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1、慢阻肺胆碱能神经粘液纤毛功能障碍结构改变气道炎症全身效应气流受限慢阻肺的发病机制一、慢阻肺胆碱能神经增高的可能机制迷走神经反射增强2. M受体及其亚型的数量和功能异常气道炎症对迷走神经的影响4. 突触前受体的功能异常5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍6. 基础迷走神经张力作用增强1. 迷走神经反射增强 气道慢性非特异性炎症 刺激性受体（分布于气道上皮间及上皮下） 活化阈值降低 迷走神经反射 乙酰胆碱释放2. M受体及其亚型的数量和功能异常慢阻肺的肺癌患者手术切除的支气管和肺组织标本 放射配基结合实验M受体数量及亲和力 特异性竞争抑制实验M受体亚型 离体支气管收缩功能实验离体支气管环张力变化M受
2、体数量和功能（）M1R、M3R、M2R姚婉贞、王国扬等，CMJ2001.1；沈宁、姚婉贞，中华结核和呼吸杂志，2001.4姚婉贞、刘亚，北医学报，2000.23. 气道炎症对迷走神经的影响 炎性细胞 炎性介质、烟雾、SO2、有害颗粒 炎性介质 传入神经C-纤维末梢 通过 轴索反射 气道感觉受体活化 释放速激肽 迷走神经反射 胆碱能神经释放Ach4. 突触前受体的功能异常乙酰胆碱 如组胺H3受体、2受体、2受体、M2受体(负反馈抑制作用受体）5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍非肾上腺素能非胆碱能神经（iNANC） 血管活性肠肽乙酰胆碱6. 基础迷走神经张力作用增强 正常人在安静时迷走神经持续发放
3、一定的冲动，维持气道一定的张力 正常人吸入抗胆碱能药物或肺移植时切断迷走神经均能引起气道舒张 证实基础迷走神经张力存在因此，临床上治疗慢阻肺抗胆碱能药物较受体激动剂更有效 气道中的胆碱能调控气道内毒蕈碱型胆碱受体亚型节前纤维 副交感神经节 节后纤维乙酰胆碱气道平滑肌烟碱受体 (+)M1-受体 (+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张M2-受体 ()M3-受体 (+)M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)抗胆碱能支气管扩张剂胆碱能神经异丙托溴铵噻托溴铵M1M2M3(34.
4、7 hours)支气管平滑肌(0.26 hours)抗胆碱能药物效应的持续时间对照 阿托品异丙托溴铵噻托溴铵洗脱洗脱洗脱Takahashi T et al. AJRCCM 1995抗胆碱能药物对粘液分泌的作用慢阻肺患者存在粘液高分泌氧托溴铵痰量(g/天）Tamaoki J et al. Thorax 1994M3毒蕈碱受体mRNA：人体气道人体支气管：原位杂交（M3乙酰胆碱受体）SM=平滑肌G=黏膜下腺体Mak J et al：AJRMCB 1992毒蕈碱受体采用3HQNB结合的放射自显影图像人体外周肺外周气道的M3受体（M1+ M2 antagonists） 拮抗剂Mak J et al：A
5、JRCCM 1990噻托溴铵对人体小气道的影响人体肺组织切片（培养4天）显微录像+图像分析 细支气管20%) 在管径最小的气道中效果最显著（4-6级）分级Hasegawa M et al：Thorax 2009小结 胆碱能神经功能紊乱是慢阻肺发病的重要机制 LAMA：作用强，产生作用较慢，维持时间长；对M2受体作用时间短，对M2和M3受体表现为“动力型受体亚型选择性”（kinetic receptor subtype selectivity ）；可抑制气道粘液的高分泌 更为远端的末梢小气道与慢阻肺气流受限相关。末梢小气管是功能改善的重要部位 LAMA：反应好的患者，反应部位在4，5，6级细支气
6、管（更远端）二、胆碱能神经 对气道炎症的作用 机械作用 对炎性细胞的作用抗胆碱能的抗炎效应（神经元外的乙酰胆碱）慢阻肺的病理学附着消失纤维化、炎症外周肺细支气管肺泡壁正常慢阻肺Dr Manuel Casio气道的胆碱能反应大气道胆碱能神经上皮细胞支气管收缩乙酰胆碱乙酰胆碱毒蕈碱受体小气道胆碱乙酰转移酶高亲和力胆碱转运体囊性乙酰胆碱转运体Wessler I Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008轻度慢阻肺患者存在功能性损害对照组呼吸困难评分 呼吸困难功率 氧耗量下降20功率输出下降20呼吸困难导致活动受限闭合容积减少活动时深吸气量减少GOLD stage 1 pa
7、tients(n=21):FEV1=91 7% predictedFEV1/FVC=61 6%Ofir D et al., Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622629, 2008气道上皮受到挤压内皮素-1 压缩组支气管收缩压缩Tschumperlin DJ et al: AJRCMB 2003细胞机械伸长可释放IL-8可被Rho激酶抑制剂阻断静态静态机械牵拉机械牵拉Thomas RA et al: Resp Med 2006GOLD 1级慢阻肺患者的炎症情况总细胞数百分比炎性生物标志物痰液，TNF， IL-6Foschino-Barbaro MP
8、et al:Int J Immunopath Pharmacol 2007乙酰胆碱的炎症效应？ 神经元/神经元外乙酰胆碱溶菌酶 Wessler I & Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 200831乙酰胆碱对巨噬细胞的影响 趋化现象（%自发性）肺泡巨噬细胞Buhling F et al: Resp Med 200732纤维母细胞的毒蕈碱受体人肺纤维母细胞:MRC-53H脯氨酸摄入(%) Haaq S et al: ERJ 200833上皮细胞的M3受体乙酰胆碱乙酰胆碱受体Profita M et al: Eur J Pharmacol 200834噻托溴铵与病毒感染
9、 脱落Rho (Ras同源物）激酶Lesato K et al: Respirology 200835乙酰胆碱介导炎症介质释放，诱发气道炎症 乙酰胆碱介导促炎细胞因子如IL-6、IL-8及LTB4的释放，趋化和激活炎症细胞（大多数为中性粒细胞），从而诱发气道炎症引起气道阻塞诱发呼吸困难降低肺功能降低运动耐受力Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33. 环境因素(过敏原、吸烟等)气道平滑肌趋化作用,激活气道上皮细胞乙酰胆碱激活ASM细胞及气道成纤维细胞，参与气道重构引起气道阻塞诱发呼吸困难降低肺功能降低运动耐受力乙酰胆碱激活气道平滑
10、肌细胞、气道成纤维细胞及气道上皮细胞，促进细胞增殖，同时刺激间质细胞产生细胞外基质，促进胶原沉积，参与气道重构气道平滑肌细胞成纤维细胞气道上皮细胞Ach、生长因子增殖细胞外基质沉积增殖胶原沉积增殖粘蛋白释放Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33. 乙酰胆碱导致气道粘液过度分泌引起气道阻塞痰液分泌增多气道上皮细胞表达的M3胆碱能受体是调节粘膜下腺粘液分泌的主要受体，乙酰胆碱与M3受体结合后易致杯状细胞增生，粘液过度分泌Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33. 增殖胶
11、原沉积气道上皮细胞小结 神经元外的乙酰胆碱: 气道上皮细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等表达M受体，以M1和M3为主。 乙酰胆碱存在炎症效应。 气体陷闭的机械作用可以引起细胞的炎症反应。 轻度慢阻肺患者存在功能性损害，应该给予治疗。 三、噻托溴铵是慢阻肺长期治疗的主要用药噻托溴铵选择性抑制M1、M3受体, 特异性阻断胆碱能神经通路的致病机制抑制气道平滑肌收缩和气道张力增高，强效扩张支气管抑制炎症细胞及炎症介质的释放，减轻气道炎症抑制气道平滑肌细胞及气道成纤维细胞增殖，抑制气道重构抑制气道粘液过度分泌，减少痰液分泌 Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996
12、)Wollin L, Pieper MP. Pulm Pharmacol Ther.2010;23(4):345-54. Matthiesen s et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2006; 35: 621-627 噻托溴铵特异性阻断M1和M3受体噻托溴铵持续24小时扩张气道 噻托溴铵对M1和M3受体的选择性高于M2受体，能持续24小时扩张气道，是首个一天一次给药的支气管扩张剂噻托溴铵Disse, Life Sci. 1999;64:457-464.噻托溴铵抑制慢阻肺中性粒细胞相关的气道炎症 相比福莫特罗，噻托溴铵显示了更好的抗炎活性，可有效抑制慢阻肺患者经由
13、fMLP激发的外周血中性粒细胞活性氧（ROS）超氧阴离子及白三烯B4（LTB4）的生成 Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343 348 研究设计：一项随机队列研究，通过检测外周血中性粒细胞活性氧（ROS）尤其是超氧阴离子及LTB4的生成评估两种不同的支气管扩张剂治疗慢阻肺4周的疗效。纳入24例门诊慢阻肺患者，随机接受福莫特罗或噻托溴铵治疗。治疗开始及结束时收集外周血中性粒细胞，并评估超氧阴离子及LTB4的含量*p 0.01, n.s.=无显著差异噻托溴铵组福莫特罗组治疗前治疗后超氧阴离子生成(与未激发状态相比的增加倍数)超氧
14、阴离子生成(与未激发状态相比的增加倍数)治疗前治疗后LTB4生成(占对照组的%)噻托溴铵组福莫特罗组 Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343 348 噻托溴铵显著减少痰液分泌 噻托溴铵组痰液分泌减少的患者比例达33%，安慰剂组仅有7.9%，两组有显著性差异Powrie DJ, et al.Eur Respir J.2007; 30(3): 4728.p=0.001研究设计：一项维持1年、单中心、双盲、随机、安慰剂对照研究评估了噻托溴铵对慢阻肺患者痰液中炎症标记物及急性加重频率的抑制效应。患者随机接受噻托溴铵或安慰剂治疗，每天
15、记录日常症状、晨间呼气流速及对药物的依从性噻托溴铵LAMA是GOLD 2018推荐的绝大多数类型慢阻肺的一线治疗用药Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Update 2018进一步急性加重C组D组A组B组进一步急性加重考虑大环内酯类(既往吸烟者)维持，停用或替换为其他种类的支气管舒张剂持续症状如果FEV150%预计值，且患者存在慢性支气管炎，考虑罗氟司特评估疗效持续症状/进一步急性加重进一步急性加重初始治疗药物选择和升/降阶梯流程图 以往GOLD报告仅限于初始治疗，对后续的药物调整未做推荐 因此GOLD 2018中对稳定期的治疗方案进行了修订GOLD 2018小 结 内源性乙酰胆碱与气道中广泛分布的M1、M2、M3三种胆碱能受体结合，参与慢阻肺发病过程 噻托溴铵选择性抑制M1、M3受体，有效改善慢阻肺的病理生理学改变 噻托溴铵是慢阻肺患者长期治疗的首选用药、基础用药谢 谢