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1、围术期围术期ICUICU患者患者高血压和心血管风险综合管理策略高血压和心血管风险综合管理策略p围手术期血压管理和不良事件围手术期血压管理和不良事件p静脉用降压药物和围术期不良事件静脉用降压药物和围术期不良事件p尼卡地平在围术期的作用尼卡地平在围术期的作用特性特性围术期围术期ICUICU患者患者高血压和心血管风险综合管理策略高血压和心血管风险综合管理策略l 外科手术患者术后约6%可出现围术期高血压1l 有术前高血压病史的外科患者25%可出现围手术期高血压2l 心血管外科、神经外科更为常见(30%80%)2围术期高血压围术期高血压是手术常见合并症是手术常见合并症围术期高血压围术期高血压:指从确定手
2、术治疗到与本手术有关的治疗基本结束期间，病人的血压高于正常血压30%，或收缩压(SBP)140mmHg、舒张压(DBP)90mmHg。不同手术类型急性术后高血压的发生频率不同手术类型急性术后高血压的发生频率21. Hogenson KD.J Post Anesth Nurs. 1992;7(1):38-44. 2. Haas CE,et al.Am J Health Syst Pharm. 2004;61(16):1661-73.术前高血压和术后不良事件发生率相关术前高血压和术后不良事件发生率相关事件发生率事件发生率(%)(%)比值比比值比 无无ISH ISH (n = 1457)(n = 1
3、457)ISH ISH (n = 612)(n = 612)肾衰竭肾衰竭/ /功能不全功能不全6.76.78.88.81.3 (0.9-1.9)1.3 (0.9-1.9)卒中卒中6.36.310.110.11.7 (1.2-2.3)1.7 (1.2-2.3)左室功能不全左室功能不全29.129.134.334.31.3 (1.0-1.6)1.3 (1.0-1.6)肾衰竭肾衰竭/ /功能不全功能不全, ,卒中卒中, ,左室功能不全左室功能不全, , 死亡死亡33.233.240.940.91.4 (1.1-1.7)1.4 (1.1-1.7)Aronson S et al. Anesth Anal
4、g. 2002;94:1079-84.N = 2069 N = 2069 冠脉搭桥术冠脉搭桥术(CABG)(CABG)ISH =孤立收缩期高血压孤立收缩期高血压围术期血压急性升高不加以控制可导致严重并发症围术期血压急性升高不加以控制可导致严重并发症p心肌缺血或梗死心肌缺血或梗死p左心衰竭和左心衰竭和/ /或肺水肿或肺水肿p手术部位出血手术部位出血p脑出血脑出血Hogenson KD. Post Anesth Nurs. 1992;7(1):38-44.急性高血压的病理生理学血管壁血管壁机械压力机械压力 血压血压血管收缩因子释放血管收缩因子释放血压升高血压升高内皮损伤内皮损伤激活凝血系统激活凝血
5、系统血管收缩因子血管收缩因子进一步释放进一步释放小血管纤维素性坏死小血管纤维素性坏死压力性利钠压力性利钠血容量降低血容量降低RAAS RAAS 激活激活血管加压素，血管加压素，内皮素内皮素儿茶酚胺类物质儿茶酚胺类物质MajorMajor physiologic physiologic derangementsderangementsCourtesy of JJ Ferguson III, MD.急性高血压可加重器官损伤，导致不良事件增加急性高血压可加重器官损伤，导致不良事件增加围术期不良事件围术期不良事件( (心梗心梗) )的发生机制的发生机制Devereaux PJ et al. CMAJ.
6、 2005;173:627-34.炎症炎症高凝状态高凝状态应激因素应激因素低氧低氧TNF-TNF-IL-1IL-1IL-6IL-6CRPCRPPAI-1PAI-1Factor VIIIFactor VIIIPlatelet Platelet reactivityreactivityAntithrombin IIIAntithrombin III儿茶酚胺和皮质醇水平儿茶酚胺和皮质醇水平氧输送氧输送斑块撕裂斑块撕裂冠状动脉剪向力冠状动脉剪向力斑块破裂斑块破裂血压血压心率心率游离脂肪酸游离脂肪酸胰岛素相对缺乏胰岛素相对缺乏氧需求氧需求心肌缺血心肌缺血急性冠脉血栓急性冠脉血栓围手术期心梗围手术期心梗p
7、围手术期血压管理和不良事件围手术期血压管理和不良事件p静脉用降压药物和围术期不良事件静脉用降压药物和围术期不良事件p尼卡地平在围术期的作用尼卡地平在围术期的作用特性特性围术期围术期ICUICU患者患者高血压和心血管风险综合管理策略高血压和心血管风险综合管理策略急性高血压的治疗模式急性高血压的治疗模式急性血管损伤具有慢性后遗症急性血管损伤具有慢性后遗症避免血压变异过大避免血压变异过大( (过高过高/ /过低过低) )Courtesy of JL Izzo Jr, MD.SBP SBP 过高过高 心脏负荷增加心脏负荷增加 血管损伤加重血管损伤加重SBP SBP 过低过低 血栓形成血栓形成? ? 器
8、官功能不全器官功能不全Blood Pressure Control with Clevidipine Compared with Nitroglycerin, Sodium Nitroprusside, or Nicardipine in the Treatment of Peri-operative Hypertension: Results of the Three Randomized ECLIPSE Trials ECLIPSE研究研究ECLIPSE: 研究设计3 项前瞻性、随机、开放标签，平行对照研究61个医学中心的心脏外科氯维地平(氯维地平)和硝酸甘油( NTG )或硝普钠( SN
9、P) 或尼卡地平的对照研究氯维地平氯维地平vsvs 硝酸甘油硝酸甘油氯维地平氯维地平 vsvs 硝普钠硝普钠氯维地平氯维地平vsvs 尼卡地平尼卡地平氯维地平氯维地平(n = 268)(n = 268)硝酸甘油硝酸甘油(n = 278)(n = 278)氯维地平氯维地平(n = 296)(n = 296)硝普钠硝普钠(n = 283)(n = 283)氯维地平氯维地平(n = 188)(n = 188)尼卡地平尼卡地平(n = 193)(n = 193)围术期术后1:11:11:1Aronson et al. ACC 2007.患者选择标准患者选择标准随机入组前随机入组前 18岁书面知情同意书
10、计划进行 CABG、 OPCAB、 MIDCAB 或瓣膜置换/修补术随机入组后随机入组后围术期高血压需要进行治疗研究终点研究终点 主要研究终点*- 30天内临床结局累计发生率 死亡 心肌梗死: 症状性表现、心肌酶升高和/或新的ECG 改变 卒中: 出血性或出血性 肾功能不全: 血肌酐 2.0 mg/dL且自术前到手术增加 0.7 mg/dL 次要研究终点 7天内的严重不良反应(SAEs) 用药后24小时内的血压控制* Blinded CEC adjudication of all primary measuresAronson S, et al. Anesth Analg. 2008;107(
11、4):1110-21.统计分析统计分析 研究病例合计为1512 例 对数据进行多元logistic回归分析以确定血压控制和30天死亡率之间的关系 血压控制使用特定SBP范围以外的曲线下累积面积(AUC),并作为连续变量进行分析Aronson S, et al. Anesth Analg. 2008;107(4):1110-21.ECLIPSE: ECLIPSE: 不同降压药物的安全性终点不同降压药物的安全性终点发生率发生率(%)氯维地平氯维地平NTG氯维地平氯维地平SNP氯维地平氯维地平NIC死亡死亡2.83.41.74.74.43.2心肌梗死心肌梗死3.33.51.42.32.31.1卒中卒
12、中1.62.31.11.50.61.1肾功能不全肾功能不全6.98.18.59.18.35.9ECLIPSE-NTGECLIPSE-SNPECLIPSE-NICAronson S et al. Presented at ACC. 2007.Aronson S, et al. Anesth Analg. 2008;107(4):1110-21.氯维地平氯维地平 vs vs 尼卡地平尼卡地平: : 尼卡地平不良事件发生率略低，但总体无显著性差异尼卡地平不良事件发生率略低，但总体无显著性差异氯维地平氯维地平n/N (%)n/N (%)N=188N=188NicardipineNicardipinen
13、/N (%)n/N (%)N=193N=193P P Value Value死亡死亡8/181 (4.4)8/181 (4.4)6/189 (3.2)6/189 (3.2)0.530.53心肌梗死心肌梗死4/173 (2.3)4/173 (2.3)2/183 (1.1)2/183 (1.1)0.370.37卒中卒中1/173 (0.6)1/173 (0.6)2/183 (1.1)2/183 (1.1)0.600.60肾功能不全肾功能不全15/180 (8.3)15/180 (8.3)11/185 (5.9)11/185 (5.9)0.380.38Aronson S, et al. Anesth
14、 Analg. 2008;107(4):1110-21.ECLIPSE研究比较了氯维地平与硝酸甘油、硝普钠和尼卡地平治疗心外手术患者围术期高血压的疗效与安全性，主要结局为30天内的死亡事件、心肌梗死、中风和肾功能障碍。Aronson S, et al. Anesth Analg. 2008;107(4):1110-21.和硝普钠相比，尼卡地平更显著降低心脏外科围术期和硝普钠相比，尼卡地平更显著降低心脏外科围术期不良事件不良事件Time (hours)不同降压药物的血压控制通过不同降压药物的血压控制通过AUCAUC进行分析进行分析下限上限06122418SBP(mm Hg)Cumulative
15、AUC calculated for excursions outside prespecified range. Lower AUC = tighter BP control.AUC = area under the curveAronson S,et al.Anesth Analg. 2008;107(4):1110-21.围术期高血压患者围术期高血压患者3030天内复合终点：血压变异度越天内复合终点：血压变异度越大，不良事件发生率越高大，不良事件发生率越高Aronson S,et al.Anesth Analg. 2008;107(4):1110-21.风险比95% CI 下限、上限1.
16、201.06, 1.271.431.13, 1.611.711.20, 2.052.051.27, 2.612.461.35, 3.31围手术期血压的血压波动可增加患者围手术期血压的血压波动可增加患者3030天内死亡风险天内死亡风险Aronson S, et al. Does perioperative systolic blood pressure variability predict mortality after cardiac surgery? An exploratory analysis of the ECLIPSE trials. Anesthesia and analgesi
17、a 2011;113(1):19-30. I mm Hg x 60 min 2 mm Hg x 60 min3 mm Hg x 60 min4 mm Hg x 60 min5 mm Hg x 60 min0123460分钟平均血压波动特定特定SBPSBP范围范围: : 不同降压药物的不同降压药物的AUCAUC比较比较ECLIPSENTGECLIPSESNPECLIPSENICmm Hg x min/hp = 0.0006p = 0.0027p = 0.8508氯维地平氯维地平n=269NTGn=278氯维地平氯维地平n=295SNPn=284氯维地平氯维地平n=187NICn=194Range
18、 = Pre-/post-op SBP 75-145, Intra-op SBP 65-135Aronson S,et al.Anesth Analg. 2008;107(4):1110-21.尼卡地平和氯维地平血压控制平稳性接近，均优于尼卡地平和氯维地平血压控制平稳性接近，均优于硝普钠和硝酸甘油硝普钠和硝酸甘油氯维地平氯维地平AUC (mm Hg X min/h)Median其他其他AUC (mm Hg X min/h)MedianP ValueECLIPSENTG4.148.870.0006ECLIPSESNP4.3710.50.0027ECLIPSENIC1.761.69NSAronso
19、n S,et al.Anesth Analg. 2008;107(4):1110-21.ECLIPSEECLIPSE研究带来的启示研究带来的启示不同降压药物血压控制以及对预后的影响略有差异1.尼卡地平和氯维地平对血压的控制更为平稳，理论上可能降低围术期不良事件；2.和尼卡地平相比，第三代钙拮抗剂氯维地平不良事件发生率略高，但并无统计学差异；3.硝普钠用药患者的死亡率相对升高。首次静脉降压药首次静脉降压药2424小时内平均小时内平均SBPSBP变化变化 尼卡地平尼卡地平降压特点：先快后慢，稳步控制血压；降压平稳，血压波动少，无血压反跳；降压特点：先快后慢，稳步控制血压；降压平稳，血压波动少，无血
20、压反跳；疗效持续，血压可疗效持续，血压可2424小时稳定在较窄范围；用药方式和体重无关，剂量调整方便；小时稳定在较窄范围；用药方式和体重无关，剂量调整方便；Am Heart J 2009;158:599-606.e1.)2007年- 2008年4月，N=1588美国25个研究中心静脉应用不同降压药物的患者尼卡地平尼卡地平对不同部位手术均有显著降压疗效对不同部位手术均有显著降压疗效David D,et al.J CardiothoracVascAnesth 1991;5:357-61.尼卡地平尼卡地平围术期降压作用得到指南和专家认可围术期降压作用得到指南和专家认可20102010年荷兰高血压危象
21、处理指南年荷兰高血压危象处理指南20122012年年ExpertExpert OpinOpin InvestigInvestig DrugsDrugs杂志权威推荐杂志权威推荐Sarafidis PA,et al. Expert Opin Investig Drugs. 2012;21(8):1089 -106.van den Born BJ,et al.Dutch guideline for the management of hypertensive crisis-2010 revision. Neth J Med. 2011;69(5):248-55p围手术期血压管理和不良事件围手术期血压
22、管理和不良事件p静脉用降压药物和围术期不良事件静脉用降压药物和围术期不良事件p尼卡地平在围术期的作用尼卡地平在围术期的作用特性特性围术期围术期ICUICU患者患者高血压和心血管风险综合管理策略高血压和心血管风险综合管理策略尼卡地平尼卡地平p药理学特性和降压特性药理学特性和降压特性p靶器官保护特性靶器官保护特性维持脑部供血，提高脑组织氧分压，保护神经细胞功能扩张冠状动脉，缺血区优先供血，不抑制心脏传导和心肌收缩，降低心脏事件维持肾脏供血，增加尿钠排出，增加尿量治疗剂量不引起肺动-静脉分流，不降低血氧饱和度21.Narotam PK,et al. J Neurosurg 2008;109:1065
23、-1074.2.Frishman WH, et al. Med Clin North Am. 1988;72:523-547. 3.Smith SA,et al.J Hypertens. 1987;5(6):693-7.4.Unetani H,et al.Masui. 2001;50(1):2-6.Japanese全面靶器官保护全面靶器官保护134不扩张静脉，改善组织血流和微循环5硝普钠和硝酸甘油均具有盗血效应，降低缺血区血流量硝普钠氰化物中毒可抑制心脑细胞代谢，乌拉地尔中枢镇静作用不利于机体对急性高血压的保护性自我调节尼卡地平肝脏代谢，肝肾双通道排泄，故肾功能不全患者可安全应用，而硝普钠具有
24、肾毒性；乌拉地尔通过肾脏代谢硝普钠可引起肺动-静脉分流，降低血氧饱和度硝普钠、乌拉地尔和硝酸甘油均扩张静脉，不利于组织器官灌注硝普钠和乌拉地尔均无扩冠效应，硝酸甘油相比，尼卡地平尼卡地平对微小动脉的扩张作用更强地尔硫卓由于其负性传导和负性肌力作用，心脏不良反应较高作为钙拮抗剂：和地尔硫卓相比，作为钙拮抗剂：和地尔硫卓相比，尼卡地平尼卡地平血管选择性更强，心脏不良事件更低血管选择性更强，心脏不良事件更低AVAVSNSNAVAVSNSN可导致心率、可导致心率、心肌收缩力和心肌收缩力和氧需求反射性氧需求反射性增加增加冠脉血管扩张冠脉血管扩张二氢吡啶类二氢吡啶类( (尼卡地平尼卡地平) )：选择性血管
25、扩张选择性血管扩张( (动脉，静脉影响不大动脉，静脉影响不大) )非二氢吡啶类非二氢吡啶类( (如地尔硫卓如地尔硫卓/ /维拉帕米维拉帕米): ): 同时作用于心脏组织和血管同时作用于心脏组织和血管减缓心率减缓心率外周和冠脉扩张外周和冠脉扩张负性肌力作用负性肌力作用外周血管扩张外周血管扩张1.Frishman WH, et al. Med Clin North Am. 1988;72:523-547. 2.Adapted from Goodman and Gilmans: The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 9th ed. 2001.3. Pepi
26、ne C.Clin Cardiol. 1989;12(5):240-6.尼卡地平尼卡地平地尔硫卓地尔硫卓维拉帕米维拉帕米外周血管扩张外周血管扩张1 1+冠脉扩张冠脉扩张2 2+窦房结抑制窦房结抑制2 2+ +房室结抑制房室结抑制2 20 0+心肌收缩力抑制心肌收缩力抑制2 20 0+1.Frishman WH, et al. Med Clin North Am. 1988;72:523-547. 2.Adapted from Goodman and Gilmans: The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 9th ed. 2001.1.选择性扩张冠脉血
27、管，提高心脏血液供应；2.无负性肌力作用，不影响心肌收缩；3.心脏传导系统影响轻微心脏保护特性心脏保护特性强力扩冠强力扩冠Fugit MD,et al.J Invasive Cardiol. 2000;12(2):80-5.9例冠状动脉左前降支或左旋支出现30%狭窄的患者在PCI过程中分别应用尼卡地平200g,地尔硫卓1mg和维拉帕米200g，并应用Doppler冠脉内血流钢丝测定冠脉血流速度。结果表明尼卡地平血流量和作用持续时间最长(P0.05)。时间（分钟）时间（分钟）7例轻中度高血压患者，将尼卡地平用药组和对照组进行比较Baba T,et al.Am Heart J. 1986;111(
28、3):552-7.提高肾脏血流和提高肾脏血流和GFR, GFR, 增加尿量增加尿量围术期围术期ICUICU患者患者高血压和心血管风险综合管理策略：小结高血压和心血管风险综合管理策略：小结p下列下列围术期高血压围术期高血压ICUICU病人群更适合使用病人群更适合使用尼卡地平尼卡地平p冠心病患者冠心病患者p脑供血不足或功能障碍患者脑供血不足或功能障碍患者p合并肾功能不全患者合并肾功能不全患者p老年患者老年患者p尼卡地平尼卡地平作用特点作用特点p先快后慢，稳步控制血压；先快后慢，稳步控制血压；p降压平稳，血压波动少，无血压反跳；降压平稳，血压波动少，无血压反跳；p疗效持续，血压可疗效持续，血压可2424小时稳定在较窄范围；小时稳定在较窄范围；p用药方式和体重无关，剂量调整方便；用药方式和体重无关，剂量调整方便；p重要靶器官保护重要靶器官保护谢 谢