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1、呼出气体中呼出气体中VOCs检检测在疾病早期筛查中测在疾病早期筛查中的应用的应用 周辉 研究员北京大学医学部呼出气体检测背景呼出气体检测背景 在中国古时候人们已认识到，人的尿液中逸出的气体或呼吸产生的气味可以帮助诊断疾病 传统中医的“闻”，指听声音和闻口气腐臭味腐臭味胃热所致，多为口腔、消化道病人胃热所致，多为口腔、消化道病人;酸馊味酸馊味进食过多，消化不良进食过多，消化不良;腥臭味腥臭味肺脓肿、支气管扩张合并感染等；肺脓肿、支气管扩张合并感染等；尿臊味尿臊味肾功能衰竭，不能正常排泄废物；肾功能衰竭，不能正常排泄废物；烂苹果味烂苹果味多半患有糖尿病；多半患有糖尿病；烤面包味烤面包味斑疹伤寒患者
2、；斑疹伤寒患者；鼠臭味鼠臭味肝脏有病，多见于肝功能严重损害病人；肝脏有病，多见于肝功能严重损害病人；大蒜味大蒜味有机磷农药中毒，误服灭鼠药磷化锌者；有机磷农药中毒，误服灭鼠药磷化锌者；灰尘味灰尘味严重的营养失调；严重的营养失调；20世纪60年代，开始探索用现代分析仪器来代替具有精密化学测量功能的人体感官，对人体产生的气体 或气味进行分析鉴定呼出气体检测背景呼出气体检测背景 气体成分气体成分%氮气氮气氧气氧气二氧化碳二氧化碳水蒸气水蒸气其它其它吸入气体%78210.030.010.96呼出气体%7816.44.630.030.94种类非常多的离子、代谢产物以及腺苷、ATP、氨、过氧化氢、前列腺素
3、、乳酸、氧化氮、多肽以及细胞因子等众多分子 每个人所呼出的气体中都含有水蒸气和二氧化碳等空气成份，但其他成份却不尽相同 有人认为每个人呼出的化合物和人类的指纹一样是独一无二 各种内源性的代谢物组合，可以作为 生物标志物，反应人体的健康状况， 从而应用于疾病的早期筛查呼出气体检测背景呼出气体检测背景 呼出气体中的可呼出气体中的可挥发性挥发性有机有机物物（Volatile Organic Compounds，VOCs） 1971年，Pauling等首次提出了人体呼出气体中存在VOCs 目前，已经发现呼出气体中存在上千种VOCs，其中大多数浓度在皮摩尔(10-12 molL)或ppt(partspe
4、r-trillion)级 其中一部分VOCs被认为是与疾病紧密相关的 VOCs来源主要有两个方面： 1）通过呼吸系统吸入的或通过皮肤吸收的外源性VOCs 2）体内各种生物化学过程产生的内源性VOCs。 细胞在维持细胞膜完整性、能量代谢的过程中以及氧化应激反应产生的内源性VOCs，是疾病诊断检测的目标。u不饱和脂肪酸的脂质过氧化可生成烷烃u脂质过氧化的乙酰乙酸盐去碳酸基过程可产生丙酮u胆固醇的合成过程中会由乙酰辅酶A产生异戊二烯等u细胞色素P450混合酶系统可将代谢产物如烷烃类和单甲基烷烃类氧化成醇 u肺癌患者中，由于细胞色素P450混合酶系统以及编码该酶的多家族基因的改变，会导致氧化应激的代谢
5、产物如烷烃类和单甲基烷烃类的降解，改变人体的VOCs组成呼出气体呼出气体VOCs检测的临床应用检测的临床应用 神经退行性疾病肺部疾病胃肠疾病感染类疾病VOCs肺部疾病：肺癌、COPD、哮喘 胃肠类：胃癌、肠癌 感染类：幽门螺旋杆菌感染、阴道感染 神经退行性疾病：老年痴呆、帕金森 其他肿瘤类，如乳腺癌、头颈癌呼出气体呼出气体VOCsVOCs检测优势检测优势 无需大型仪器和昂贵的耗材成本低无同位素 目前，稳定同位素广泛用于于代谢性疾病及感染性疾病等疾病的临床诊断，如13C-标记。无创取样 无需血液、组织等样本，患者可自行操作，顺应个体化医疗的趋势，适用于广泛筛查。不同的标记物阵列可适于识别各种疾病
6、，可包括呼吸道疾病、消化道以及各种形式的癌症等。普适性呼出气体呼出气体VOCsVOCs检测方法检测方法1， GC-MS（定量）（定量）（气相色谱（气相色谱-质谱联用仪）质谱联用仪） 分辨率达分辨率达 ppb（10-9M）呼出气体呼出气体VOCsVOCs检测方法检测方法2， 电子鼻（模糊识别）电子鼻（模糊识别）Cyranose 320uNoseChip array of nanocomposite sensorsuPattern recognition algorithms呼出气体呼出气体VOCsVOCs检测方法检测方法3， 其它其它高场不对称波形离子迁移谱（高场不对称波形离子迁移谱（FAIMS
7、）分辨率达分辨率达 100ppt（10-10M）呼出气体呼出气体VOCsVOCs检测方法检测方法4， 其它其它纳米微阵列（纳米微阵列（Coated- Nanoarray）呼出气体呼出气体VOCsVOCs检测方法检测方法5， 其它其它-狗鼻子狗鼻子分辨率达分辨率达 ppt（10-12M）应用于肺癌检测应用于肺癌检测 长期吸烟者 有害物质高暴露人群 肺部疾病患者 有家族史的高危人群 . 肺癌早期发现，高危人群实时监控。 研究表明，在肺癌发生的早期，细胞的氧化应激等状态已经改变，人体呼出的气体的组成结构和含量与健康人不同。 以上数据来源：2013年中国肿瘤登记年报呼出气体检测在肺癌呼出气体检测在肺癌
8、早期诊断与相应肺癌早期诊断与相应肺癌分型中的应用已得到分型中的应用已得到广泛的关注广泛的关注肺癌中检测的呼出气体肺癌中检测的呼出气体VOCsVOCs汪汪.汪汪.汪汪(哥们，你貌似得癌了哥们，你貌似得癌了)超超高场不对称波形离子迁移谱（高场不对称波形离子迁移谱（FAIMS）具有高灵敏度和高特异性的特质，实现了新型具有高灵敏度和高特异性的特质，实现了新型的高场非对称波形离子迁移谱（的高场非对称波形离子迁移谱（FAIMS）技术）技术和复杂背景中痕量气体检测的有效结合和复杂背景中痕量气体检测的有效结合应用应用FAIMS对对VOCs的检测的检测可检测出至少可检测出至少1111种种VOCsVOCs，最优分
9、辨率达到，最优分辨率达到10ppt10ppt量级量级应用应用FAIMS对肺癌患者呼出气体对肺癌患者呼出气体VOCs的检测的检测优势：快速：检测时间仅为10毫秒左右。小型化：与传统的呼出气检测系统相比，放电沟道与离子迁移沟高度集成，从而易于实现小型化。高灵敏度：检测灵敏度达到和超过了现有的大型检测设备。应用于神经退行性疾病检测应用于神经退行性疾病检测u以阿尔兹海默病、帕金森病为首的神经退行性疾病正成为威胁中老年人群健康的一个显著的全球公共卫生问题u 迄今为止，全世界阿尔兹海默病患者已超过2600万人，帕金森病患者超过500万，其中一半以上在中国u 60岁以上人群中阿尔兹海默病发病率约5%，帕金森
10、病约为2%，即100个人中将有高达7个人患病u 神经退行性疾病患者的细胞因为异常代谢，产生的VOCs异于健康人，早期发现高危人群，实时监控，有利防控ADPDPDPD的胃肠道病发假说的胃肠道病发假说Braaks HypothesisADAD的特异性的特异性VOCsVOCs图谱图谱单臂碳纳米管检测阵列检测单臂碳纳米管检测阵列检测VOCsVOCs检测阵列检测检测阵列检测AD/PDAD/PD检测阵列检测检测阵列检测AD/PDAD/PD敏感度敏感度特异性特异性精确度精确度ADAD病人病人/ /正常对照正常对照93%75%85%PD PD 病人病人/ /正常对照正常对照70%100%79%ADAD病人病人/PD/PD病人病人80%87%84%Thanks！