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1、精品学习资源LTP 与 PTSD 发病机制的相关性及争论进展杨姝 石玉秀（中国医科高校 1.93 期， 2.基础医学院组织胚胎学教研室，辽宁 沈阳 110001）【摘要】创伤后应激障碍 PTSD 是指由于反常威逼性或灾难性心理创伤导致推迟显现和长期连续的精神障碍；长时程增强（ LTP ）为高频刺激突触前神经元后，在突触后神经元上纪录到的电位增大并保护相当长的时间； LTP 是目前公认的理想代表学习记忆功能的电生理指标， LTP 受体主要分为NMDA型和非 NMDA型，而且大量争论证明LTP 相关酶类及养分物质在LTP 的形成及保护过程中起重要作用；在惧怕条件反射的形成过程中，其神经网络内 如杏
2、仁核等 发生 LTP，说明 LTP 是反应 PTSD发愤怒制的重要指标；因此，通过争论影响LTP 发生及保护的因素，可能进而估量出治疗PTSD的方法；【关键词】 创伤后应激障碍，长时程增强The relationship and research progress of the LPT with the Pathogenesis of PTSD Yangshu ， shiyuxiu（ 1.93K ， 2 Department ofHistologyandEmbryology ， ChinaMedicalUniversity，Shenyang 110001 China【Abstract 】Pos
3、t-traumatic stress disorderPTSDis an anxiety disorder that candevelop afterexposure to oneormore traumatic events threatened or caused grave physical harm. Long term potentiation LTP is for the high-frequency stinulation of presynaptic neurons,the postsynaptic neurons in the record tothe potential i
4、ncrease and maintain for a long time.LTP is widely recognized as the electrophysiological parameters which is represent learning and memory function.LTP is divided into NMDA receptor type and non-NMDA-type, and numerous studies confirm that LTP-related enzymes and nutrients in the formation and main
5、tenance of LTP may play an important role in the process.In fear conditioning in the formation of the neural network such as the amygdala, etc. occur LTP, that LTP is the mechanism of reaction an important indicator of PTSD. Therefore, by studying the impact of the occurrence and maintenance of LTP
6、of factors, may thus speculate ways to treat PTSD.【key words 】PTSD LTP创伤后应激障碍posttraumatic stress disorder,PTSD 是对重大灾难、战争、惧怕大事、交通意外、虐待等严肃应激因素的一种反常精神反应【9 】，是应激精神疾病中最为典型的一种， 随着重大灾难 海啸、空难、地震、矿难、战争的增加以及社会的竞争压力等应激大事经常发生，应激导致惧怕增强，记忆减退，焦虑等经症状，严肃影响人们的生存质量，现今， PTSD 以其发病率高、病程长、难以治愈等特点，严肃影响人们身心健康而备受关注；1、LTP 的形
7、成机制及保护长时程增强（ long-term potentiation ）是突触可塑性的一种表现形式，被认为是学习和记忆的细胞学基础，反映了突触水平上的信息贮存过程；1973 年 Bliss 等在麻醉的家兔上发觉 【2 】，当以一个或几个频率为1020Hz ，串长为 1015s 或频率为 100Hz 串长为 34s 的电刺激为条件刺激时，继后的单个刺激，在海马的齿状回会引起群峰电位和群体兴奋性突触后电位的振幅增大，群体峰电位的潜伏期缩短，且这种易化现象可连续 10 小时以上，将这种现象称 LTP； LTP 现象一经发觉，便引起了神经学学者的极大关注，近 40 年来，经过不断的试验争论，累积了大
8、量且丰富的资料；1.1 LTP 相关受体LTP的形成和保护是突触前和突触后机制联合作用，并且以突触后机制为主；兴奋性氨基酸受体可分为 NMDA 型和非 NMDA 型； 关于 LTP 形成的突触后机制与N甲基 D门冬氨酸欢迎下载精品学习资源【3】（NMDA ）受体的特点及该受体激活后的细胞内级联反应亲热相关；在近些年的争论中，随着“寂静突触”概念的提出，即脑内存在着只具有NMDA受体而不具有 AMPA受体 氨基羟甲基恶唑丙酸， 的清寂突触, 使人们意识到 AMPA 受体在 LTP 表达的突触后机制中的重要作用；AMPA 受体与海人藻酸（ kainic acid ， KA ）合称非 NMDA 受体
9、；近年来的争论又发觉，QA （使君子酸受体）实际激活了两型受体，即离子型的 氨基羟甲基异恶唑丙酸（AMPA ）受体和代谢型谷氨酸受体（mGluR ）；随后又发觉一种位于突触前膜上的新型受体，即L 2 氨基4 磷酰基丁酸（ L AP4 ）受体，它属于突触前自身受体，与G蛋白耦联，激活磷脂酶A，催化磷脂酰肌醇水解为肌醇三磷酸（IP 3）和甘油二酯（ DAG ）作为其次信使，再引起一系列生化反应；2+1.2 LTP 相关酶类及细胞因子试验证明与神经元信息相关的酶在空间学习中起着很重要的特异性作用；比如Ca/CaMKII （钙钙调蛋白依靠性蛋白激酶calcium calmodulin dependen
10、t protein kinase 一 CaMK ）参与形成早期记忆；而将短期记忆转换为长期记忆必需联合赖氨酸激酶和丝氨酸L/ 苏氨酸激酶（MAPK ）；蛋白激酶 A （ PKA ）和蛋白激酶 C（ PKC ）也与 LTP 亲热相关 【 4】；CaMKII 是突触后致密物质 postsynaptic density ，PSD 的重要组成成分，在脑内分布的主要为和亚单位，被 5 Ca2+激活的 CaMK II 主要通过磷酸化突触前后的靶蛋白，例如AMPA 、突触素 Isynapsin I 和微管相关蛋白 microtubuleassoeiated protein2 ， MAP2 来参与 LTP 的
11、诱导和保护；关于神经养分因子在改善学习记忆方面的功效，Black接受单通道通道记录法证明，脑源性神经养分因子（ BDNF ）能增加 NMDA 通道的开放频率；同时他发觉BDNF 能特异性增强突触后致密物上的 NMDA 受体亚单位 NR1 和NR2B 的磷酸化；依据这些结果，Black 提出了 BDNF 的作用模型：即行为依靠性体会激活特异性的BDNF 基因启动子，导致转录增强，BDNF 表达增加，突触后 NMDA 受体激活，进而产生LTP ；Mu 等人 6 向脑内注射 BDNF 抗体阻断了内源性BDNF 的功能，导致大鼠的空间学习记忆才能下降，该试验也证明LTP 时高表达的内源性 BDNF是成
12、年鼠空间学习记忆的必需；2、LTP 与 PTSD 的相关性恐 惧 、 学 习 记忆 是 通 过 突 触效 能 的 改 变实 现 的 ， 突 触传 递 的 长 时 程 增 强 longtermpotentiation ， LTP 是突触可塑性的试验模型；在惧怕性条件反射的形成过程中，其神经网【 7 8】络内 如杏仁核，海马等 发生 LTP ，说明 LTP 是 PTSD 不行或缺的机制，从传入通路传入杏仁核的刺激能增强杏仁核对刺激的反应性；换句话说即杏仁核表现出了长时程增强LTP ；杏仁核是惧怕形成和表达的关键中枢；因此，通过试验检测PTSD 前后 LTP 的变化来争论杏仁核神经突触可塑性及惧怕、
13、学习记忆的变化，可进一步明白杏仁核以及LTP 在PTSD 形成过程中的机制；在袁辉等人 【1】建立的大鼠 PTSD SPSsingle prolonged stress 无连续单一应激 试验中， 测定大鼠海马神经元 LTP 的变化显示， SPS 模型建立后的 6 h， HFS （ high frequencystimulant 高频刺激）后的 PS 平均幅值与对比组相比有所下降， 12 h 进一步降低， 1 d 组达到最低， 7 d 开头上升， 14 d 时上升更为明显，但仍较正常组低；即模型建立后的 6 h 时抑制了 LTP，易化了 LTD ，学习记忆功能受损， 12 h 时 LTP 进一步
14、受到抑制， 1 d 时 LTP 抑制到最低点， 7 d 时 LTP 上升， 14 d 时 LTP 进一步上升，学习记忆功能复原；揭示了 LTP 变化反常可能是 PTSD 的部分发病机制；3、LTP 影响因素由于 LTP 是导致 PTSD 发生的重要机制，因此争论 LTP 影响因素可对 PTSD 的治疗供应可行性方案，下面就近年来所争论的 LTP 影响因素的争论热点，分几大方面对 LTP 的影响因素进行综述；3.1 慢性铝暴露对海马长时程增强的影响欢迎下载精品学习资源既往争论说明 【 10-12】，铝作为较确定的神经毒物，可通过慢性蓄积引起神经系统的慢性退行性病变，导致人类学习与记忆功能损害；海
15、马长时程增强LTP 是脑学习与记忆功能在突触水平的争论模型和细胞基础；有争论结果说明，铝可干扰谷氨酸能神经传递，可扰乱与NMDA受体相关的信号转导途径【13】；铝可降低小脑内CaM 的含量 【14】；有试验说明，断乳后铝暴露可降低大鼠海马ERK 细胞外信号调剂蛋白激酶蛋白及 mRNA 【15】PKC 蛋白激酶 C、CaMKII 钙调蛋白激酶II 、Ng 神经颗粒素 表达 【16】 ，MAPK 有丝分裂原活化蛋白激酶 【 17】、-CaMK -钙调蛋白激酶 【18】 活性；母体期铝暴露可降低海马细胞内Ca2+nNOSNO【19】【 20】浓度；产生前后铝暴露可降低海马内表达和含量；可见，铝损害了
16、作为学习和记忆的细胞基础的LTP 诱导与保护的众多环节，从而导致铝暴露组LTP 发生率、总PS 平均幅值增强率及各时点PS 平均幅值增强率均下降，为铝导致学习与记忆才能降低供应了突触及蛋白分子水平的理论支持；3.2 细胞内 Ca2+浓度和 CaMK II 对长时程增强作用的影响突触是记忆的贮存的部位；人类的神经系统中存在成千上万个突触可能储备大量信息；LTP的争论说明，突触前和突触后神经元内Ca2+ 浓度的高低均与LTP 的诱导及保护有关；有些争论者设想是否可以通过蛋白质作用使每个突触局部的生理及生化过程都能促进长时程信息的储备，【21 】从而构成记忆的分子基础；Lisman 设想存在一种作为
17、“分子开关”的激酶在学习过程中通过磷酸化而被激活，活化的激酶仍能够催化本身磷酸化，使其激酶分子在学习终止后仍能长期的保持活化状态；大量争论发觉钙钙调蛋白依靠性蛋白激酶calcium calmodulindependent protein kinase 一 CaMK 具有这一特性，当Ca2+ 内流时能够使 CaMKII 磷酸化而被激活， 活化的 CaMKII 自身磷酸化，而且当Ca2+ 下降后 CaMKII 的活性仍能保持其状态，因此，人们认为 CaMK 可能是记忆的分子开关；3.3 运动对 NMDA受体活性的影响及可能机制有争论说明，NMDA受体的激活是运动增强突触可塑性和学习记忆才能的必要过
18、程【22】；Dietrich 等【23】报道，一个月的自主跑轮运动可显著性上调大鼠大脑皮层中NMDA受体亚基 NRl 和 NR2B 的磷酸化水平，活化NMDA 受体，同时发觉运动增加了NMDA受体通道的开放率；近年的争论说明，脑源性神经养分因子BDNF 可以对NMDA受体功能起到上调作用，而运动能增加脑内BDNF 的表达量 【 24 25】，进而增加海马和大脑皮层NMDA 受体 NRl 和 NR2B 亚基的磷酸化水平 【 26】 ，并且增加受体离子通道的开放和信息传递【27】；综上所述，可知LTP 既是 PTSD 重要的发愤怒制，又是学习和记忆的细胞学基础，并且受铝暴露、 Ca2+浓度、运动等
19、多方面因素的影响，因此争论影响LTP 的因素可为解决PTSD 的治疗方案供应线索，为其深化争论供应证据；【参考文献】【1】 袁辉，韩芳，石玉秀.PTSD 样大鼠海马神经元凋亡及其ACP 变化的争论【 J】中国组织化学与细胞化学杂志，2021 ， 172 ： 100 105【2】 李永新，梅镇彤. 1993.长时程增强的形成机制及其与学习记忆的相关性，生理科学进展， 24 （3）： 278280【3】 Frey U, Huang YY, Kandel ER. Effects of Camp simulate a late stage of LTP in hippocampal CA1 neuro
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