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1、精神疾病遗传学研究精神疾病遗传学研究进展进展2020/11/142精神疾病的遗传学研究 21世纪人类面对的最大疾患是精神疾病 遗传因素在许多常见的精神疾病中起着重要作用： 如精神分裂症，双相情感障碍，ADHD，孤独症，重性抑郁，阿尔茨海默病等 双生子研究，寄养子研究 非孟德尔遗传：多基因与环境因素共同作用的结果2020/11/143部分常见精神疾病的遗传度 疾病 遗传度精神分裂症 0.80双相情感障碍 0.600.85孤独症 0.90注意缺陷多动障碍 0.77重性抑郁 0.50Alzheimer病 0.802020/11/144主要挑战 遗传异质性 同表型患者携不同基因 常见等位基因可从多个不
2、同个体进入一个家系 基因的微效性 多基因间的相互作用 环境因素影响 不完全显性 携带者不表现表型 群体遗传背景的影响 群体分层（Population stratification） 同一基因可能与不同疾病相关 精神分裂症与躁狂抑郁症: G72/G30 自闭症与多动症: serotonin transporter 2020/11/145传统方法遗传学研究方法 传统方法基本可归为两类 连锁分析:单基因遗传疾病效果好,在寻找复杂疾病的致病基因的过程中收效甚微。 候选基因关联分析: 基于假说,选定一个或几个候选基因进行研究，研究的基因非常有限。 2020/11/146遗传学研究的新方法 全基因组关联分
3、析 外显子测序 拷贝数变异2020/11/147全基因组关联分析 全基因组关联分析的设想最早由Risch 于1996年提出。(Science, 273:1516-1517) 采用高通量的基因分型技术，对覆盖全基因组的遗传标志进行基因分型，通过关联分析来寻找全基因组中与疾病（性状）相关的基因。 理论基础：连锁不平衡常见疾病-常见变异（CDCV）模型 2020/11/148常见疾病-常见变异（CDCV）模型疾病占人群的1%,每个致病基因在人群 20%每个单个致病基因在人群中占的比例更高.人群中多为“携带者”.单个基因的致病概率较低2020/11/149全基因组关联分析 全基因组关联分析设想的实现
4、得益人类基因组测序计划和人类基因组单体型图（HapMap）计划的实施。 覆盖全基因组DNA序列SNPs位点。 快速高通量廉价的基因分型技术。 基因芯片一般包括五十万到一百万个SNPs, 而且其中65-80%的SNP位点的稀有等位基因频率大于5% 新的多态位点：拷贝数变异（CNVs）2020/11/1410国际全基因组关联分析联盟 Wellcome Trust Case-Control Consortium (WTCCC) 英国，2005年WTCCC1， 2008年WTCCC2，2009年WTCCC3 包括双相情感、精神分裂症、精神疾病内表型、神经性厌食等精神疾病 美国NIH基金会（Founda
5、tion for the National Institute of Health）的GAIN计划（Genetic Association Information Network）六种常见疾病（注意缺陷多动障碍，双相情感障碍、糖尿病肾病、重性抑郁、银屑病和精神分裂症）2020/11/1411精神分裂症全基因组关联分析2020/11/1412外显子测序外显子测序 外显子测序是2010年十大科学进展之一。 简便、经济，已成为现阶段基因测序工作的重心。外显子测序是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法2020/11/1413精神疾病的外显子测序 Xu
6、等人最近对精神分裂症的核心家系进行全基因组外显子测序，发现40个新的突变。Nature Genetics (2011)。 ORoak 等对孤独症患者进行外显子测序，结果发现11个严重基因突变（可引起蛋白质的改变） Nature Genetics (2011)。外显子测序的重点在于：发现新的突变，新的候选基因外显子测序的重点在于：发现新的突变，新的候选基因2020/11/1414拷贝数变异拷贝数变异 拷贝数变异（copy number variations，CNVs)是指在基因组中拷贝数目与参考基因组相比存在变异的，长度大于1kb的DNA片段。 CNVs所引起的个体间遗传差异达可达5-24Mb，即使是最为保守的估计，这一差异也可达4Mb（0.12%），大于SNPs所产生的约0.08%个体间遗传差。2020/11/1415 拷贝数变异分析方法拷贝数变异分析方法2020/11/1416基于芯片的CNV分析方法2020/11/1417拷贝数变异与表型2020/11/1418谢 谢！