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1、基于数据库的仿制药生物实验研究(共3035字)基于数据库的仿制药生物实验研究 1文献检索计算机检索CNKI数据库、万方数据库和维普数据库，检索字段为“关键词:生物等效”，检索来源为“中国学术期刊网络出版总库”，发表时间为2016年3月至2018年8月。剔除宏观分析类、政策解读类、组织管理类文献和重复发表的文献，纳入统计的涉及具体品种的研究专论共53篇456。2生物等效性试验设计方面2.1受试者及例数与2005年颁布的化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则57(以下简称2005版指导原则)相比，2016版指导原则明确了BE试验需有适当比例的男女受试者，对于受试者没有例数要求，但明
2、确指出入选受试者的例数应满足BE评价具有足够的统计学效力的要求，即根据已有的参比制剂的q、CV%值和把握度等参数来设定例数。文献中适应证为男女人群的50个BE试验中只有4个试验选取了部分健康女性受试者，其余的均只选择健康男性受试者或未写明性别。对于部分抗肿瘤药物或精神类药物，出于安全性考虑，美国FDA建议申请人招募病程稳定、并在BE研究期间接受治疗的目标患者。如甲磺酸伊马替尼片，FDA个药指导原则58中建议受试者为已经接受稳定剂量伊马替尼的癌症患者，但EMA个药指导原则59中受试者为健康人群，我国发表的文献及备案的甲磺酸伊马替尼片BE试验中，有用健康受试者也有用患者的。文献中受试者例数在165
3、0例，对于高变异的药物，应考虑增加试验的样本量。如伏立康唑片，个体内变异大，研究者采用48例健康受试者。只有2018年发表的3篇文献对把握度进行了验算，以说明试验选取的受试者例数符合统计学要求。2.2餐后生物等效性餐后BE研究不应忽视。2016版指导原则明确写明“对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的BE试验。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后BE试验”。食物对生物利用度影响的研究目前在国内尚未引起足够的重视，在需要进行空腹和餐后BE试验的50篇文献中，有3篇未注明受试者空腹或餐后状态，其余只有
4、9篇文献开展了空腹和餐后两种条件下的BE实验。2.3参比制剂的选择我国为指导仿制药质量与疗效一致性评价工作的开展，CFDA了普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则59，其中明确了参比制剂选择的3个原则:首选国内上市的原研药品，其次选择在国内上市国际公认的同种药物，如果上述2种药品均未在国内上市，也可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。截至2018年10月我国已17批参比制剂目录。所有文献中有39个品种的参比制剂选择符合原则要求，5个品种选择了国内已上市其他厂家生产的同一品种作为参比制剂;9个品种选择了同一品种的其他剂型作为参比制剂，另有2篇文献未写明所选择的参比制剂名称、厂家
5、、批号等信息。3生物样本测定方法3.1生物样本测定方法目前国内外大多采用液质联用法(LCMS/MS)测定血药浓度。在检索到的57篇文献中，除1个品种使用肝素ATa因子显色法测定人血浆中低分子量肝素的浓度外，有14个品种选用HPLC法，其余均用HPLCMS/MS法测定血药浓度，特异性和灵敏度更高，分析速度更快，检测所需血浆样本体积小。文献多以蛋白沉淀法对血浆样本进行前处理，前处理过程简单，所得基质效应较低，更适用于临床大样本量快速分析。有11篇文献未写明测定采用的内标物质，失去作为科研论著的参考价值。3.2生物样本测定方法学考察2015版中华人民共和国药典和2016版指导原则对开展BE试验需要进
6、行的方法学研究内容进行了详细的要求。为了保证分析方法可靠，必须进行充分的方法确证，一般应进行特异性、标准曲线和定量范围、定量下限、精密度与准确度、样品稳定性、提取回收率等几方面的考察，但仍有10篇文献未提及所进行的方法学研究，文献中方法学研究内容存在的问题有以下几点。样品的稳定性考察不完善由于BE试验样本从采样到检测的周期通常需要几周至几个月，在其贮存期间目标药物的稳定性需经考察验证。指南中要求应考察:样本室温放置稳定性，短期、长期贮存稳定性，冻融稳定性，制备后稳定性，对照液和内标液的稳定性等。但有些试验设计不完善，如长期稳定性的考察时间不够，未能覆盖从第1个样本采集至最后1个样本分析的时间周
7、期;仅考察1个浓度样品的稳定性;未考察内标液的稳定性等。未进行基质效应研究用免疫法及LCMS/MS法等测定方法时，均应对基质效应的研究情况进行说明。比如用LCMS/MS分析，特别是电喷雾离子化(ESI)方式时基质效应通常比较明显，优化样品前处理过程、提高色谱分离效果可减少基质效应。所有文献中只有9篇对基质效应的研究。其他部分文献研究了特殊基质条件下，加入定量下限和定量上限水平的分析物进行测定，以考察方法学的选择性。部分文献考察了稀释可靠性。部分文献考察了残留效应，通过检查第2周期给药前血浆浓度，来直接确定残留的可能性。另有部分文献还进行了样品再分析(IS)，在方法验证中使用校正标样和质控样品可
8、能无法模拟实际试验样品，通过在不同天后，在另外一个分析批中重新分析试验样品，来评价实际样品测定的准确度。4BE的判定标准BE试验结果的统计分析，主要是用药代动力学参数AUC和Cmax经对数转换后以多因素方差分析(ANOVA)进行显著性检验，然后用其几何均值进行双侧和单侧t检验以及计算90%置信区间的方法来评价和判断制剂间的BE。在生物利用度试验中，采用多因素方差分析进行统计分析，以判断药物制剂间、个体间、周期间和服药顺序间的差异。所有文献中有16篇文献未进行差异分析。目前我国BE判定标准已经与FDA和EMA一致，均采用的等效性范围是受试制剂与参比制剂AUC和Cmax几何均值比的90%置信区间均应在80%125%。有11篇文献未写明参比和受试制剂几何均值比的90%置信区间。5其他需要关注的问题有部分文献未提及试验过程中的药物不良反应观察结果，部分文献中参与统计计算的人数少于入组人数且未说明脱落的原因。一些促胰岛素分泌反应的降糖药，有可能在给药30min内发生低血糖等药物不良反应。有部分文献参考FDA制定的BE研究指导原则，给予研究药物时用20%葡萄糖240mL送服，并且服药后的4h内，每15min给予20%葡萄糖水60mL，给药后1，4h进行指血血糖检测，这样可以有效地避免或降低药物不良反应的发生率。第 5 页 共 5 页