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1、成都中医药大学硕士学位论文 1 学 位 论 文 高频 rTMS 治疗抑郁症的早期疗效 及其与药物治疗的对比研究 The earlier therapeutic effect of High frequency rTMS treat depression contrast with medicine 吴 国 玉 指导教师姓名： 郑 重 申请学位级别： 硕 士 专 业 名 称： 中西医结合临床 论文提交时间： 2009 年 4 月 论文答辩时间： 2009 年 5 月 二九年四月 成都中医药大学硕士学位论文 2 目 录 中文摘要 . 3 英文 缩略词表 . 5 引 言 . 6 临床研究 . 8 1
2、 试验目的 . 8 2 试验方法 . 8 2.1 试验设计 . 8 2.1.1 随机分组方法及样本量 . 8 2.1.2 对照药物 . 8 2.2 病例选择 . 8 2.2.1 病例来源 . 8 2.2.2 抑郁症诊断、纳入和排除标准 . 8 2.3 研究方法 . 9 2.3.1 临床症状判定 . 9 2.3.2 实验条件及重复经颅磁刺激治疗方法 . 9 2.3.3 药物治疗方法 . 11 2.3.4 运用副反应量表（ TESS） . 11 2.4 统计学处理 . 11 3.基本数据及实验结果 . 12 3.1病例基本情况 . 12 3.1.1 性别构成： . 12 3.1.2年龄构成： .
3、13 3.1.3治疗前 HAMD评分基线比较： . 13 3.2 实验结果 . 13 3.2.1 A、 B、 C 三组组间治疗前后各阶段 HAMD 分值对照 . 13 3.2.2 A、 B、 C 三组组内治疗前后各阶段 HAMD 评分对照 . 14 3.2.3. 三组疗效分析 . 16 3.2.4.研究对象治疗安全性的统计 . 17 讨 论 . 19 1 经颅磁刺激治疗抑郁症的研究现状 . 19 2 rTMS 参数的设置和刺激部位的选用 . 20 3 经颅磁刺激与 SSRI 药物治疗抑郁症对比 . 21 4 关于临床量表的使用和临床症状的评估 . 22 5 关于重复经颅磁刺激治疗抑郁症的临床疗
4、效及副反应评价 . 23 结 论 . 26 问题与展望 . 27 致 谢 . 28 参考文献 . 29 附件 1 综 述 . 34 附件 2 量表 . 40 在读期间公开发表的学术论文 . 45 申 明 . 46 成都中医药大学硕士学位论文 3 中文摘要 目的 对照选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（ SSRI）的临床疗效，探讨 10Hz 高频、 90%运动阈值（ MT）刺激强度重复经颅磁刺激 (rTMS)治疗抑郁症的有效性和安全 性。 方法 本研究采用随机、阳性药物对照研究的设计方法。 采用 ICD-10 抑郁症诊断标准，纳入汉密尔顿抑郁量表（ HAMD）评分在 18-35之间的抑郁症患者 90
5、例，所有病人在治疗前 一月 均未服用任何药物，并随机分为单纯药物组、单纯 rTMS组、药物合并 rTMS 组，各组均 30 例，药物治疗均采用 5-羟色胺再摄取抑制剂（ SSRI）类 ， rTMS治疗参数为频率 10Hz，强度 90%运动阈值 (MT)，刺激部位为左侧 背外侧前额叶皮层 (DLPFC)， 刺激总量 1200 次 /日，各组均治疗 2 周，接受rTMS治疗者每周治疗 5天，每天治疗一次 。每组患者在治疗 0天 、治疗第 5天、治疗第 10天后予 HAMD 评分，以评分大于 50%为有效。 同时运用副反应量表记录治疗过程中出现的副作用。 全部统计学分析由 SPSS11.0 统计软件
6、进行，数据以均数 标准差（ sdx ）表示，各组间差异比较用方差分析， P 0.05 表示有统计学差异， p 0.01 表示有显著性差异。 结果 治疗 0 天 三组间 HAMD 分值无统计学差异（ P 0.05）。治疗 5 天后，单纯rTMS 组和药物合并 rTMS 组 HAMD 评分显著低于单纯药物组（ P 0.05），单纯药物组与治疗前无显著差异（ P 0.05）；治疗 10 天后单纯 rTMS组和药物合并 rTMS组 HAMD 评分显著低于单纯药物组（ P 0.01），两组间无显著差异（ P 0.05），单纯药物组较治疗前显著降低（ P 0.05）。本研究中有 2例病人在磁刺激后发生头痛
7、、夜间入睡困难，兴奋，但均好转，未见其他严重副反应； 1例病人在刺激5天后出现刺激时右手抽搐，双侧瞳孔短暂性扩大，立即停止刺激后上述症状消失。 结论 rTMS 改善抑郁症症状疗效肯定，在短期内较药物治疗更能迅速缓解症状。 药物在短期内并不能增强 rTMS的作用，可能与药物尚未发挥作用有关。 10Hz高频、 90% MT强度的 rTMS具有良好安全性。 关键词 抑郁症 重复经颅磁刺激 治疗 汉密尔顿抑郁分值 成都中医药大学硕士学位论文 4 Abstract Objective: Comparing the clinic therapeutic effects of selective serot
8、onin reuptake inhibitor(SSRI) ， we studied the efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation（ rTMS） with 10Hz high frequency and 90% motor threshold(MT) stimulus intensity in the depression symptoms and the safety. Metholds ： Adopted randomization,positive medicine control of equal rank c
9、omparative clinical trial method.In this trial caculated to select 90 patients who were not taking antidepressants within a month meeting ICD-X (International Classification of Diseases， Seven Revision)diagnostic criteria for depression were divided into this trial. among this 90， 30 only take pills
10、（ only one kind of SSRI） The other 30 patients had also received rTMS while taken antidepressants and the pill only one kind of SSRI.Then another 30 who were only received rTMS.HAMD scors were applied to evaluate the effectiveness before treatment、 after 5、 10 days. Results： After 5days treatment， t
11、he group which only received rTMS and the one which taken pills and rTMS better than the one only taken pills（ P 0.05， And the one only taken pills has no significant deviation as untreated（ P 0.05） .After 10days treatment,the group which received rTMS and antidepressants and the one which only rece
12、ived rTMS better than the one only taken pills（ P 0.01） .There have no significant deviation between the two which were received rTMS and have significant deviation in own control of the group which only taken pills（ P 0.05） . Conclusion: Efficacy of rTMS for depression was verified explicitly， espe
13、cially in short term its better than pills.And maybe in this short term the drugs have little therapeutic effects.authers recommend rTMS.High frequency、 low intensity rTMS is safe. Key words： repetitive transcranial magnetic stimulation（ rTMS） ; depression;selective serotonin reuptake inhibitor(SSRI
14、); the clinic therapeutic effects safety 成都中医药大学硕士学位论文 5 英文 缩略词表 缩略词 英文全称 中文全称 APB abductor pollicis brevis 拇短展肌 DLPFC dorsolateral prefrontal cortex 背外侧前额叶皮层 ECT electro-convulsive treatment 电休克疗法 FMRI functional MRI 功能性磁共振成像 MEP motor evoked potential 运动诱发电位 OFC orbito fontal cortex 眶额皮层 PET posit
15、ron emission tomography 正电子发射断层扫描术 rCBF reginal cerebral blood flow 局部脑区血流 rTMS repetitive transcrania magnetic stimulation 重复经颅磁刺激 SSRI selective serotonin reputake inhibitor 5-羟色胺再摄取抑制剂 TESS treatment emergent symptom scale 治疗副反应量表 TMS transcrania magnetic stimulation 经颅磁刺激 成都中医药大学硕士学位论文 6 引 言 抑郁症
16、是一组以情绪持续性低落为基本特征的情感障碍， 临床 上抑郁症核心表现为情绪低落、兴趣下降，认知功能减退， 常伴有思维迟钝、注意低下和行为迟滞以及各种躯体化症状，由此可导致自杀、社会功能损害以及精神残疾等。 1990年世界银行关于健康问题研究结果显示抑郁症在发展中国家重要的健康问题中排名第四并预计将于 2020年排名首位，总疾病负担的 5.6%，因此，抑郁症给社会和个人带来了严重的影响。 对于抑郁症的发病机制，目前多认为是一种多因素综合的慢性非感染性疾病，这些因素包括了社会心理因素、生物学因素、遗传因素等。社会心理因素如长期的家庭关系不良、失业、社会经济地位低下等是发 病诱因。生物学 研究发现
17、，抑郁 症 与去甲肾上腺能（ NE）和 5 羟色胺 （ 5-HT） 能突触的活性降低及 某些神经递质如 5-HT、 NE、多巴胺（ DA）、乙酰胆碱（ Ach）含量水平异常有关；抑郁症的发生也与 交感 -肾上腺髓质轴和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质途径的情绪生化调节回路功能失常有关等等。 另外，抑郁症患者中 有家族史者占 30%41.8%，血缘关系越近，患病机率越高，因此遗传因素也可能是抑郁症发病的因素之一。 抑郁症在人群中终身患病率男女分别为 13 21 1，尽管新型抗抑郁药物的应用使抑郁症的治疗取得了很大进 展，但仍有 30 的患者用多种药物无效而成为难治性抑郁症，还有部分患者因不能忍受
18、药物的副反应、治疗时间过长、费用昂贵而无法进行有效的治疗 2。传统的电休克 (ECT)治疗能够使大部分严重抑郁发作得到迅速缓解，超过目前任何一种药物的疗效，但由于该治疗操作复杂、需要麻醉、影响认知功能并诱发癫痫而难于被患者接受 3。虽然目前认为抑郁症是一种可以治愈的疾病，但由于以上原因，治疗前景并不容乐观，因此，开展新的治疗技术和探讨相关治疗机理，对提高临床疗效有重要意义。 重复经颅磁刺激（ rTMS）是 20世纪 90年代以来新开 展的一项无痛、无创和成都中医药大学硕士学位论文 7 安全性较高的检测和治疗技术，它是利用一定的时变磁场在脑内诱发电场，产生感应电流，干扰或促进神经细胞的功能，不同
19、频率及强度 rTMS对大脑皮层有不同调节作用：一般认为，高频 rTMS刺激可增强大脑皮层兴奋，低频刺激可降低皮层兴奋性。近年来应用重复经颅磁刺激（ rTMS）技术治疗抑郁症的研究已取得了很大进展，多项临床随机对照研究表明， rTMS作用于左侧前额叶背外侧（ DLPFC）治疗可改善抑郁症状、降低汉密尔顿抑郁量表分值，且 rTMS的临床疗效与心理暗示无关 4， 5。近来研究证明， rTMS疗效及持 续时间与 ECT无显著差异，但 ECT对认知功能有损害 6-8， rTMS对认知不仅没有副作用，而且可增强学习认知功能，认为 rTMS可能成为药物抵抗型抑郁症治疗的有效方法 9-11。另有研究证明，曾经
20、接受过 rTMS治疗且效果好也是预示目前治疗成功的重要标志，而既往 rTMS治疗失败，往往在以后的治疗中复发或加重 12。在安全性方面，很多基础和临床研究均证明一定刺激频率和强度范围内 rTMS是安全的 13， 14。在机理研究方面，功能磁共振 (fMRI)和正电子发射断层扫描（ PET）等发现 rTMS可增加边缘系统等脑 区血流量、血氧依赖水平（ BOLD）和葡萄糖代谢水平，调节抑郁症动物氨基酸类神经递质水平等 15-19。 由于已证实在抗抑郁方面的有效性和安全性， rTMS已于 2008年得到美国食品医药管理局（ FDA）和加拿大相关权威机构等的临床应用许可 20。 但是，由于目前国内广泛
21、开展 rTMS 治疗的条件尚不具备， rTMS 治疗仍处于起步阶段，大多数患者多采用药物治疗，并且在相当数量的医务人员当中仍存在对单纯 rTMS 的疗效持谨慎态度，缺乏 rTMS 与药物疗效对比、 rTMS 与药物是否存在相互增效或疗效叠加的对照研究。而且，在治疗 参数方面尚无统一的标准，为此，本课题采用单纯药物治疗、 rTMS 合并药物治疗和单纯 rTMS 治疗对照研究， 探讨 90%运动阈值（ MT）刺激强度、 10Hz 高频 rTMS 治疗抑郁症的临床疗效、安全性，为临床上推广 rTMS 治疗提供实验依据。 成都中医药大学硕士学位论文 8 临床研究 1 试验目的 通过本次临床试验研究，
22、探讨 10Hz 高频、 90%运动阈值（ MT）刺激强度重复经颅磁刺激 (rTMS)治疗抑郁症的有效性和安全性。 2 试验方法 2.1 试验设计 采用随机、对照研究的设计方法。 2.1.1 随机分组方法及样本量 采用 SAS6.12软件包用计算机生成随机数字。随机编码表按病例入选的顺序排列。随机分配方案的隐藏采用完全的分配方案隐藏方法，即按顺序编码，装入密封、不透光的信封。入选病例被随机分至 单纯药物组、单纯 rTMS 组、药物合并 rTMS组，各组均 30例 ，共 90例。 2.1.2 对照药物 SSRI类药物作为阳性对照。 SSRI类药物以其临床疗效肯定、副反应小应用广泛，符合公认有效可比
23、性原则。 2.2 病例选择 2.2.1 病例来源 参与研究人员来源于四川大学华西医院心理卫生中心 2007年 7月至 2009年 2月期间的门诊及住院病人 。纳入汉密尔顿抑郁量表（ HAMD）评分在 18-38之间的抑郁症患者 90例，所有病人在治疗前 一月内 均未服用任何 抗精神病药、抗抑郁药物，并随机分为单纯药物组、单纯 rTMS组、药物合并 rTMS组，各组均 30例，使 3组间人口学资料在性别、年龄间无统计学差异。 2.2.2 抑郁症诊断、纳入和排除标准 2.2.2.1 抑郁症诊断标准： 采用 ICD-10 抑郁发作诊断标准 心境低落、兴趣和愉快感消失，劳累感增加和活动减少，精力降低。
24、稍做事情即觉明显的倦怠。其他常见症状： 成都中医药大学硕士学位论文 9 a集中注意和注意的能力降低； b自我评价和自信降 低； c自罪观念和无价值感（即使在轻度发作中也有） d认为前途暗淡悲观； e自伤或自杀的行为； f 睡眠障碍； g食欲下降。 以上症状至少持续两周。 2.2.2.2 抑郁症纳入标准 年龄 1865 男性和女性患者；符合 ICD-10 抑郁发作诊断标准；目前仍符合抑郁发作诊断标准，汉密尔顿抑郁量表 24 项评分 18分；首发或复发但于 1 月内未使用 过任何抗精神病药、抗抑郁药的患者 。充分了解 rTMS 的安全性和副作用，签写 知情同意 书 ，愿积极配合治疗者。 2.2.2
25、.3 排除标准 严重心肝肾肺疾病患者；脑器质性病变， 高血压，癫痫发作史者，体内有任何植入金属物体者（如心脏支架术、起搏器、内固定钢板和迷走神经刺激器等）；有较强烈的自杀观念或有过自杀行为患者。 2.2.2.4 终止条件 治疗过程中依从性差者；治疗过程中出现严重不良反映或者病情加重需要积极干预者；服抗抑郁剂者治疗过程中自行将抗抑郁剂加量或未服抗抑郁剂者自行加用抗抑郁剂者；患者治疗过程中主动要求停止治疗者。 2.3 研究方法 2.3.1 临床症状判定 采用 HAMD 抑郁量表的评定，由四川大学华西医院心理卫生中心心理测验室负责评定，治疗 0 天 评定一次，治疗 5 天后评定 第二次，治疗 10
26、天后评定第三次。以评分 以评分减分率 89-90%临床痊愈， 70-89%显效， 50-69%视为有效， 小于 30无效。 2.3.2 实验条件及重复经颅磁刺激治疗方法 rTMS 治疗者 采用英国产 Magstim Rapid2 经磁刺激仪刺激左侧 背外侧前额叶皮层（ DLPFC） 。首次治疗时需确定 运动阈值（ MT）和刺激部位（见图 6、 8），保持室内温度在 16 23oC，患者侧卧于治疗床上， 以 “8”字线圈中心置于受试者成都中医药大学硕士学位论文 10 左侧颞部刺激运动皮层，通过磁刺激仪肌电放大器在右侧手部鱼际肌记录运动诱发电位（ MEP） ，调节刺激部位 和磁通量至 10 次刺激
27、中至少有 5 次诱发的 MEP波幅大于 50V，此时的磁通量即为 MT，在引出 MEP 的头部位置上水平前移45cm，该部位即为左侧 DLPFC。治疗前 告知患者将随身所带的手机、磁卡、手表、眼镜等易磁化损坏物品放置于安全处。治疗参数 （见图 7） 为频率 10Hz，刺激强度 90% MT，每日治疗 1 次，每次总刺激量 1200 次，共刺激 60 串，每串连续刺激 20 次，每串间隔时间 （串间隔） 20 秒。所有患者均给予治疗 10 天，共 2 周，每周进行 5 次。 每次治疗时密切注意观察患者有无不良反应，若出现明显不良反应时应立即结束治 疗，耐心解释并嘱患者保持平静，治疗结束后留观 5
28、 分钟，观察无异常者方可自行离去。 图 6 运动阈值（ MT）测定 成都中医药大学硕士学位论文 11 图 7 rTMS 刺激参量示意图 图 8 rTMS 刺激部位定位 2.3.3 药物治疗方法 所使用药物为 SSRI 类的任何一种（可以为帕罗西汀、舍曲林、西肽普兰、氟西汀、 氟伏沙明 之一），治疗剂量 为初始剂量，实验过程中不加量，不改换药物，不合并使用其它药物。 共持续两周。 2.3.4 运用副反应量表（ TESS） 记录实验过程中出现的可能的副作用。 2.4 统计学处理 以汉密尔顿抑郁量表 HAMD 评分下降大于等于 50%视为有效。 基线比较：运用方差分析对三组的年龄基线进行统计分析；运
29、用方差分析对三组的性别构成比进行统计分析。 组间比较：运用方差分析对三组治疗前，治疗 5 天， 10 天后的 HAMD 评分均数进行比较，计算出统计学差异。 自身对照：运用方差分析分别对三组各自治疗前，治疗 5 天， 10 天后的 HAMD成都中医药大学硕士学位论文 12 评分均数进 行自身对照比较，计算出统计学差异。 以上统计学比较均运用 SPSS11.0 进行分析。所有数据结果均采用四舍五入法保留小数点后两位小数。以 P 0.05 表示有统计学差异， p 0.01 表示有显著性差异。 操作流程图 3.基本数据及实验结果 3.1 病例基本情况 3.1.1 性别构成： 本研究共纳入 90 例病
30、人，其中男性 40 例，女性 50 例，随机分入单纯药物组（ A 组）、药物合并 rTMS 组（ B 组）、单纯 rTMS 组（ C 组）三组，各 30 例。 A对照 纳入、排除标准 随机入组 药 物 + rTMS 组 对照 治疗 0 天HAMD 评分 对照 对照 90% 、 10Hz rTMS SSRI 药物不变量 治疗 5 天、10 天后HAMD 评分 住院或门诊抑郁症病人 单纯药物组 单纯 rTMS组 治疗 5 天、10 天后HAMD 评分 治疗 0 天HAMD 评分 对照 对照 治疗 0 天HAMD 评分 治疗 5 天、10 天后HAMD 评分 对照 90% 、 10Hz rTMS S
31、SRI 药物不变量 成都中医药大学硕士学位论文 13 组男性 10例，女性 20例； B组男性 15例，女性 15例； C组男性 15 女性 15，运用方差分析进行比较，结果提示三组之间性别构成无统计学差异（ P=0.332）（表 1）。无一例失访。 表 1 三组性别构成数据 组 别 男 性 女 性 合 计 P 值 A 组 B 组 C 组 10 15 15 20 15 15 30 30 30 0.332 3.1.2 年龄构成： 年龄构成均在 18-65岁， A组 36.172.04 ， B组 34.731.79 ， C组 33.231.98 ，方差分析的结果显示年龄构成基线无统计学差异（ P=
32、0.567）（表 2）。 表 2 三组年龄构成数据 组 别 例 数 年龄均数 标准差 P 值 A 组 B 组 C 组 30 30 30 36.172.04 34.731.79 33.231.98 0.567 3.1.3 治疗前 HAMD 评分基线比较： 治疗前 A组 27.431.14 ， B组 26.361.01 ， C组 25.760.84 ， 方差分析显示，各组 HAMD 分值基线比较无统计学差异（ P=0.494），三组间两两对比也无统计学差异（ P 0.05）（表 3）。 表 3 治疗前 HAMD评分基线比较 组 别 例 数 分值均数 标准差 P 值 A 组 B 组 C 组 30 30 30 27.431.14 26.361.01 25.760.84 0.494 3.2 实验结果 3.2.1 A、 B、 C 三组组间治疗前后各阶段 HAMD 分值对照 治疗 5 天后， A、 B、 C 三组 HAMD 分值分别为 21.901.34、 14.601.08、16.470 .79， B 组和 C 组较 A 组显著降低（ P=0.00）， B 组与 C 组无显著差异（ P=0.231）。