ACEI及ARB类药物的不良反应及药学监护(共9页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上ACEI及ARB类药物的不良反应及药学监护山东省千佛山医院 黄欣大量的循证医学证据奠定了 ACEI 和 ARB 在心血管疾病治疗领域的重要地位，已被推荐用于高血压、慢性心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗和高危人群的二级预防，并写入国内外指南中，同时 ACEI 和 ARB 因其能降低尿蛋白排泄、延缓肾脏损害进展，在糖尿病、肾脏病等领域的应用也非常广泛。 一、 RAAS 简介 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS) ，简称 RAAS 。 （ PPT3 ） 如图所示， RAAS 由肾素、血管

2、紧张素原、血管紧张素肽及其受体、血管紧张素转换酶、醛固酮组成。肾素是由肾脏入球小动脉的近球细胞合成的一种水解蛋白酶，它能将肝脏合成的血管紧张素原（十四肽）催化水解，脱去 4 个氨基酸后生成血管紧张素 I ，血管紧张素在正常血浆浓度下无生理活性，经过肺、肾等脏器时，在血管紧张素转换酶的作用下，形成血管紧张素 ( 八肽 ) ，血管紧张素是已知最强的缩血管物质之一，它还可以刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，从而促进肾小管对钠的重吸收，并使细胞外液量增加。由此可见， RAAS 对心血管、肾脏具有调节作用，与其他代偿机制一同维护机体体液平衡，很多研究表明它还可以影响体内多种生理功能，参与多种疾病

3、的发病机制。 二、 ACEI/ARB 作用机制及常用药物特点 （一） ACEI/ARB 的作用机制 （ PPT5 ） 如图所示， ACEI 即血管紧张素转换酶抑制剂， ACEI 能竞争性地抑制血管紧张素转换酶（ ACE ），阻断血管紧张素 I 转换为血管紧张素，从而降低循环和局部的血管紧张素的水平。 ARB 即血管紧张素受体拮抗剂，它是通过拮抗血管紧张素与其受体 AT1 结合而发挥作用的一类药物。 （二） ACEI/ARB 常用药物特点 ACEI 和 ARB 类药物的特点，包括 ACEI 的结构、分类、药动学特点， ARB 的结构、药动学特点， ACEI 和 ARB 药理作用及临床应用效果的异

4、同点。 1 、 ACEI 的结构特点 （ PPT7 ） 如图所示，图为常用 ACEI 类药物的结构式。除西拉普利、贝那普利外，其余的 ACEI 都可以看成是脯氨酸的衍生物，如卡托普利是脯氨酸的氮原子上连接一含巯基的烷酰基侧链，依那普利和雷米普利都是苯丁酸酯基通过一丙氨酸再连接在脯氨酸的氮原子上，赖诺普利则是苯丁酸基通过赖氨酸连接在脯氨酸的氮原子上，福辛普利特点是侧链上含磷酰基。许多 ACEI 是含有酯键的前体药物，活性只有其活性代谢产物的 1/1000 1/100 ，但是它们的口服生物利用度比活性代谢产物要高得多。 2 、 ACEI 的分类 （ PPT8 ） 根据与血管紧张素转换酶（ ACE

5、）活性部位 Zn 2+ 结合的活性基团不同， ACEI 可分为三类：含有与 Zn 2+ 结合的巯基：如卡托普利；含有与 Zn 2+ 结合的羧基：大部分 ACEI 属于此类，如依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、贝那普利、西拉普利等；含有与 Zn 2+ 结合的次膦酸基：如福辛普利。含羧基和次膦酸基的 ACEI 与 ACE 活性部位的结合一般比含巯基的 ACEI 结合牢固，因此其作用较强而持久。 3 、 ARB 的结构特点 （ PPT9 ） 如图所示，图为常用 ARB 类药物的化学结构。氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦均属联苯四唑类化合物，缬沙坦结构中的联苯四唑侧链不是连接在咪唑环氮原子上，

6、而是连接在直链酰胺衍生物的氮原子上，属于非杂环类 ARB ，替米沙坦则属非联苯四唑类化合物。 4 、常用 ACEI 类药物的药动学特点 （ PPT10 ） 表 1 是常用 ACEI 类药物的药动学特点。由表中数据可以看出， ACEI 类药物生物利用度差异较大（ 25% 75% ），血浆蛋白结合率差异更大，至于药物半衰期，除卡托普利半衰期较短（ 2h ）需一日三次服用外，其余 ACEI 类药物半衰期较长，通常一日一次服用即可。除了卡托普利和赖诺普利本身即具有活性外，其余 ACEI 均为前体药物，需经肝脏酯酶水解后方有活性。就排泄而言，除福辛普利胆汁排泄较多外，其余主要经肾脏排泄。抗酸药可影响福辛

7、普利的吸收，二者联用时至少相隔 2h 。（注： F ： bioavailability ，生物利用度； HD ： hemodialysis ，血液透析。） 5 、常用 ARB 类药物药动学特点 （ PPT11 ） 表 2 是常用 ARB 类药物的药动学特点。由表可知， ARB 的口服生物利用度一般较低（除依贝沙坦外），血浆蛋白结合率高（ 90% ），均不能被透析清除。半衰期通常较长，一日一次服用即可，食物对吸收影响不大。除氯沙坦和厄贝沙坦需经 CYP450 酶代谢外，其余均不需经 P450 酶代谢。 ARB 类药物均通过肝肾双途径排泄，不同药物的排泄比例有差别。 6 、 ACEI/ARB 的异

8、同点 （ PPT12 ） 如图所示， ACEI 与 ARB 药理作用的异同点： Ang 的生成途径除 ACE 途径外，还存在非 ACE 途径， ACEI 对非 ACE 途径如糜酶途径生成的 Ang 无作用，因此， ACEI 对 Ang 生成的阻断作用是不完全的；而 ARB 能在 AT1 受体水平阻断 Ang 的作用，对 RAS 系统的阻断作用较为完全。 血管紧张素转换酶不仅可以水解血管紧张素 I 生成血管紧张素 ，而且可以降解缓激肽，因此血管紧张素转换酶又称激肽酶。 ACEI 在减少 Ang 生成的同时，也抑制缓激肽的降解，使其在体内蓄积，引起扩血管作用，有利于降压；但缓激肽在肺部积聚，是引起

9、 ACEI 的主要不良反应干咳的重要因素； ARB 对 ACE 无作用，因此不产生干咳的不良反应。由于 ARB 取消了对肾素释放的负反馈调节机制，使血浆肾素活性增加，循环中 Ang 水平升高，增高的 Ang 对未被阻断的 AT2 受体起激动作用，可能产生对心血管系统的有利影响，包括扩血管、抗组织增生等作用。 （ PPT13 ） 如图所示，表 3 列出了两类药物药理作用的差异。 （ PPT14 ） 如图所示，表 4 列出了两类药物疗效的差异，除了表 3 中对不良反应的影响存在差异外， ACEI 对醛固酮、纤溶酶原活化抑制剂 -1 的影响也不同，其中对醛固酮的影响要大于 ARB 。 三、 ACEI

10、/ARB 常见不良反应及药学监护（一） ACEI/ARB 的常见不良反应 ACEI 的常见不良反应可以分为两个方面，一方面与其抑制血管紧张素的生成有关 , 包括血肌酐升高、血钾升高和低血压，另一方面与其抑制缓激肽降解导致缓激肽在体内积聚有关，包括咳嗽和血管性水肿。 ARB 不影响缓激肽系统，其常见不良反应主要表现为血肌酐升高。 1 、 ACEI/ARB 致血肌酐升高 （ 1 ）机制 正常人应用 ACEI 和 ARB 后可使肾灌注降低，但肾血流量同时增加，因此肾小球滤过率（ GFR ）一般无明显影响，肾动脉硬化时常引起可逆性肾功能受损。 ACEI/ARB 引起血肌酐升高的机制：由于肾小球出球小动

11、脉扩张致有效滤过压不足所致，通常发生于肾小球入球小动脉血流减少时，此时，需要出球小动脉收缩才能保证超滤所需压力，而出球小动脉的收缩依赖血管紧张素的作用，当应用 ACEI 或 ARB 后，分别降低了血管紧张素的合成或活性，使得肾小球有效滤过压不足，肾小球滤过率下降，血肌酐升高。 （ 2 ）危险因素 ACEI/ARB 引起血肌酐升高的危险因素 : 依赖血管紧张素来维持血压和肾脏出球小动脉收缩的病人，这些病人出现血肌酐升高的风险最大，具体来说包括两种情况，一种是有显著的血流动力学改变的病人，如肾动脉狭窄，尤其是双侧狭窄，孤立肾而肾动脉狭窄，移植肾；一种是有效肾动脉血流降低的病人，尤其是由于充血性心力

12、衰竭、过度利尿导致的容量不足、伴腹水的肝坏死和肾病综合征患者。此外， 胎儿的肾脏对 ACEI 和 ARB 也是敏感的， 胎儿从妊娠中期开始出现肾灌注，胎儿的肾脏灌注有赖于 RAAS 的发育，如果怀孕中、晚期的母亲服用 ACEI 和 ARB ，可引起胎儿畸形，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等。新近报道提示，妊娠初 3 个月中服用 ACEI 也有可能引起胎儿畸形。因此，孕妇禁用 ACEI 和 ARB 。 （ 3 ）药学监护 ACEI 和 ARB 药学监护 : 通常用药最初 2 个月血尿素氮或肌酐水平可有一定程度升高，因此用药后应注意监测肾功能，尤其对那

13、些已存在肾功低下、充血性心力衰竭或怀疑肾血管疾病患者，应用初期，应仔细监测肾功能，包括血钾。如果血肌酐升高小于 30% ，为预期反应，通常不需特殊处理，可继续治疗，但要密切监测；如果血肌酐上升过高，升幅大于 30% 50% ，则为异常反应，提示肾缺血，此时应停药，寻找肾缺血病因并设法解除，如纠正血管内的容量丢失、降低利尿剂用量等，待肌酐正常后再用。 对于血肌酐 265umol/L(3mg/dl) 的肾功能不全患者，可以应用 ACEI ，但宜选用双通道排泄药物，并据肾功能不全程度适当减量；肌酐 265umol/L(3mg/dl) 的患者宜慎用 ACEI 。 对于高危心衰患者，初始治疗采用极低剂量

14、的短效 ACEI 卡托普利，然后用剂量滴定的方式逐渐升高剂量，达耐受后换成长效药物，如果出现不良反应，这种给药方式能尽快地消除药物的作用。 双侧肾动脉狭窄患者禁用 ACEI ； 单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用 ACEI ，但需从最小量用起，并应密切检测血压及血肌酐变化；脱水患者禁用 ACEI ，并用利尿剂时，应避免过度利尿脱水导致血肌酐异常升高。 2 、 ACEI/ARB 致血钾升高 （ 1 ）机制 血管紧张素可以刺激肾上腺皮质合成和释放醛固酮， ACEI 抑制血管紧张素的生成， ARB 拮抗血管紧张素与受体的结合，因此两者均抑制醛固酮分泌，使后者的排钾作用减弱，从而使血钾浓度升高。但

15、ARB 干预醛固酮的作用远弱于 ACEI ，因此 ARB 发生高钾血症的机会明显减少。 （ 2 ）危险因素 ACEI/ARB 导致血钾升高的危险因素 : 慢性心力衰竭、老年患者、肾功能不全、糖尿病、补钾或合用保钾利尿剂、联合应用肝素或非甾体抗炎药的患者。 肾功能正常者一般少见高血钾。 （ 3 ）药学监护 药学监护包括：起始治疗后 1 2 周内应监测血钾，以后定期复查，尤其是高危人群；若血钾 6.0mmol/L ，且患者没有症状，不需特殊处理，但应加强监测；如果血钾水平持续增高，需将药物减量使用，必要时停用或请专家会诊；如果出现高钾血症，应及时停药，并按高钾血症处理原则及时治疗，如给予呋塞米促进

16、钾离子排泄，静脉给予葡萄糖和胰岛素、碳酸氢钠等促进钾离子进入细胞内，给予葡萄糖酸钙对抗心脏毒性，严重高钾血症可给予透析对症处理。 3 、 ACEI/ARB 致低血压 （ 1 ）临床表现 ACEI/ARB 引起的低血压常见，但多数无症状。少数患者发生有症状的低血压，特别是在 ACEI 首剂给药或加量之后。 （ 2 ）危险因素 ACEI/ARB 引起低血压的危险因素：大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者。 （ 3 ）药学监护 药学监护包括：从低剂量开始应用，然后逐渐加量至起效，老年人尤应如此，避免降血压过度；用药期间应定期监测血压，此外应告知患者如果出现视力模糊、眩晕等，可

17、能是体位性低血压所致，应及时测量血压，并报告医生；治疗期间发生低血压（收缩压 90mmHg ）时，若患者无症状仍可使用。 如果患者出现低血压症状：首先应调整其他有降压作用的药物，如硝酸盐、钙拮抗剂和其他扩血管药物；如患者没有液体潴留，考虑将利尿剂减量或暂时停用，严重低钠血症患者（血钠 130mmol/L ）可酌情增加食盐摄入；减小药物剂量。 4 、 ACEI 致咳嗽 （ 1 ）临床表现 咳嗽是 ACEI 的常见不良反应，国外临床试验中约 5% 10% 的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。 临床表现： 咳嗽为刺激性干咳，非剂量依赖性，

18、通常发生在用药 1 周至数月之内，程度不一，夜间更为多见；咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在 1 周内基本消失；依那普利与赖诺普利发生咳嗽的比率高于卡托普利，而福辛普利发生率较低。 （ 2 ）机制 ACEI 引起咳嗽的机制 : 可能与其抑制了激肽酶即血管紧张素转换酶， 抑制缓激肽或其它血管活性肽（如 P 物质）的代谢，导致 缓激肽、前列腺素及 P 物质在 肺血管床蓄积 。 ARB 不影响缓激肽及 P 物质的代谢，因此少见干咳。 （ 3 ）药学监护 首先应告知应用 ACEI 的患者，用药期间注意观察有无干咳的发生，一旦出现应报告医生，此外，还要注意鉴别咳嗽是否是因用药引起，必须排除其他

19、原因引起的咳嗽，特别是肺瘀血；如咳嗽不严重，一般可继续应用 ACEI ；如咳嗽持续且困扰患者，则停用 ACEI ，改用 ARB 。 5 、 ACEI 致血管性水肿 （ 1 ）临床表现 ACEI 引起的血管性水肿罕见，但有致命危险。临床表现症状不一，从轻度胃肠功能紊乱（如恶心、呕吐、腹泻、肠绞痛）到发生喉头水肿而呼吸困难及死亡，多发生在治疗第一个月内。停用 ACEI 后几小时内消失。 （ 2 ）机制 ACEI 引起血管性水肿的机制 : 与 ACEI 引起的缓激肽蓄积有关。 ARB 不影响缓激肽及 P 物质的代谢，因此少见血管性水肿。 （ 3 ）药学监护 药学监护包括：用药期间应密切观察，血管性水

20、肿虽然发生率较低，但可能致死，因此一旦怀疑为血管性水肿后，应立即停药，并告知患者终生避免应用所有的 ACEI 。 6 、其他监护项目 应用 ACEI/ARB 时，还应注意 监护以 下 项目： （ 1 ）卡托普利可出现青霉胺样反应如皮疹、瘙痒、嗜酸细胞增多、白细胞减少、淋巴结肿大、发热、胃痛、口腔溃疡、味觉减退、肝功能损害等，可能与含巯基有关。 （ 2 ）非甾体抗炎药与 ACEI/ARB 并用，可能影响其降压疗效，并导致血肌酐异常升高。 （ 3 ） ACEI 与红细胞生成素（ EPO ）并用时，有可能影响 EPO 疗效，因此当其与 EPO 同用时， EPO 的用量需要增加， ARB 则无此现象。

21、 （ 4 ） HD 患者用 ACEI 治疗高血压时，需注意所用药物的蛋白结合率及表观分布容积，蛋白结合率低及表观分布容积小者易被透析清除，需透析后给药。 （ 5 ）用某些透析器（如 AN69 中空纤维透析器等）进行透析时，服用 ACEI 可能诱发过敏反应。 四、 ACEI 致血肌酐升高病例介绍中年女性患者，高血压病史年，最高达 160/110mmHg ，肾功能异常月入院。 2010 年 4 月 22 日查肾功能： 尿素 9.55mmol/L ，肌酐 107umol/L 。 2010 年 5 月 22 日查肾功能： 尿素 11.27mmol/L ，肌酐： 160.4umol/L ，计算一下血肌酐

22、升幅为 50% 。患者自述贝那普利（洛汀新）应用半月后， SCr 由 123 上升至 158umol/L ，此时血肌酐升幅为 28.5% 。 根据其血肌酐水平，入院诊断为慢性肾脏病 3 期，怀疑肾动脉狭窄，因此未再给予 ACEI/ARB ，入院后给予美托洛尔缓释片、硝苯地平控释片降压治疗。 入院检查双肾 B 超，两肾均缩小，左肾肾主动脉显示不理想，双肾动脉频谱峰值后移。 24h 尿蛋白定量 169.00mg 。 结合入院后辅助检查，肾功能损害考虑肾动脉狭窄引起肾脏灌注不足。一般当肾动脉腔的狭窄 70% 时，肾脏的灌注压下降超过了自动调节代偿的低限（ 60-70mmHg ），就会出现缺血性肾损伤

23、。血管外科会诊，建议行肾动脉造影。 肾动脉造影显示双肾动脉起始部重度狭窄，约 80-90% 。遂行双肾动脉支架成形术，解除肾动脉狭窄，造影示双侧肾动脉血流恢复通畅。患者血肌酐转归情况。患者于 6 月 4 日手术置入支架，手术前 5 月 28 日的血肌酐为 155.8umol/L ，术后第二天即 6 月 6 日的血肌酐降至 104.9umol/L ，术后一周即 6 月 11 日血肌酐完全恢复正常（ 83.2umol/L ），同样，手术前 5.25 血压为 150/100mmHg ，应用降压药 6 月 2 日测得血压为 135/88mmHg ，术后血压逐渐下降至正常，停用所有降压药，患者于 6 月 13 日出院。通过这个病例，更深刻地理解了双肾动脉狭窄是应用 ACEI 的危险因素，此类病人用药后易出现血肌酐升高，解除动脉狭窄后，如果血压仍高，就可以应用 ACEI 或 ARB 了。 专心-专注-专业