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1、 作者 : 吴德沛 单位 : 苏州大学附属第一医院第九章 白血病第一节 概述第二节 急性白血病第三节 慢性髓系白血病第四节 慢性淋巴细胞白血病 作者 : 吴德沛 单位 : 苏州大学附属第一医院第四节 慢性淋巴细胞白血病一、慢性淋巴细胞白血病的定义二、慢性淋巴细胞白血病的临床表现三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查四、慢性淋巴细胞白血病的诊断与鉴别诊断五、慢性淋巴细胞白血病的临床分期六、慢性淋巴细胞白血病的治疗七、慢性淋巴细胞白血病的预后重点难点熟悉了解掌握慢性淋巴细胞白血病的定义；诊断及鉴别诊断；Rai和Binet分期；治疗慢性淋巴细胞白血病的临床表现及实验室检查慢性淋巴细胞白血病的病因及发病机
2、制、发病情况、预后及国内外进展内科学（第9版）一、慢性淋巴细胞白血病的定义慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。CLL细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但免疫学表型和功能异常。CLL均起源于成熟B细胞，病因及发病机制尚未完全明确。本病在西方国家是较常见的成人白血病，但在亚洲发病率显著下降。内科学（第9版）本病好发于老年人群，男性病人多见。起病缓慢，多无自觉症状，多数病人在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。有症状者早期可表现为乏力、疲倦、消瘦、低热、盗汗等。大约60%80%的病人存在淋巴结肿大，多
3、见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位。肿大淋巴结一般为无痛性、质韧、无粘连，可逐渐增大或融合；影像学可发现纵膈、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大；肿大的淋巴结可压迫组织出现相应症状。二、慢性淋巴细胞白血病的临床表现内科学（第9版）由于免疫功能失调，约10%15%的CLL病人可并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、免疫性血小板减少症（ITP）等。部分病人可转化为幼淋巴细胞白血病（PLL）、Richter综合征（CLL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤）。二、慢性淋巴细胞白血病的临床表现内科学（第9版）（一）血象主要特征为淋巴细胞持续性增多，外周血B淋巴细胞绝对值5109/L（至少
4、持续3个月）；中性粒细胞比值降低。多数病人的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同；偶可见原始淋巴细胞。多数病人外周血涂片可见破碎细胞（涂抹细胞）。少数病人细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞）。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查内科学（第9版）（二）骨髓象有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查内科学（第9版）（三）免疫学检查CLL细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征：表面免疫球蛋白（sI
5、g）弱阳性，多为IgM或IgM和IgD型，呈或单克隆轻链型；CD5、CD19、CD79a、CD23阳性；CD20、CD22、CD11c弱阳性；FMC7、CD79b阴性或弱阳性；CD10、cyclinD1阴性。可应用免疫表型的积分系统与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病进行鉴别。60%有低球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，8%出现AIHA。三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查内科学（第9版）（四）细胞遗传学检查常规显带1/31/2的病人有克隆性核型异常。由于细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率较低。间期荧光原位杂交（ FISH ）能明显提高检出率，可检测到80%的病人存在染色体异常。单纯13q14缺
6、失提示预后良好，12号染色体三体和正常核型预后中等，17p13及11q2223缺失预后差。三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查内科学（第9版）（五）分子生物学检查约50%60%发生IGHV基因体细胞突变，IGHV突变发生于后生发中心，预后良好。无IgHV突变者，起源于前生发中心，多数高表达CD38、ZAP70，预后不良。约5%8%存在 p53 基因突变，与疾病进展有关，对治疗抵抗，生存期短。SF3B1、NOTCH1、MYD88 等基因突变，可能与CLL发病和耐药相关。三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查内科学（第9版）诊断。临床表现。外周血B淋巴细胞绝对值5109/L（至少持续3个月）。典型的细胞
7、形态和免疫表型特征。四、慢性淋巴细胞白血病的诊断与鉴别诊断内科学（第9版）鉴别诊断（一）病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症淋巴细胞呈多克隆性和暂时性增多，随感染控制可恢复正常。（二）其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病滤泡淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；脾边缘区淋巴瘤等；如侵犯骨髓则与CLL易混淆，结合病史及实验室检查可鉴别。四、慢性淋巴细胞白血病的诊断与鉴别诊断内科学（第9版）（三）幼淋巴细胞白血病（PLL）老年多见，白细胞增高，脾大，形态学可见55%的带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg，CD5阴性。幼稚淋巴细胞10%而55%的CLL称为CLL伴幼淋细胞增多（CLL/PL）。（
8、四）毛细胞白血病（HCL）多数为全血细胞减少伴脾大，少数病人白细胞升高，淋巴结肿大少见。形态学可见“毛细胞”，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性。CD5阴性，高表达CD25、CD11c、CD103和CD123。BRAFV600E 突变。四、慢性淋巴细胞白血病的诊断与鉴别诊断内科学（第9版）五、慢性淋巴细胞白血病的临床分期分期目的 : 帮助选择治疗方案及评估预后。分期标准：Rai 分期和 Binet 分期。内科学（第9版）注：*5个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝；肝、脾肿大专指体检阳性分期 标准中位存活期Rai分期0血和骨髓中淋巴细胞增多150月0+淋巴结肿大101月+脾脏肿大、肝脏肿大或肝
9、脾均大71月+贫血（Hb110g/L）19月+血小板减少（100109/L）19月Binet分期A血和骨髓中淋巴细胞增多，3个区域的淋巴组织肿大*12年B血和骨髓中淋巴细胞增多，3个区域的淋巴组织肿大7年C与B期相同外，尚有贫血（Hb：男性110g/L，女性100g/L）或血小板减少（100109/L）2年五、慢性淋巴细胞白血病的临床分期内科学（第9版）六、慢性淋巴细胞白血病的治疗根据临床分期、症状和疾病活动情况而定。CLL为慢性惰性病程，早期治疗并不能延长病人生存期。早期（Rai 0期或Binet A期）病人无需治疗，定期复查即可。内科学（第9版） 出现下列情况之一说明疾病高度活动，应开始治
10、疗：体重减少10%、极度疲劳、发热（超过38）2周、盗汗；巨脾或进行性脾肿大或脾区疼痛；淋巴结进行性肿大或直径10cm；进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加50%，或倍增时间6个月；出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；骨髓进行性衰竭；贫血和（或）血小板减少进行性加重；在疾病进展期（、期或C期），却无疾病进展表现者，有时也可“观察和等待”。六、慢性淋巴细胞白血病的治疗内科学（第9版）既往CLL治疗多为姑息性，一般要求毒性小，减轻肿瘤负荷，改善症状。近来发现，治疗后获得CR的病人生存期较部分缓解和无效者长，因此治疗应致力于提高CR率，并尽可能清除微小残留病。六、慢性淋巴细胞白血病的治疗
11、内科学（第9版）（一）化学治疗1.烷化剂苯丁酸氮芥（chlorambucil，CLB）：对初治CLL单药治疗反应率50%60%，但CR率低；多用于年龄大、不能耐受其他化疗或有合并症的病人。环磷酰胺：疗效与CLB 相当，组成COP或CHOP方案并不优于单药。苯达莫司汀（bendamustine）：是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗CLL有较高的治疗反应率和CR率。六、慢性淋巴细胞白血病的治疗内科学（第9版）（一）化学治疗2.嘌呤类似物氟达拉滨（fludarabine，Flu），总反应率约6080%，CR率达20%30%，中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异；烷化
12、剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂，优于单用Flu，能延长无进展生存期，也用于治疗难治复发CLL克拉屈滨、喷司他丁。3.糖皮质激素。主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗，一般不单独应用。六、慢性淋巴细胞白血病的治疗内科学（第9版）（二）免疫治疗利妥昔单抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体。CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，因此利妥昔单抗在CLL病人体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。六、慢性淋巴细胞白血病的治疗内科学（第9版）（三）化学免疫治疗 利妥昔单抗联合化疗药物有协同效应
13、，提高总体反应率和生存。FC联合利妥昔单抗（FCR方案）治疗初治CLL，CR率达70%，总反应率90%。（四）分子靶向治疗BTK、PI3K、Syk等多种分子信号通路异常激活，相应抑制剂可能成为新药。伊布替尼：BTK通路的特异性抑制剂，已应用于CLL病人的一线和挽救治疗，单药治疗反应率90%，11%病人达到CR，副作用少。六、慢性淋巴细胞白血病的治疗内科学（第9版）（五）造血干细胞移植 大多数病人无需移植，但高危或复发难治病人可作为二线治疗。Allo-HSCT可使部分病人长期存活甚至治愈，但移植的相关并发症多。非清髓性移植（NST）可降低CLL移植相关死亡率，延长生存期。（六）并发症治疗低球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄使病人极易感染，应积极治疗和预防。反复感染或严重低球蛋白血症病人可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗。淋巴结肿大或巨脾局部压迫症状明显者，化疗效果不理想时，也可放射治疗。六、慢性淋巴细胞白血病的治疗内科学（第9版）七、慢性淋巴细胞白血病的预后高度异质性疾病，从终身无需治疗到疾病短期快速进展，病程长短不一。多死于骨髓衰竭导致的严重感染、贫血和出血。临床可发生转化，如Richter综合征、幼淋巴细胞白血病等。免疫化学治疗模式显著提高病人治疗反应率和生存。针对B细胞信号通路的新型药物有望进一步提高临床疗效。