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1、艾瑞妥产品知识目录 生物类似药的基本概念 艾瑞妥相关数据什么是生物药来源：活细胞或有机体（人、动物、微生物：细菌、酵母素）基础：生命物质或利用重组DNA技术活细胞生产；成分：活性成分大多是蛋白质，如：激素类、细胞因子、单克隆抗体等是蛋白质特点：异质性是生物药的自然属性，生物药不同批次之间存在微小差异1.www.ema.europa.eulen/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines2.www.fda.gov/druas/therapeutic-biologics-applications-bia/biosimilarsu 全球生物药市场预计
2、在2022年会达到4500亿美元，占全部药品市场的40%；u 用于肿瘤治疗的单抗类药品花费尤为巨大。在美国，单抗类生物药占肿瘤药份额中的38%；u 高昂的价格限制药物治疗的选择1.IMS Institute for Healthcare Informatics. The Global Use of Medicines: Outlook through 20172.IMS Institute for Healthcare Informatics. Medicines Use and Spending in the U.S.: A Review of 2015 and Outlook to 202
3、0.高昂价格限制了生物药的可及性什么是生物类似药NMPA定义：在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品WHO定义：和一种已经批准的参比生物治疗产品在质量、安全性和效力方面均相似的生物治疗产品EMA定义：在质量、安全性和疗效上与参照原研生物药相似，并且获得批准上市的生物制品FDA定义：与现有已批准的参照药高度相似，且没有临床意义差异的生物制品1.http:/apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/272807/9789241210201eng.pdf?ua=1&ua=12.http:/www.ema.europa.eu/e
4、ma/index.jsp?curl=pages/medicines/general/general_content_001832.jsp&mid=WC0b01ac0580bb8fda3.https:/www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ucm580419.htm；4.http:/ 与参照药完全相同 研究侧重基于生物相似性研究* 基于生物等效性研究*
5、药学研究全面的药物质量数据+质量比对研究 全面的药物质量数据 临床研究药代动力学、安全性和有效性比对研究 药代动力学生物等效性 可获得已证实有效性和安全性具有相似性的适应症，在一定条件下，可外推至参照药其他适应症 可获得参照药批准的所有适应症 *生物等效性研究：仿制药与参照药在体内以相同速度释放等量活性成分*生物相似性研究：通过全面的头对头比对试验确定结构、生物学功能、有效性、安全性和免疫原性的相似性1. Biosimilars in the EU European Medicines Agency，20192. 生物类似药研发与评价技术指导原则（试行），国家食品药品监督管理总局(2015)生
6、物类似药与化学仿制药的区别非临床研究（药理毒理学）临床药理学（健康人群 PK）临床确证（有效性、安全性、免疫原性）2341 氨基酸序列相同 生物学活性等效 高度相似的结构与功能药学研究（结构-功能） 单剂量与多次给药毒理学指标相似 分子、细胞动物水平均表现出相似的药效学 相似的PK 临床疗效等效 相似的安全性 相似的免疫原性生物类似药研发路径，采用逐步递进原则 生物类似药上市带来了什么避免价格垄断、降低同类药品价格提高药物可及性生物类似药上市后使得各国同类药品的价格显著下降生物类似药的上市增加了药物可及性，治疗费减低，治疗天数增加Delivering on the Potential of B
7、iosimilar Medicines.IMS Institute for Healthcare Informatics公司：产品研究人群研究期别主要终点Amgen: ABP 215晚期NSCLCIII期ORRPfizer: PF-06439535晚期NSCLCIII期ORRBI： BI 695502晚期NSCLCIII期ORRSamsung: SB8晚期NSCLCIII期ORR恒瑞：BP102晚期NSCLCIII期ORR齐鲁：QL1101晚期NSCLCIII期ORR信达：IBI305晚期NSCLCIII期ORR东曜：TAB008晚期NSCLCIII期ORR天广实：MIL60晚期NSCLCII
8、I期ORR嘉和：GB222晚期NSCLCIII期ORR复宏汉霖: HLX04晚期CRCIII期ORR主要终点应该足够敏感，ORR是直接评估药物治疗疗效的，是更敏感的终点指标。https:/www.clinicaltrials.gov/http:/ NMPA贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑关于研究终点的建议： 国内外在研贝伐珠单抗生物类似药：主要研究终点的选择BP102(贝伐珠单抗)临床等效性研究研究代号：HR-BP102-III-NSCLC研究设计：多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照 III 期临床试验主要研究终点：客观缓解率（18 周内的最佳ORR，独立影像学评价）；次要
9、研究终点：无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、受试者生活质量评分（QoL）;等效界值（0.75,1.33）晚期或复发性非鳞非小细胞肺癌N=517RBP102 15mg/kg，Q3W；紫杉醇 175mg/m2；卡铂 AUC=5；最多6周期。序贯BP102单药N=262安维汀 15mg/kg， Q3W ；紫杉醇175mg/m2 ；卡铂为 AUC=5；最多6周期。序贯安维汀单药N=255发生PD或出现不可耐受的细胞毒性发生PD或出现不可耐受的细胞毒性 主要终点：治疗18周ORR的风险比 RR等效区间：ABP 215 90%IC (0.73-1.36
10、)QL1101 90%IC (0.75-1.33)ABP 215 vs AvastinQL1101 vs AvastinABP 215与QL1101临床疗效研究设计安进MvisaFDA申报资料齐鲁安可达内部数据达攸同注册研究：全国多中心、双盲、随机对照期研究IIIB、IV期非鳞非小细胞肺癌EGFR野生型或非敏感突变ECOG PS 0-1至少一个可测量病灶(RECIST 1.1)（N=450）1:1随机分组联合治疗期单药维持治疗期OS 随访最多6周期直至疾病进展或不可耐受的毒性达攸同 15mg/kg + 紫杉醇 175mg/m2 + 卡铂 AUC=6 Q3W 安维汀15mg/kg +紫杉醇 17
11、5mg/m2 + 卡铂 AUC=6 Q3W 达攸同 7.5mg/kgQ3W 安维汀7.5mg/kg Q3Wl主要终点：经独立影像评估委员会评估的确证的ORR（RECIST v 1.1），ORR比值的90%置信区间（CI）落在（0.75，1/0.751.33）*，则认为两组临床等效成立l次要终点：缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）、安全性、免疫原性*NMPA贝伐珠单抗生物类似药等效性界值1.Yang Y, et al. Transl Lung Cancer Res. 2019;8(6):989-999适应症外推的意义：如果生物类似药申请的全部证
12、据至少可以直接支持其与参照药在一种适应症中的临床相似性，那么就有可能通过数据和信息来科学的证明其他未经直接研究的适应症；适应症外推对降低生物类似药的开发成本以及药物的可及性至关重要。生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）已使用了敏感的临床试验模型，能够检测参照药与候选药的差异；临床相关的作用机制和/或相关受体相同；经对生物类似药的安全性和免疫原性进行了充分的表征，并且外推的适应症没有特殊或额外的安全性问题。适应症外推需满足的条件：生物类似药适应症外推共识三：对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由参照药转换成生物类似药，这样做是安全有效的。共识一：生物类似
13、药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用；共识二：尽管生物类似药在研发阶段只在一个适应症开展了临床试验，但根据“适应症外推”原则，它可以获得参照药的其他所有具有相同作用机制的适应症；首部中国生物类似药专家共识目录 生物类似药的基本概念 艾瑞妥相关数据临床药理学：艾瑞妥和安维汀的I期研究，平均血药浓度-时间曲线完全吻合图：受试者平均血药浓度- 时间曲线PK 参数参数（单位）（单位）几何均值（几何变异系数）及比值（几何均值（几何变异系数）及比值（N = 72 ）90% CI（%）把握度把握度%BP102（N=36）安维汀 （N=36 ）比值（BP102/安维汀）AUC 0-(h*g/mL
14、)20072（19.6）20314（20.3）101.2093.65109.3799.9AUC 0-t(h*g/mL)19607（18.8）19745（18.9）100.7093.57108.3797.5Cmax (g/mL)64.1（13.1）64.5（11.8）100.5995.80105.62100.0表：BP102 与安维汀 BE 统计结果结论：健康男性受试者单次静脉滴注 3 mg/kg BP102 注射液或安维汀后，两种药物 PK 特征具有生物相似性临床药理学：艾瑞妥和安维汀的I期研究，PK特征具有生物相似性非临床研究-药效学研究：多个小鼠移植瘤模型显示，相同剂量艾瑞妥和安维汀均表现
15、出相似的抗肿瘤作用0%10%20%30%40%50%60%70%2.5 mg/kg5 mg/kg10 mg/kg胶质瘤-安维汀胶质瘤-BP102肺癌-安维汀肺癌-BP102肠癌-安维汀肠癌-BP102 肠癌-BP102肠癌-安维汀肺癌-BP102肺癌-安维汀胶质瘤-BP102胶质瘤-安维汀2.5 mg/kg63%56%52%46%26%44%5 mg/kg62%67%61%50%52%52%10 mg/kg67%65%53%56%61%55%组间抑瘤率无统计学差异TGI%非临床研究-药代动力学研究：艾瑞妥和安维汀两组间 C max 、AUC 和 t 1/2 均无统计学差异，药代特征一致 BP1
16、02 Cmax g/mLAUC0-56d g*h/mL t 1/2 h2 mg/kg 70.379.5410474.031413.84 278.52113.8810 mg/kg334.1970.2458961.324460.26275.2666.8250 mg/kg 1453.45249.94253784.3718288.14247.4380.31 BP102 10 mg/kgAvastin 10 mg/kg 首次给药 Cmax （g/mL）387.2268.75344.13137.86首次给药 AUC0-144h （gh/mL）21127.183613.4317400.076756.37末次
17、给药 Cmax （g/mL） 610.98112.9 554.85220.28末次给药 AUC0-144h （gh/mL）41959.77639.9731652.7118864末次给药 AUC 0-inf（gh/mL）121785.6581259.3590480.6957147.08末次给药后消除半衰期（h） 433.8148.37396.273.06食蟹猴连续4 周重复发静脉输注 BP102 和 Avastin，两组间 C max 、AUC 和 t 1/2 均无统计学差异，药代特征一致临床等效性研究研究代号：HR-BP102-III-NSCLC研究设计：多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照
18、III 期临床试验主要研究终点：客观缓解率（18 周内的最佳ORR，独立影像学评价）；次要研究终点：无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、受试者生活质量评分（QoL）;等效界值（0.75,1.33）晚期或复发性非鳞非小细胞肺癌N=517RBP102 15mg/kg，Q3W；紫杉醇 175mg/m2；卡铂 AUC=5；最多6周期。序贯BP102单药N=262安维汀 15mg/kg， Q3W ；紫杉醇175mg/m2 ；卡铂为 AUC=5；最多6周期。序贯安维汀单药N=255发生PD或出现不可耐受的细胞毒性发生PD或出现不可耐受的细胞毒性BP102
19、安维汀平均年龄（岁）59.818.25 59.049.05 65岁以下 67.56%67.84%汉族 95.80%96.47%身高（cm）163.78.0164.27.7体重（kg）62.0510.8162.289.86ECOG1 分 75.57%80.00%吸烟42.75%50.98%基线数据64%65%66%67%68%69%70%BP102安维汀FAS集PPS集BP102 组与安维汀 组 ORR 比较的 RR 值及90%CI 为 1.03（0.93,1.14），满足方案规定的等效界值（0.75,1.33）内 FAS集PPS集BP10268.32%69.32%安维汀66.27%68.49%ORR：艾瑞妥和安维汀相比，无统计学差异，在预设的等效界值内BP102（N=262）安维汀（N=255）p不良事件 99.62%100%P=1.0000严重不良事件27.48% 28.24%P=0.9219特别关注的不良事件 54.58% 49.41%P=0.2531CTCAE2 级的不良事件 97.71% 98.43%P=0.7517CTCAE3 级的不良事件84.35% 87.06%P=0.4513给药中断13.36% 13.73%P=1.0000永久停药 4.58%7.84%P=0.1453死亡 3.82% 2.75%P=0.6238安全性：艾瑞妥和安维汀无显著差异