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1、精选优质文档-倾情为你奉上药物化学复习资料第 一 章 绪 论学习要求1、了解药物化学的起源与发展及我国药物化学的现状，熟悉药物化学学科的研究内容和发展方向。了解药物化学课程的学习内容。2、熟悉中国药品通用名称及化学名的命名规则；了解商品名的作用及命名要求。术语解释1、药物（drug）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。2、药物化学（medicinal chemistry）：药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科
2、以及极具朝气的朝阳学科。3、国际非专有药名（international non-proprietary names for pharmaceutical substance，INN）：是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织（WHO）申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。该名称不能取得任何知识产权的保护，任何该产品的生产者都可使用，也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。在复方制剂中只能用它作为复方组分的名称。目前，INN名称已被世界各国采用。4、中国药品通用名称（Chinese Approved Drug Names，CADN）：依据INN的原则，中华人民共
3、和国的药政部门组织编写了中国药品通用名称（CADN），制定了药品的通用名。通用名是中国药品命名的依据，是中文的INN。CADN主要有以下的一些规则：中文名使用的词干与英文INN对应，音译为主，长音节可简缩，且顺口；简单有机化合物可用其化学名称。问答题1、为什么说“药物化学”是药学领域的带头学科？2、药物的化学命名能否把英文化学名直译过来？为什么？3、为什么说抗生素的发现是个划时代的成就？4、“优降糖”作为药物的商品名是否合宜？ 1、药物化学是一门 历史悠久的经典科学，它的研究内容包含化学又涉及到生命科学，它既能研究化学药物的化学结构特征，以此相联系的理化性质，稳定性质状况，同时又要了解药物进入
4、人体后的生物转化等化学生物学内容，最重要的是药物化学是药学其他学科的基础，只有药物化学发现或者发明新的具有生物活性的物质，才能进行药理.药物代谢动力学及药剂学等研究，所以说药物化学是药学领域的带头学科。2、不行，因为英文名基础团的排列顺序是按照字母顺序排列，而中文名没母核前的基团吮顺序应按立体化学中的次序规制进行命名。3 、因为它的医用价值不可估量，尤其是把这些全新的发现逐渐发展为一种能够大规模生产的产品，能具有使用价值，并开拓出抗生素类药物一套完善的系统研究生产方法。4、不合宜，会引导公众客观认识“一药多名”。第二章 中枢神经系统药物术语解释1、巴比妥类药物（barbiturates age
5、nts）：具有5，5二取代基的环丙酰脲结构的一类镇静催眠药。20世纪初问市的一类药物，主要由于5，5取代基的不同，有数十个各具药效学和药动学特色的药物供使用。因毒副反应较大，其应用已逐渐减少。 2、构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。3、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIS）：通过选择性的阻碍突触间隙中的神经递质5-羟
6、色胺的再摄取，提高5-羟色胺的浓度，产生抗抑郁作用的一类药物。三环类抗抑郁药无选择性的抑制去甲肾上腺素、和5-羟色胺，阻断M胆碱、组胺H1和1肾上腺素受体。与三环类抗抑郁药比较，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂较少抗胆碱作用和心脏毒性。代表药物如氟西汀。4、血脑屏障（blood-brain barrier； BBB）：为保护中枢神经系统，使其具有更加稳定的化学环境，脑组织具有特殊的构造，具有选择性的摄取外来物质的能力，被称作血脑屏障。通常脂溶性高的药物易通过血脑屏障，而离子化的药物不能通过。问答题1、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的a氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入
7、大基团，还是小基团？为什么？答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。2、巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？答：呈弱酸性 巴比妥类药物因能形成烯醇型,故均呈弱酸性。水解性 巴比妥类物的钠盐水溶液,不够稳定,甚至在吸湿情况下,也能分解成无效的物质。所以本类药物的钠盐注射液,应做成粉针,临用前配制为宜。与银盐的反应 这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用,先生成可溶性的一银
8、盐,继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。根据此性质,可利用银量法测定巴比妥类药物的含量。与铜吡啶试液的反应 这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构,能与重金属形成有色或不溶性的络合物,可供鉴别。3、为什么巴比妥C5位次甲基上的两个氢原子必须全被取代，才有镇静催眠作用？答：其原因是：一般来说,未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。如果巴比妥酸5位上引入一个烃基或芳基时,对它的酸性影响不大,如5位上引入两个基团,生成的5.5位双取代物,则酸性大大降低,不易解离,药物分子能透过血屏障,进入中枢神经系统而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸几乎全部解离,均无疗效。故只有当巴比
9、妥酸5位上两个活泼氢都被取代时,才有镇静催眠作用,单一取代无疗效。4、如何用化学方法区别吗啡和可待因？答：利用两者还原性的差的差别可区别。区别方法是将样品分别溶于稀硫酸,加入碘酸钾溶液,由于吗啡的还原性,析出游离碘呈棕色,再加氯水,则颜色转深,几乎呈黑色。可待因无此反应。5、根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？答：从结构可以看出:吗啡分子中存在酚羟基,而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键。因为，酚可与中性三氯化铁反应显蓝紫色,而醚在同样条件下却不反应。但醚在浓硫酸存在下,加热,醚键可断裂重新生成酚
10、羟基,生成的酚羟基可与三氯化铁反应显蓝紫色。第 三 章 循环系统药物术语解释1. 离子通道（ion ion channel）：离子通道是一类跨膜糖蛋白，在受到一定刺激时，能有选择性地让某种离子（如Na+、Ca2+、K+、Cl-等）通过膜，而顺其电化学梯度进行被动转运，从而产生和传导电信号，参与调节人体多种生理功能。2. 钙通道阻滞剂（calcium channel blocker）：钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。钙通道阻滞剂有选择性和非选择性两大类。3. 血管紧张素转化
11、酶抑制剂（angiotensin angiotensin converting enzyme inhibitor）：血浆中无活性的十肽血管紧张素（Ang），经血管紧张素转化酶（ACE）酶降解，得八肽的血管紧张素II（AngII），AngII除具有强烈的收缩外周小动脉作用外，还有促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮的作用，引发进一步重吸收钠离子和水，增加了血容量，结果可从两个方面导致血压的上升。血管紧张素转化酶抑制剂能抑制ACE活性，使Ang不能转化为AngII，血管紧张素转化酶抑制剂是一类有效的抗高血压药物。4. NO供体药物（NO dornordonor drug）：NO供体药物是指能在体内释
12、放外源性NO分子的药物。NO又称血管内皮舒张因子（EDRF），它是一种活性很强的气体小分子，能有效地扩张血管、降低血压。NO供体药物是临床上治疗心绞痛的主要药物。问答题1、以propranolol为例分析芳氧丙醇类-受体拮抗剂的结构特点及构效关系。2、 简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。3、从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。4、简述NO donor drug扩血管的作用机制。5、Lovartatin为何称为前药? 说明其代谢物的结构特点.问答题1、以propranolol为例分析芳氧丙醇类-受体拮抗剂的结构特点及构效关系。答：Propranolol是在对异丙肾上腺素的构
13、效关系研究中发现的非选择性一受体阻滞剂，结构中含有一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是异丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体。为了克服Propranolol用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用，以Propranolol为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和N一取代基，并具有相似的构效关系：1芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以
14、有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4-或2，3，6-同时取代时活性最佳。2氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3C2为S构型，活性强，R构型活性降低或消失。4N一取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N，N-双取代活性下降。2、简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。答：钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。根据WTO对钙通道阻滞剂的划分，钙通道阻滞剂可分为两大类：一、选择性钙通道阻滞剂，包括：1苯烷胺类，如Verapamil。2二氢吡啶类，如Nifed
15、ipine。3苯并硫氮卓类，如Diltiazem。二、非选择性钙通道阻滞剂，包括：4氟桂利嗪类，如Cinnarizine。5普尼拉明类，如Prenylamine。3、从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。答：盐酸胺碘酮是苯并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯环及苯并呋喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存；其盐酸盐与一般的盐不同，在有机溶剂中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂中稳定性比在水中好；结构中含碘，加硫酸加热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构中含羰基，能与2，4-二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯
16、腙沉淀。盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期长达3344天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。其主要代谢物N-去乙基衍生物仍有相似的活性。盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂,但对钠、钙通道也有阻滞作用，对、受体也有非竞争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉积、甲状腺功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。4、简述NO donor drug扩血管的作用机制。答：N0 Donor Drug的作用机制：NO donor drug首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有
17、一定脂溶性的NO分子。N0激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGCMP的水平，cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链(the 1ight chain of myosin)的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张。5、Lovartatin为何称为前药? 说明其代谢物的结构特点。答：Lovastatin为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的羟基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin为一前药。此开环的-羟基酸的
18、结构正好与羟甲戊二酰辅酶A还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰结构相似，由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性，使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中内源性胆固醇水平，临床可用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上，内酯环水解成开环的-羟基酸衍生物，而萘环3位则可发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等，3-羟基衍生物、3-亚甲基衍生物、3-羟基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3-羟基衍生物进一步重排为6-羟基衍生物，则失去了活性。第 四章 解热镇痛药术语解释1、前列腺素（prostaglandin，PG）
19、：一类具有五元脂环带二个侧链（上链7个碳原子，下链为8个碳原子）的20碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种生理功能。2、解热镇痛药（antipyretic analgesics）：临床上主要用于降低发热和镇痛的一些药物，其中除苯胺类外，大都也具有抗炎作用。其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成，故也属于非甾类抗炎药。五、问答题 1依据COX-1和COX-2的结构，选择具有与塞利西布类似的分子结构，即其分子由三部分组成，五元环以及由五元环所连接的两个芳核。分子中的两个苯核较为重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强，若其他取代基时，其活性较低。在另一个苯核的对位应有取代基如甲基
20、、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强。在分子中易变部位为其五元环。五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基。2为苯胺类药物代谢规律所决定，非那西汀的代谢物具有毒性，不易被排除而产生毒性，对乙酰氨基酚的代谢物较非那西汀易于排出体外。3布洛芬S(+)为活性体，但R(-)在体内可代谢转化为S(+)构型，所以布洛芬使用外消旋体。4阿司匹林的作用靶点为环氧酶，其钙盐不改变其作用靶点，只能改变其溶解度，副作用产生的本质是抑制胃壁的前列腺素合成。5双氯酚酸钠的合成有多种路线，但本书的方法为最简洁，具有较高的使用价值。从双
21、氯酚酸钠的合成路线改进看，取得合成工艺的突破在于合成路线的巧妙设计和新试剂、新反应的使用及对反应机制的深刻理解。6在保泰松代谢过程的许多产物具有抗炎活性和抗痛风活性，从药物代谢产物发现新药是新药开发的常见方法。因此依据药物的代谢规律，观察代谢的生物活性变化，将有苗头的代谢物进行研究，即有可能发现新药。第 五章 抗肿瘤药术语解释1生物烷化剂（bioalkylating agents）： 也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电
22、反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。生物烷化剂是抗肿瘤药物中使用最早、也是非常重要的一类药物。2抗代谢药物（antimetabolic agents）： 也是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。3生物电子等排体（bioisosters）： 具有相似的物理及化学性质的基团或分子会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体。4DNA拓扑异构酶（DNA topoisomer
23、ase）： 是调节DNA空间构型的动态变化的关键性核酶，该酶主要包括两种Topo、Topo类型。以Topo、Topo为靶分子设计各种酶抑制剂，使其成为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗的新热点。例如喜树碱及其衍生物伊立替康等是目前唯一的一类作用于Topo的抗肿瘤药物，鬼臼毒素衍生物托泊甙和鬼臼噻吩甙是通过作用于Topo而发挥抗肿瘤活性的。5潜效化（latentiation）： 就是将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。问答题1、试从作用机理解释脂肪氮芥和芳
24、香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异。2、为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？3、抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。4、试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。5氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用。1、.答：脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，其对生物大分子的烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2）。脂肪氮芥属于强烷化剂，抗肿瘤活性强，但毒性也较大。芳香氮芥中氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，其烷化历程为单分子亲核取代反应（SN1）。和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，
25、烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。2、答：环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应b-消除（逆Michael加成反应）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其它氮芥类药物小。3、答：抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢
26、拮抗原理设计出来的，其结构与体内正常代谢物很相似，多是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半径和H原子半径相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等，而且C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物，从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡。4、答：顺铂为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。其水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在0.9%氯
27、化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。5、答：氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气，实际上是一种烷化剂，后来发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于其毒性太大，不能直接作为药用，在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。氮芥类药物分子是由两部分组成：烷基化部分及载体部分。烷基化部分（双-b-氯乙氨基）是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。第 六章 抗生素术语解释1抗生素（antibiotics）：是微生物的代谢产物或合成的类似
28、物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病,某些抗生素还具有抗肿瘤、免疫抑制和刺激植物生长作用。2半合成抗生素（semi-synthetic antibiotics）：在天然抗生素的基础上发展起来，针对天然抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等方面存在的问题，通过对天然抗生素进行结构改造，旨在增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度、提高治疗效力及改变用药途径。半合成抗生素已取得较大的发展，如半合成青霉素和半合成头孢菌素。3粘肽转肽酶 （peptidoglycan transpeptidase）：是细菌细胞壁合成
29、过程中的一种酶。在细菌细胞壁的合成中，首先由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成线型高聚物，然后在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联）反应形成网状的细胞壁。b-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。4抗菌活性 （antibacterial activity）： 是指药物抑制或杀灭微生物的能力，可用体外抗菌试验来测定。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC），能够杀灭培养基内细菌或使菌数减少99.9%的最低浓度称之为最低杀菌浓度（m
30、inimal bactericidal concentration, MBC）。5抗菌谱(antibacterial spectrum) :每种抗菌药物都有一定的抑制或杀菌范围，称为抗菌谱，含杀或抑菌的种类及浓度。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于某一属细菌，其抗菌谱窄。另一些药物的抗菌范围广泛，称为广谱抗菌药。6b-内酰胺酶抑制剂 （-lactamase inhibitor）：是针对细菌对b-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。b-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些b-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对b-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。b-内酰胺酶
31、抑制剂对b-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的b-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。7细菌的耐药性 （resistance of bacteria）：又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。细菌对抗生素（包括抗菌药物）的耐药机制主要有四种：（1）使抗生素分解或失去活性；（2）使抗菌药物作用的靶点发生改变；（3）细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使抗菌药物无法进入细胞内；（4）细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞。8、酮内酯 （ketolides）：是一类C-3位为酮羰基的14员大环内
32、酯的半合成抗生素，通过对C-3位去除糖基的结构改造，减少了细菌的耐药性。多数药物在C-11C-12形成环状的氨基甲酸酯，例如泰利霉素等。问答题1、天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。2、试述红霉素对酸的不稳定性，举例说明半合成红霉素的结构改造方法。3、为什么青霉素G不能口服？为什么其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？4、氯霉素的结构中有两个手性碳原子，临床使用的是哪一种光学异构体？在全合成过程中如何得到该光学异构体？5、为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用？五、问答题1、 天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌
33、的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。2、由于红霉素分子中多个羟基及9位上羰基的存在，因此在酸性条件下不稳定，先发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合，进一步反应生成红霉胺
34、和克拉定糖而失活。近年来在研究红霉素半合成衍生物时，均考虑将C-6羟基和C-9羰基进行保护，开发出一系列药物。(1)将9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到罗红霉素；(2)将C -9上的肟还原后，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛进行反应，形成噁嗪环，得到地红霉素；(3)将红霉素肟经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N一甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得第一个环内含氮的15元环的阿奇霉素；(4)在9位羰基的a位即8位引入电负性较强的氟原子，即得氟红霉素；(5)将C-6位羟基甲基化，得到克拉霉素。3、由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服。通常将其做成钠盐或钾盐注
35、射使用。但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强，-内酰胺环会开环，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂，使用前新鲜配制。4、氯霉素的结构中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)即D(-)苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。在氯霉素的全合成过程中，还原一步选择立体选择性还原剂异丙醇铝得到()苏阿糖型-1-对-硝基苯基-2-氨基丙二醇(氨基物)，再采用诱导结晶法进行拆分，得到D(-)-苏阿糖型氨基物，最后得到的氯霉素的构型为lR，2R(-)即D(-)苏阿糖型。5、 四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯
36、合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。第 七 章 利尿药及合成降血糖药物术语解释1、糖尿病（diabetes mellitus）：是由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。2、胰岛素增敏剂（insulin sensitizers）：通过改善肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝糖产生，在不刺激胰岛素分泌的情况下增强胰岛素的作用。是一种较新型的口服降糖
37、药。3、胰岛素分泌模式调节剂（insulin secretion pattern regulators）：对胰岛K+-ATP通道具有“快开”和“快闭”作用，显著较其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态。亦称为餐时血糖调节剂。4、利尿药（diuretic）：利尿药是一类作用于肾脏，促进水、电解质，特别是Na+的排泄，增加尿量，用于治疗因心、肝、肾等疾患引起的水肿和腹水的药物，也是一类高血压的辅助治疗药物。5、碳酸酐酶抑制剂（Carbonic anhydrase inhibitor）：碳酸酐酶抑制剂是一类能抑制近曲小管管
38、腔膜刷状缘碳酸酐酶活性的利尿药。由于该酶能催化二氧化碳和水合成碳酸，碳酸可解离为H+和HCO3-，H+在近曲小管管腔中可与Na+交换，使Na+被吸收，当该酶被抑制时，H2CO3的合成减少，使Na+、H+交换减少，近曲小管对Na+、HCO3-吸收也减少，结果使Na+、HCO3-排出量增加而产生利尿作用，碳酸酐酶抑制剂属于低效利尿药。问答题1、比较第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的体内代谢过程2、根据磺酰脲类口服降糖药的结构特点，设计简便方法对tolbutamide（mp.126130）和chlorpropamide（mp.126129）进行鉴别3、从spironolactone的结构出发,简述其
39、理化性质、体内代谢特点和副作用4、简述呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺、螺内酯的利尿机制，并简要说明为什么长期使用利尿药一般都要求联合用药？1、磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酸服的基本结构, 不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。这些取代基导致药物的体内代谢过程不同。如第一代磺酰脲类的苯环对位多带有甲基、氯、乙酰基等基团, 主要代谢方式是这些基团的氧化。 Tolbutamide 分子中的对位甲基, 易氧化失活, 持续作用时间为 612 小时 , 属短效磺酰脲类降糖药。 Tolazamide也是二步氧化成羧酸失活 , 但其代谢中间体起基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性, 因此 Tolazamide 的作
40、用时间较 Tolbutamide长, 为 618 小时。 Chlorpropamide 的对位氯原子不易代谢失活 , 半衰期较长, 持效时间可达2460 小时。 Acetohexamide 的代谢方式有所不同 , 其对位羰基首先在肝脏被还原成仲醇, 使降糖作用 增强 2.5 倍 , 作用时间也较 Tolbutamide 长。而大部分第二代磺酸服类口服降糖药的化 学结构中 , 苯环上磺酰脲的对位引入了较大的结构侧链 , 脲基未端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同 , 其主要方式是脂环的氧化羟基化而失活。以 Glibenclamide 为例 , 其主要代谢产物是仍具有1
41、5% 活性的反式 -4- 羟基格列本脲和顺式 -3- 羟基格列本脲。2、将样品与元水碳酸钠强火加热后, Chlorpropamide 可生成氯化钠, 显氯化物反应。3、 Spironolactone 的结构是以孕甾为母核, 7-位为乙酰巯基 ,21 位甲酸与 17 -OH 形成内酯而产生螺环结构。Spironolactone 为略黄白色结晶粉末 , 有少许硫醇气味, 难溶于水, 易溶于氯仿、乙醇 ; 有旋光性。在空气中稳定。Spironolactone可被浓硫酸氧化 , 呈现红色 , 并产生特臭气体 (H2S) 。在甲酸中和盐酸羟胺、三氯化铁反应产生红色络合物 ( 与乙酰巯基结构有关 ) 。S
42、pironolactone 口服后 , 大约有 70% 立即被吸收 , 但在肝脏易被代谢 , 脱去乙酰巯基 , 生成坎利酮和坎利酮酸。 坎利酮为活性代谢物 , 而坎利酮酸为坎利酮的内酯水解产物 , 无活性 , 但易酯化为坎利酮。Spironolactone为醛固酮的完全拮抗剂 , 有抑制排钾和钠离子重吸收的作用。因为 其抑制排钾, 长期使用易产生高血钾症 ( 可与 Hydrochlorothiazide 合用 ); 并具有抗雄激素作用和微弱的孕激素作用。4、呋塞米的利尿作用主要作用于肾小管髓袢升支粗段皮质和髓质部，特异性把与氯竞争K+ 一Na+ 一2CI-共同转运系统结合部位，影响了肾的浓缩和稀释功能，从而产生利尿作用。 联合用药的作用1. 长期单用一种药，有效率往往降低，故也需联合用药。 2.同类药物，一般不宜合用。 3.不同类药联合治疗，各药剂量减少，相应减少各药的副作用。 4.为了增强疗效，联合用药比单纯增大单个药剂量更合适。 专心-专注-专业