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1、曲妥珠单抗与曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的乳腺癌脑转移的恩怨恩怨广东省中医院广东省中医院大学城医院大学城医院 乳腺科乳腺科陈前军陈前军声明：本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。 仅供医药卫生专业人士参考Cumulative incidence of recurrence in CNS at any time1978 -1999年共10个乳腺癌临床研究N=9524Annals of Oncology 17: 935944, 20061.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右2. HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性内皮细胞彼此
2、重叠覆盖，而且连接紧密脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。1.非蛋白质小分子药物容易通非蛋白质小分子药物容易通过（过（500 )-卡培他滨：卡培他滨：359.35 2. 血脑屏障通透性增高可以血脑屏障通透性增高可以通过通过69000 蛋白质蛋白质-曲妥珠单抗：曲妥珠单抗：185000- 拉帕替尼：拉帕替尼：925.46 Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007;47:323-55.Breast Cancer Res Treat (2
3、008) 109:231239首次复发事件是脑转移首次复发事件是脑转移HER2阳性阳性侵袭性侵袭性 EBC (N=5102)*随随机机分分组组*分层因素：分层因素： 淋巴结状态淋巴结状态 辅助辅助CT方案方案 激素受体状态激素受体状态 内分泌治疗内分泌治疗 年龄年龄 区域区域观察观察(n=1698)1年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每每3周周 (n=1703)2年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每每3周周 (n=1701)手术手术 +(新新)辅助辅助CTRT交交叉叉(n=885)Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011;
4、 12:236-244.Smith I, et al. Lancet 2007; 369:29-36.Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性阳性EBC没有增加脑转移没有增加脑转移的发生率的发生率HERA研究结果：队列研究结果：队列1首次首次BM（19.9%）第一
5、次第一次PD时时BM37.6%反对意见反对意见1.Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.第二次第二次PD18.6%第三次第三次PD18.6%3线及以后线及以后PD17.5%曲妥珠单抗治疗 R RFS事件事件无无T组：首次非组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡转移者在发生颅外转移前死亡T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM该研究只统计了该研究只统计了首发转移部位是脑转移首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位的病例，并没有考虑其他部位转移后续发生的脑转移事件转移后续发生的脑转移事件。4年RegistHER 研究研究1：80%的的HER
6、2+乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以后后Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性阳性EBC没有增加脑转移的发生率没有增加脑转移的发生率HERA研究结果：队列研究结果：队列2MBC诊断时诊断时（19.9%）第一次第一次PD时有时有CNS复发复发37.6%累积计算合理吗？累积计算合理吗？ -无无T组颅外转移组颅外转移DFS事件基数远高于事件基数远高于T组组Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.第二次第二次PD18
7、.6%第三次第三次PD18.6%3线及以后线及以后PD17.5%1.DFS事件基数大；事件基数大；2.抗抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加事件发生概率增加R随访随访无无T组：组：DFS事件发生率事件发生率27%T组：组：DFS事件发生率事件发生率21%4年MBC诊断时诊断时（19.9%）第一次第一次PD时有时有CNS复发复发37.6%什么是一个比较相对合适的评价指标？什么是一个比较相对合适的评价指标？ -至至BM时间时间Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.第二次第二次PD18.6%第三次第三次P
8、D18.6%3线及以后线及以后PD17.5%Time1R 随访随访 BM事件事件Time2Time2Time2Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.HERA研究结果：队列研究结果：队列1Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.HERA研究结果：队列研究结果：队列2一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生生Musolino等进行回顾性研究，对1458例临床-期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥珠单抗辅助治疗可显
9、著延缓脑转移的发生。Musolino A,et al.Cancer. 2011 May 1;117(9):1837-46HER2阴性/手术(n=1186)HER2阳性/T-(n=161)HER2阳性/T+(n=53)P=0.01815 Pivot X, et al. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00820222.主要终点主要终点 CNS作为首次复发部作为首次复发部位的发生率位的发生率次要终点次要终点 PFS (随机至进展和随机至进展和/或死亡的时间或死亡的时间) OS ORR, CBR 至首次至首次CNS进展的时进展的时间间 任何时间任何时间CNS进展的
10、进展的发生率发生率 安全性安全性关键入组条件关键入组条件HER2阳性阳性MBC*既往蒽环类或紫杉烷治疗既往蒽环类或紫杉烷治疗任何线的治疗任何线的治疗无无CNS转移转移可评估的全身疾病可评估的全身疾病分层因素分层因素既往曲妥珠单抗治疗既往曲妥珠单抗治疗 是是 vs. 否否既往既往MBC治疗治疗 0 vs. 1随随机机分分组组拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w曲妥珠单抗6mg/kg q3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天 q3wIII期 计划N=650*FISH+/IHC 3+ Pivot X, et al. ClinicalTrials.
11、gov Identifier: NCT00820222.拉帕替尼拉帕替尼 vs. 曲妥珠单抗组曲妥珠单抗组CNS进展发生率相当进展发生率相当拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？Mehta, A. I., et al. Cancer Treat Rev. 2013; 39(3): 261-269.在在HER2阳性阳性MBC患者中，脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的患者中，脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的18倍倍脑肿瘤部位血脑屏障
12、受损，通透性高于正常脑组织，促进曲妥珠单抗靶向转运脑肿瘤部位HER2浓度高于正常组织，促进曲妥珠单抗靶向转运脑部血管IgG Fc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运 两例合并脑膜癌病患者Mehta AI,et al.Cancer Treat Rev 2013;39:261-9.HER2阳性乳腺癌脑转移患者曲妥珠单抗曲妥珠单抗血浆：血浆：CSF比率比率两例合并脑膜癌病患者Mehta AI,et al.Cancer Treat Rev 2013;39:261-9.HER2阳性乳腺癌脑转移患者曲妥珠单抗曲妥珠单抗血浆：血浆：CSF比率比率使用曲妥珠单抗每周方案，平均谷浓度约64.9 ug/mL，峰浓度
13、104ug/ml。 三周方案：平均谷浓度约47.3ug/mL，峰浓度189ug/ml 峰浓度189ug/ml76=2.5ug/ml曲妥珠按单抗曲妥珠按单抗最低有效浓度最低有效浓度是是10-20ug/ml“血脑屏障血脑屏障”的的“开屏开屏”可以解释曲妥珠单可以解释曲妥珠单抗延缓脑转移吗？抗延缓脑转移吗？n延缓脑转移发生：延缓脑转移发生：前提是“血脑屏障”并未“开屏”n脑转移发生后：脑转移发生后：即使“开屏”，脑脊液药物浓度也未达到曲妥珠单抗的有效浓度“登革热登革热”事件发生多少取决于：事件发生多少取决于：-蚊子多少：蚊子越多，登革热事件发生可能性越大-暴露时间：时间越长，登革热事件发生可能性越大
14、“脑转移脑转移”事件发生多少取决于：事件发生多少取决于：-肿瘤负荷：肿瘤负荷越大，脑转移事件发生可能性越大-暴露时间：带瘤生存时间越长，脑转移事件发生可能性越大ClinCancer Res 17:4834-4843, 2011Breast 22:525-531,2013Lancet Oncol 14:244-248,2013Annals of Oncology 17: 935944, 2006HER2+ MBC患者患者(n=1023)CNS复发复发N=377非非CNS复发复发n=6357.4%75/1012MBC诊断时诊断时就有就有CNS转移转移MBC诊断时诊断时n=75（19.9%）第一次第
15、一次PD时仅有时仅有CNS复发复发N=106（28.1%）进入分析的患者进入分析的患者(n=1012)RegistHER：一项美国多中心前瞻性登记研究：一项美国多中心前瞻性登记研究Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.第一次第一次PD时还有其时还有其他病灶他病灶N=36（9.5%）第二次第二次PDN=70（18.6%）第三次第三次PDN=70（18.6%）3线及以后线及以后PDN=66（17.5%）晚期HER2+乳腺癌发生率远高于早期乳腺癌（36.9%）-强烈提示肿瘤负荷是HER2+乳腺癌发生BM事件的重要因素80%的BM事件是发生在非脑转移时间
16、后-BM事件具有持续性，晚期HER2+乳腺癌，生存期越长，BM事件越多有CNS转移无CNS转移降低肿瘤负荷降低肿瘤负荷-曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制减轻减轻HER2+乳腺癌的乳腺癌的肿瘤负荷肿瘤负荷抗抗-HER2治疗治疗抗抗HER2治疗应该尽早提供给治疗应该尽早提供给HER2+MBC患者，除非有使用禁忌。患者，除非有使用禁忌。 2014年年解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受2014年对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受含抗-HER2方案治疗的患者，如果没有全身性疾病（颅外如果没有全身性疾病（颅外病灶）进展，不应变更
17、系统治疗方案病灶）进展，不应变更系统治疗方案。Am J Clin Oncol 2012;35:302306LANDSCAPE研究：一个单臂研究：一个单臂2期临床研究期临床研究X 2000 mg/m2 d1-14 3周方案周方案 lapatinib 1250 mg qdPatients18岁岁HER2+ BM 10 mm 排除标准：可手术排除标准：可手术的脑转移病灶的脑转移病灶既往既往 WBRT 或或SRSN=45中位随访：中位随访：212 monthsCNS病灶病灶ORLancet Oncol 2013; 14: 6471CNS ORR 65.9%CNS病灶有反应者PFS优于无反应者Lancet Oncol 2013; 14: 6471LANDSCAPE研究存在的问题研究存在的问题Lancet Oncol 2013; 14: 6471