（Comparative molecular field analysis ）比较分子场分析法，是通过研究药物的优势构象，用各种立场反应分子的整体性质，建立
5、三维的构效关系。该方法可以设计新的先导化合物。5HanschAnalysis ：又称线性自由能相关模型。Hansh方程的基本通式是：Hansch方法主要用于2DQSAR的研究，应用化合物的疏水性参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与生物活性的构效关系。Hansch方法是二维的QSAR研究方法，该方法只考虑了化合物与受体作用的位点，没有考虑化合物与受体（酶）的结合时构象的变化，所有参数只能表达二维意义上的结构特点，不能研究与受体三维空间作用的情况，不能研究药物构象和构型对活性的影响。只用于描述药物分子的二维结构，不能定量地描述三维结构与生物活性间的关系。另外只能优化先导化合物，不
6、能发现先导化合物，这些是Hansch方法的主要缺陷。6Pharmacophore ：药效团，所谓药效团是与特定的生物靶标产生适宜的相互作用，从而引发或阻断生物效应所必需的立体和典型特征的集合，换言之，药效团是产生特定药理作用所必需的物理化学特征及其在空间的分布。药效团是一个抽象的概念，不是具体的分子，而是一组离散的物理化学特征，分布在空间的特定位置。对于与特定靶标结合的药效团，特征之间的距离大致固定在一定的范围。作用于不同靶标的药效团是不同的，有不同的物化特征，距离也不相同。 7Pharmacophoricconformation：药效构象，当药物分子与受体相互作用时，药物与受体互补并结合时的
7、构象，称为药效构象。药效构象并不一定是药物的优势构象，不同构象异构体的生物活性也有差异。关于药物作用生物学知识1. 生物大分子结构方面的特征与共性有哪些？结构方面：1、具有多种单体的共聚物。包括蛋白质多肽链的一级结构、DNA和RNA多聚核苷酸链的一级结构、多糖。 2、具有多层次结构。包括蛋白质的三维空间结构、DNA和RNA的三维空间结构。 3、生物高分子结构的可变性。包括一级结构的改变、高级结构的改变、结构可变性的限度。2. 生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？功能方面：1、作用的专一性。生物大分子在机体内行使各种各样的功能，参加各种反应，它们所行使的功能和参加的反应都有高度专一性 2、作用
8、的配合和协调。生物大分子中的亚基之间或同一个分子中不同区域间都 相互联系，生物体内的成千上万的生物大分子更是相互配合，彼此统一。3. 试述药物-受体相互作用的化学键类别及特点。1离子键 构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸残基如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理PH条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸和精氨酸的游离氨基酸质子化成正离子；核酸的磷酸基具有负电荷。这些离子可与含有相反电荷的药物分子（持久性电荷如季氨离子和磺酸基，部分离解性基团如羧酸和氨基等）可生成离子-离子相互作用。2离子-偶极作用 金属蛋白酶的活性中心如锌离子可与负电荷的未偶电子对配位结合，例如与巯基、咪唑环或羟
9、肟酸等结合，这些基团在金属蛋白酶与抑制剂形成复合物中起重要作用3偶极-偶极作用 偶极-偶极作用能与距离的三次方成反比，其作用低于离子-偶极作用，但因受体和药物分子中元素电负性的差异，广泛存在游偶极键，所以这类作用的总和是相当可观的，对识别和结合的特异性有重要的贡献4诱导作用 药物与受体的识别和形成复合物常常伴有电荷的重新分布，这种分布包括诱导极化（分子内）和电荷转移（分子间），其结果是增强了药物与受体的吸引做哟哦难过。例如叶酸与二氢叶酸还原酶的识别和结合过程是部分电荷从蝶啶环移向谷氨酸基上，导致电荷密度发生重要变化，有利于双键的还原5氢键作用 DNA维持双螺旋的结构是通过腺嘌呤A与胸腺嘧啶T间
10、形成两个氢键，鸟嘌呤G与胞嘧啶C间形成三个请柬；维持蛋白质螺旋或片层是靠酰胺中的氧与另一残基H-N氢之间形成氢键。6电荷转移作用 电荷转移的能力与给体的电离势或最高占据轨道和接受体的电子亲和力或最低空轨道之差值成正比，相差越大，转移能越强7螯合作用 螯合环最常见和稳定的是五元环合六元环，含硫的四元螯合物也是稳定的，三元螯合环确实很难形成。体内有许多可发生螯合作用的物质，如氨基酸、蛋白质和三羧循环中某些羧酸等都是良好的配体。体内存在的可螯合的金属离子有铁、镁、铜、锰、锌和钴等，它们是血红蛋白和许多酶系的必需的辅基。4. 如何理解药物与受体的互补性？ 互补性是药物与受体分子中各基团和原子的空间排列
11、与构象互补。药物与受体的互补性程度越大，则其特异性越高，作用越强，该互补性随着药物-受体复合物的形成而增高。分子中取代基的改变，不对称中心的转换引起基团的空间排列或分子内偶极方向的改变，均能强烈的改变药物-受体复合物的稳定性，进而影响药效的强弱。 1）、受体与配体结合具有可逆性。 2）、受体与配体结合有高度的特异性。 3）、受体与配体结合有高度的亲和力（低浓度的配体就可激活受体）。 4）、受体与配体结合具有饱和性（受体数目有限，药物效应与配体占领受体数目成正 比） 5）、配体（药物）与受体结合产生效应，须配体具有内在活性。 6）、受体具有高度的敏感性，（主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第二信
12、使的放大 分组、整合）。5. 影响药物-受体相互契合的立体化学因素有哪些？1几何结构，由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双键或酯环，使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生顺反异构现象称为集合异构。2光学异构，由于分子中原子或基团的排列方式不同，使亮哥分子无法叠合的一种立体 异构现象3构象异构，分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象称构象异构6. 根据药物-受体相互作用的4种动力学学说解释agonist和antagonist。 1亲和力和内在活性学说 根据Ariens的学说，激动剂和拮抗剂都与受体有亲和力，因而都能形成药物-受体复合物，但只有激动剂有内在活性，能产生
13、刺激，而拮抗剂不能引发生物效应。 铰链学说（charniere theory）认为与药物结合的受体上有两个部位：1特异部位，可与激动剂的药效团作用。2非特异部位，与拮抗剂的非极性基团相互作用。激动剂和拮抗剂都能和受体的特异部位结合，这种结合的本质是可逆性的弱键结合，并有竞争性；但拮抗剂还会通过疏水键，电荷转移或范德华力与受体的非特异部位结合，该结合力较强，即使加入过量的激动剂也不能将拮抗剂除去。2速率学说： 激动剂与受体的结合与离解都很快，而且离解速率大于结合速率，因而单位时间内产生多次“量子”刺激（刺激脉冲）；拮抗剂的结合速率大于离解速率，因而可以解释拮抗剂的作用。速率学说可对某些实验现象作
14、出合理的解释。例如某些拮抗剂在以你发效应产生阻断作用之前，可以有短暂的刺激作用。总之，激动剂的特征是较高的离解速率，部分激动剂有中等的离解速率，而拮抗剂的离解速率很小，因而在单位时间内药物与受体结合的次数较少。3大分子微扰学说 大分子微扰学说是Belleau提出的，与有道契合学说相似。在考察物与酶，药物与受体相互作用，需有构象的互补和适配性，认为药物（或底物）对生物大分子的构象影响可分成两种微扰作用；1特异性构象微扰，是底物或激动剂与大分子结合的过程 2非特异性构象微扰是抑制剂或拮抗剂与大分子结合过程。药物分子若对生物大分子产生以上两种作用时，则为部分激动剂。特异性微扰和非特异性微扰所产生的效
15、应与相对自由能变化有关。例如三甲基烷铵对胆碱酯酶的作用反映了这种变化。4“双态”模型的占据-活化学说 “双态”模型的占据-活化学说是Ariens和Rodrigues de Miranda 在1979年提出的。认为未被药物占据的受体有两种状态，即非活化态R和活化态R*，两种状态处于动态平衡：。激动剂对于活化态受体有较高亲和力，因而使平衡向R*方向移动；拮抗剂对于非活化态受体的亲和力强，使平衡向生成R的方向移动：7. 生物膜的基本组成与结构特征有哪些？基本结构特征：磷脂双分子层，上面有蛋白质，外侧部分蛋白质上有糖类（也叫糖蛋白）结构特征：磷脂双分子层：细胞的主体架构，将细胞内外分开，维持个体独立性
16、蛋白质：一部分作为运输通道用于运送离子（K,Na等），另一部分作为支撑用（与磷脂一起构成骨架结构）糖蛋白：用于细胞识别，常用于免疫过程中吞噬细胞识别异己物质8. 举例说明以被动转运和特殊转运为特征的分子机制。被动转运：（1）物质从高浓度的一侧，通过膜转运到低浓度的另一侧，即沿着浓度梯度（膜两边的浓度差）的方向跨膜转运的过程。（2）这类转运是通过被转运物质本身的扩散作用进行的，是一个不需要外加能量的自发过程。（3）许多物质的被动转运过程需要特殊的蛋白载体帮助。特殊转运：主要包括和。（1）主动运送的机理是： 在膜一侧的待运离子先同膜上的载体蛋白结合,形成相应的复合物，在到达运送部位后, 与之偶联的
17、ATP分解放出能量, 使复合物变构, 导致载体与被运药物亲合力降低, 将药物释放于膜的另一侧。 所以穿过细胞膜的主动运输, 与离子泵及参与药物或相关离子运输的酶系统(Na+、K+活化的ATP酶)等因素有关。（2）易化扩散是介于主动转运和被动扩散之间的一种转运形式，这里药物与相应的载体结合，由载体将其带入膜内，与主动转运相同，易化扩散也具有饱和性，但是它又与被动扩散类似，其推动力是浓度梯度，因此这种扩散不消耗能量。9 什么是受体？受体学说对发掘新药有何意义？ 受体(receptor)是上的特殊蛋白，可以识别和选择性地与某些物质受体结合，产生相应的生物。意义：一、 作用于多巴胺受体药物的活性构象分
18、析 分离到的受体实体，多为分子量以十万计的蛋白质大分子，其中药物结合部位的结构大多尚未阐明、核磁共振等波谱学方法，量子化学计算以及用类似结构反推受体图像。其主要手段有X-衍射、核磁共振等波谱学方法，量子化学计算以及用类似结构的刚性化合物进行试验。有很多作用于多巴胺受体的药物，研究提示多巴胺受体的构象是易变的，延伸型为多巴胺的活性构象，从而为设计作用于多巴胺受体的药物提供了重要参数。二、 受体介导的靶向药物设计 受体与配基的作用具有高度的结构专一性，受体的结合部位能转移性地识别相应配基并与之结合，这种局部结构的专一性匹配是受体介导靶向药物的理论基础。（一） 用于介导靶向药物的受体 1.无唾液酸糖
19、蛋白受体 2.接触性受体 3.上皮生长因子受体 4.转铁蛋白受体（二） 肝靶向抗癌药物的设计 无托叶酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物 前者只存在于哺乳类的肝细胞上，能识别末端带有半乳糖残基的糖蛋白，并与之结合，复合物发生微观簇集，内陷后被吞入溶酶体，释出药物。无托叶酸糖蛋白受体并不被降解，重新被转运到细胞膜上，参与下一轮循环。可利用此作用以半乳糖残基的糖蛋白为载体，研制肝靶向药物。载体Gal-HAS、共轭物DNR-（Ala-Leu-Ala-Leu）-Gal-HAS可合成。10 试阐述一个药物在体内的作用的一般过程？指出影响药物作用的一些因素，并进行举例。一、吸收、分布、代谢和排泄。1)吸收：除去只
20、要求发挥局部作用的药物外，药物必须通过不同途径吸收人血，并且达到有效血浓度时，才能发挥作用。药物的吸收过程是药物分子通过细胞膜(如胃肠粘膜、毛细血管壁等)的过程，这一过程就叫药物的吸收。影响药物吸收的因素很多，如给药途径不同，吸收的速度也不相同，例如先锋霉素静脉输液给药就比口服给药吸收速度要快。药物制剂不同，吸收速度也不同，如治疗糖尿病的胰岛素，有短效、中效、长效胰岛素，因为它们制剂不同，吸收速度也不相同。机体的功能状况如果不相同，吸收的速度也不同，如休克病人的微循环障碍，药物吸收速度就必然减慢或停滞。 2)分布：经过吸收人血的药物，一般都会通过血液循环被转运到身体的不同部位，进入不同组织、器
21、官的细胞间液或细胞内液中去，这一过程叫做药物的分布。绝大多数药物在体内分布是不均匀的，如血管丰富、血流量大的器官(心、肝、肾等)往往药物浓度高；某些药物与器官的亲和力大(如碘与甲状腺)则该处的浓度高。 3)代谢：进入体内的药物一般都要经历各种化学变化，如氧化、还原、中和、分解、结合等。这一系列过程称为药物代谢或生物转化。药物代谢主要在肝脏中进行，如果肝功能不良，药物代谢会受到一定影响，可造成药物作用时间延长，毒性增加或体内蓄积。 4)排泄:进入人体的药物，无论是否被代谢，最后都要排出体外，只是排泄速度和排泄途径不同而已，这就叫排泄。药物的排泄途径主要是通过肾脏排出体外，主要的排泄器官是肾脏，对
22、于肾功能不全的病人，用药时应减低剂量或减少给药次数，对于肾脏有损害的磺胺药等尽量避免使用。除肾脏外，挥发性药物如乙醚可通过呼吸道排泄，强心甙和某些抗生素(如四环素、红霉素)等部分经胆汁排泄，另外唾液腺、消化腺、汗腺和妇女的乳腺也是一些药物的排泄途径，因此哺乳期妇女应注意防止由于自身服药而间接造成婴儿中毒。二、影响药物吸收的因素 口服给药主要从消化道吸收，皮下或主要从注射部位吸收，小分子脂溶性、挥发性的药物或气体可从肺泡迅速吸收，而贴剂则主要通过皮肤和黏膜吸收。 药物吸收的快慢和多少，常与给药途径、药物的理化性质、吸收环境等密切有关。首先是药物本身的理化性质，一般来说，水和脂均不溶的物质很难吸收
23、，如硫酸钡口服时不溶解，不吸收，可用作造影剂，而水溶性钡盐口服可吸收有剧毒。其次是，是指口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而进入体循环的药量减少，药效降低。如的可灭活约90%，因此疗效差，需舌下给药。吸收环境对吸收也有影响，胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少和性质都可影响口服吸收。如、酮康唑、等应在饭后服，因油类食物可促进胆汁分泌, 能增加这些脂溶性药物的吸收；而呋喃妥因、心得安、苯妥英钠等最好在饭前1小时或饭后2小时口服，因为饮食会使这些药物的机体利用度降低。11 什么是药物代谢？试从药物代谢角度阐述对乙酰氨基酚药物毒副作用发生的
24、原因。 代谢：进入体内的药物一般都要经历各种化学变化，如氧化、还原、中和、分解、结合等。这一系列过程称为药物代谢或生物转化。 对乙酰氨基酚被摄入体内后大约90%-95%在肝脏中代谢，在24小时内以原形，或者与葡萄糖苷酸、硫酸盐及半胱氨酸结合的形式从肾脏排泄。在肝脏代谢的对乙酰氨基酚中有60%与葡萄糖苷酸结合，30%与硫酸盐结合，都形成无毒性物质；只有5%左右的对乙酰氨基酚需在肝细胞色素P450酶系统作用下完成代谢。剩余小于5%的对乙酰氨基酚以原形经肾脏排泄。 对乙酰氨基酚在肝脏内代谢过程中，大部分约90%的对乙酰氨基酚通过结合葡萄糖苷酸和硫酸盐形成无毒性的物质，一小部分约5%的对乙酰氨基酚药物
25、被肝脏细胞色素P450酶氧化。CYP2E1等P450酶把对乙酰氨基酚转化为高活性有毒等中间代谢物N-乙酰苯亚胺基醌。通常情况下该产物很容易与肝脏大分子不可逆结合，可以很快的与肝内的谷胱甘肽共价结合生成无水溶性无毒物质有肾脏排出，说明对乙酰氨基酚药代动力学在正常情况下不会产生毒性。 但是摄入过量的对乙酰氨基酚，与其结合的葡萄糖苷酸和硫酸盐很快饱和，多于的对乙酰氨基酚被细胞色素P450酶系CYP2E1等氧化产生大量具有毒性的NAPQI。与之结合的肝细胞中的谷胱甘肽耗尽后，剩余的NAPQI与细胞膜分子反应，造成大量肝细胞损伤甚至死亡。关于药物先导化合物及其结构修饰方法与理论1 什么是先导化合物，发现
26、先导化合物的途径有哪些？试举例说明。指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。 途径：1从天然生物活性物质中发现先导化合物。如心血管药物利血平、抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、镇痛药吗啡、解痉药阿托品等。2. 以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现先导化合物。如由组胺H2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物。3. 基于临床副作用的观察发现先导化合物。如磺胺类抗菌药物，对水肿的病人有利尿作用，属磺胺类药物的副作用，这
27、是因为磺胺类药物抑制碳酸酐酶引起的，以磺胺类药物为先导物进行结构优化，发展了碳酸酐酶抑制剂类利尿药。4基于体内生物转化发现先导化合物。如研究镇静催眠地西泮的体内代谢，将其活性中间代谢物奥沙西泮、替马西泮发展为临床用药；5药物合成中间体作为先导化合物。如从合成五味子丙素的中间体，发现了治疗肝炎降酶药联苯双酯。6组合化学方法产生先导化合物。组合化学方法可在短期内生成数目巨大的化合物库，配合高通量筛选，为人们提供了发现和优化先导化合物的新途径。7基于生物大分子结构和作用机理设计先导化合物。如血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂就是从其天然底物血管紧张素转化酶的结构研究出发设计合成的。8随机偶然发现。如1
28、929年，英国科学家Fleming通过观察接种金黄色葡萄球菌的表面皿被霉菌污染后，污染物临近细菌明显遭到溶菌这一现象，揭开了青霉素类药物研究的序幕。2 对先导化合物进行化学结构优化的方法有哪些？试举例说明。1提高化合物对靶标分子的作用强度和选择性。要试验对同源靶蛋白或蛋白亚型是否有作用，由于同源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选择性不强，导致产生不良反应。2用细胞或功能性试验评价活性强度。亲和力试验不能代表生物功能，对于高亲和力的化合物应进一步在靶标高表达的细胞系上试验，评价活性和功能3提高化合物的代谢稳定性。用克隆的人细胞色素P450，试验是否是重要CYP亚型的底物、诱导剂或抑制剂。用肝
29、微粒体和肝细胞温孵试验评价代谢类型及速率。4整体动物的初步药代动力学试验。对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试验，用啮齿动物或犬评价口服生物利用度，化合物在血浆中浓度和时间的关系，消除半衰期和清除率5改善溶解性和化学稳定性，调整分子的亲水-亲脂性。消除化学不稳定的结构因素。6提高安全性。在高于药理有效浓度（或剂量）下试验话和我的不良反应或毒性，确保候选药物的安全性。进行细胞毒试验和对心肌hERG钾通道抑制试验。3 什么是电子等排原理？试写出羟基/羧基/氰基的电子等排体 利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用
30、的理论称为药物的生物电子等排体原理。羟基：氟、氨基、甲基羧基：四氮唑、羟肟酸氰基：羰基、卤素4 经典生物电子等排体可分为哪些类？举例说明经典生物电子等排体在药物设计中的应用。举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以N-H取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用强弱和稳定性方面有差别5 举例说明非经典生物电子等排体在药物设计中的应用。 -COR与-ROC基团，都是酯，具有相似的疏水性，在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应亦较近似，所以这种酯反转常可作为电子等排体应用。镇痛药盐酸哌替啶是哌啶羧酸酯，而安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药
31、理作用相同。但后者镇痛作用比前者增强了15倍。 6 是否所有的化合物经过生物电子等排取代后活性都会提高？ 不是，例如：基团反转可以使活性增加，也可以使活性降低，如thiorphan及酰胺键的反转物retro-thiorphan与锌蛋白酶的结合模式相同，对嗜热聚蛋白酶和中型肽链内切酶抑制能力相似，但是对ACE的抑制能力有很大差别7 设计me too药物主要有哪些策略和方法？新药研究开发中Me-too策略的主要方法包括应用生物电子等排体替换、前药设计及手性药物研究等方法。利用生物电子等排体对先导化合物的某一基团逐个进行替换得到一系列的新化合物是药物化学家研究药物的经典方法。药物具有合适的解离度和脂
32、水分配系数，才能被充分吸收，达到较大的生物利用度。对生物利用度较低的药物，为了提高口服吸收率，可设计为前药，调整其脂水分配系数以改善吸收。拆分消旋体作为Me-too药的一种类型，受到许多医药企业的关注。许多国内外厂商为了延长原有药物的专利期或是增强药物疗效，将过去的消旋药物进行拆分，转化成单一异构体形式重新批准上市。关于药物设计的方法理论1 什么是前药？载体前药与生物前药的区别何在？试举例说明。 药物经过化学结构修饰得到的化合物, 在体外没有药理活性, 在生物体或人体内可转化为原来的药物而发挥药效, 这样称原来的药物为母体药物, 结构修饰后的化合物为前药.生物前体药物不同于载体前体药物，活性物
33、质不用于载体暂时性结合，而是本身的分子结构发生改变来发挥作用。生物前体药物本身没有活性，有活性的是其在生物体内的代谢物，这样避免了代谢反应使化合物失活，反而利用生物体内的代谢生成活性化合物。一些（如sulindac）就是基于这样的思路设计的。区别：2 什么是药物定量构效关系？其中，表述药物化学结构因素、药物生物活性的描述符号各有哪些？试举例说明。定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究与相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、排泄等生理相关性质的方法。脂水分配系数P：P=C oil/C water化合物克分子体积(MV)摩尔折射（Molar
34、refractivity, MR）van der Waals立体参数 最小立体差异参数：MSDSterimol立体参数电性参数立体参数Es疏水参数LogP生物活性应该是化合物组成C的函数： f（C） 这就是著名的Crum-Brown方程分子的生物活性主要是由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型：3 前药设计的主要方法和策略有哪些？ 制备前药的主要方法根据化学结构可分为二类：1羧酸、醇或酚形成酯；胺类形成酰胺、亚胺、磷酰胺或Mannich碱；醛、酮类形成半缩醛或缩醛、酮；2引入偶氮基、糖苷基，肽键与醚键。4 举例说明前药设计在新药研发
35、中的重要作用。 1应用增加活性化合物的体内代谢稳定性,延长起作用时间 例如,口服时对胃酸不稳定,易被胃酸分解失效.将其侧链上的羧基酯化为酯则对算稳定,可供口服,吸收也得以改善. 2利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特征，应用前药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位，这样可以提高及疗效 如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位，而后，通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。许多有效的抗癌药物就是根据这种设想而设计的。 例如，氮芥是一个有效的抗癌药，但其选择
36、性差，毒性大。由于发现肿瘤组织细胞中酰胺酶含量和活性高于正常组织，于是设想合成酰胺类氮芥，期望它进入机体后转运到肿瘤组织时被酰胺酶水解，释放出氮芥发挥抗癌作用，于是合成了一系列酰胺类化合物，其中环磷酰胺已证明是临床上最常用的毒性较低的细胞毒类抗癌药。它本声不具备细胞毒活性，而是通过在提内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。 3许多药物由于味觉不良而限制其应用。如苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故。克服苦味的方法，除制剂上的糖衣法，胶囊法之外，还可利用前药的方法来解决，即制成具有生物可逆性的结构衍生物。 4有的药物由于分子中缺少而水溶性太小，解
37、决的办法之一就是利用前药原理，在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药。 例如，甾体抗炎药、氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂。在提内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用5 列举35种临床应用中的前体药物，写出结构式、药物名称和主要药理用途。 1）普罗加比，治疗癫痫 2）伊那普利，为ACEI类药，治疗高血压 所有他汀类药，治疗动脉粥样硬化，调血脂药 奥没拉唑，经典的，治疗，幽门螺旋杆菌感染 3）环磷酰胺，为氮介类药物，治疗癌症肿瘤 6 什么是分子拼合原理？拼合原理（Combination principles ）主要是指将两
38、种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，称之为杂交分子（Hybrid molecules），新形成的杂交分子或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。7 举例说明分子杂合原理在新药研发中的重要作用。1. 成酯拼合，这一类型目前在药物拼合中应用最广，它是一种药物分子中羧基与另一种药物分子中羟基脱水成酯的拼合。2. 成盐拼合，这一类拼合属于广义的酸碱成盐拼合，具有药理活性的有机酸性化合物与碱性化合物拼合成复盐，协同发挥药理活性。3. 非酯非盐拼合，这一类拼合不同于上述两种类型，新拼合而成的化合物虽然同
39、时具有发挥药理作用的两种活性基团，但这两种基团并非简单的成酯成盐拼合，这种拼合基本上属于从头合成的类型。8 什么是孪药？试举例说明孪药的分类。孪药(Twin Drug)是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。孪药设计方法主要有两种。一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等。构成孪药的两个原分子可以具有相同的药理作用类型，如阿司匹林(Aspirin)和对乙酰氨基酚(Paracetamol)均具有解热
40、镇痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯(Benorilate)，具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了药效。贝诺酯也属于前药。也可以将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成孪药，以产生新的或联合的作用。如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)是抗肿瘤药，但毒性较大。设计以甾体为载体，可增加靶向性，用这种思路将泼尼松龙(Prednisolone)和苯丁酸氮芥形成抗肿瘤药泼尼莫司汀(Prednimustine)，降低了苯丁酸氮芥的毒性。9 举例说明多靶点药物在药物设计中的运用。 培美曲塞能抑制多个与叶酸系统有关酶的活性，包括胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸甲酰基转移酶和
41、5-氨基咪唑-4-甲酰胺转移酶，抑制了嘌呤及嘧啶的生物合成途径，进而影响DNA的合成，显示出较好的抗肿瘤活性及广泛的抗瘤谱，2005年FDA批准与顺铂联合恶性胸膜间皮瘤（第一个获得FDA批准的用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物）11 计算机辅助药物设计中，常用的两大类方法各有什么特点？ 12 计算机辅助药物设计中，对于受体的三维结构尚未发现的情况下，常用的三维研究方法有哪些，简述其概况。13 计算机辅助药物设计中，直接药物设计常用的方法哪些。14 简述CoMFA方法的操作过程。15 举出两个例子简要说明研究药物代谢在药物设计中的应用。（其中一个例子写出结构式，另一个可写药名） 综合（其它）1药物化学
42、学科的性质是什么？工作内容和基本任务有哪些？药物化学是一门化学学科，是由生物学、医学和化学学科形成的交叉性综合性学科，是生命科学的重要组成部分，它是药学类各专业的一门重要的专业课；药物化学的内容涉及药物的发现、设计、新活性物质的制备和结构鉴定、药物的构效关系以及从分子水平解释药物的作用机理等；2 简述药物与受体的疏水作用对活性的影响。 3 什么是活性逆转？试举例说明。活性逆转：激动剂经化学修饰后变成部分激动剂或者拮抗剂的过程举例：肾上腺素属于受体激动剂，但将结构中的苯环变为萘环，再对侧链进行直链修饰后即成药物普萘洛尔，普萘洛尔属于受体拮抗剂药物。4 以莨菪碱为例，说明药物与M胆碱受体可能的作用
43、方式。 5 药物的解离度与生物活性有什么关系？ 6 药物的亲脂性与生物活性有什么关系？ 7 什么是结构特异性药物和结构非特异性药物？ 7 什么是结构特异性药物和结构非特异性药物？ 8 举例说明几何异构对药效的影响 9 举例说明药物光学异构体对药物活性的影响 10 举例说明药物的构象对药物活性的影响 六、分析讨论题1、某先导物结构如下，现欲对其进行前药修饰，分析可能的途径，写出修饰后药物的结构式及其可能具有的特点（7分）。答：（1）羟基成酯：磺酸、磷酸、琥珀酸特点：延长药物半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度（2）羧基成酯：特点：刺激性减小，水溶性稳定，生物利用度得到改善（3）氨基成酰胺特点：增加组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间，增加药物的化学稳定性2、甲硝唑化学结构如下，其水溶性仅为0.2g/ml。临床上非常需要0.1/2ml规格的小针剂，因此考虑将其制成前药以增加其水溶性以满足新制剂的需要。请给出你的前药设计与结构修饰方案。答：（1）羟基成酯特点：延长药物半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度（2）硝基成氨基特点：水溶性增加，生物利用度增强（3）氨基成酰胺特点：增加组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间，增加药物的化学稳定性专心-专注-专业