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1、肠道菌群与肠粘膜屏障人体微生态系统正常胃肠道菌群(一）一、细菌在胃肠道各部位的定植情况一、细菌在胃肠道各部位的定植情况胃胃: 由于胃内酸度高、含大量消化酶由于胃内酸度高、含大量消化酶, 不适合细菌生长不适合细菌生长, 胃内菌胃内菌量很少量很少, 98,菌种达菌种达400多种多种,主要菌种为类杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌及主要菌种为类杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌及厌氧的厌氧的G+球菌球菌, 粪便重量的粪便重量的40%由细菌组成。由细菌组成。正常胃肠道菌群(二）二、不同类菌在肠道的空间分布二、不同类菌在肠道的空间分布肠道菌群在肠腔内形成肠道菌群在肠腔内形成3个生物层：个生物层：1. 深层深层: 紧贴粘膜表
2、面并与粘膜上皮粘连形成细菌生物紧贴粘膜表面并与粘膜上皮粘连形成细菌生物膜的菌群膜的菌群, 称为膜菌群称为膜菌群, 主要是双歧杆菌和乳酸杆菌主要是双歧杆菌和乳酸杆菌, 为为肠共生菌肠共生菌, 属厌氧菌属厌氧菌, 是肠道中最具生理意义的两种菌是肠道中最具生理意义的两种菌, 对机体有益无害；对机体有益无害；2. 中层中层: 为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌；厌氧菌；3. 表层表层: 表层细菌可游动称为腔菌群表层细菌可游动称为腔菌群, 主要是大肠杆菌、主要是大肠杆菌、肠球菌等需氧和兼性需氧菌。肠球菌等需氧和兼性需氧菌。 深层和中层菌群均为肠道的优势
3、菌群，具有营养和深层和中层菌群均为肠道的优势菌群，具有营养和免疫调节作用，为生理性菌群；表层菌群为肠道非优免疫调节作用，为生理性菌群；表层菌群为肠道非优势菌群，特定条件下具有侵袭性，对人体有害，称为势菌群，特定条件下具有侵袭性，对人体有害，称为条件致病菌。条件致病菌。肠道菌群种类和数量是相对稳定的，受饮食、肠道菌群种类和数量是相对稳定的，受饮食、生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响而变化。正常情况下，肠道菌群、宿主和外部而变化。正常情况下，肠道菌群、宿主和外部环境建立起一个动态平衡，对人体健康起重要环境建立起一个动态平衡，对人体健康起重要作用。作用。
4、正常胃肠道菌群(三） 肠道正常菌群的生理功能代谢与营养吸收胃肠免疫屏障生物拮抗作用抑癌作用肠道菌群肠道菌群生物化学屏障维持内环境稳定促进微生态平衡及保护宿主健康的作用肠道菌群的生理作用1.1.物质代谢作用物质代谢作用: :促进食物消化、代谢产生如乙酸、丙酸、促进食物消化、代谢产生如乙酸、丙酸、丁酸等，使肠道丁酸等，使肠道PHPH下降，有利于铁、钙和维生素下降，有利于铁、钙和维生素D D吸收；吸收；肠道菌参与分解蛋白质和尿素等。肠道菌参与分解蛋白质和尿素等。2.2.合成维生素合成维生素: : 肠道菌可合成多种维生素，包括维生素肠道菌可合成多种维生素，包括维生素K K、B B族、叶酸、泛酸等。族、
5、叶酸、泛酸等。3.3.性激素代谢：肠道菌群参与性激素的肝肠循环代谢。性激素代谢：肠道菌群参与性激素的肝肠循环代谢。4.4.药物代谢：参与许多口服药代谢，使其活性及毒性发药物代谢：参与许多口服药代谢，使其活性及毒性发生改变生改变, ,如柳氮磺胺吡啶。如柳氮磺胺吡啶。5.5.防御病原体侵犯：通过直接产生细菌素、毒性短链脂防御病原体侵犯：通过直接产生细菌素、毒性短链脂肪酸、降解病原体毒素等杀死或抑制外袭菌；通过间接肪酸、降解病原体毒素等杀死或抑制外袭菌；通过间接刺激宿主免疫及清除机能。刺激宿主免疫及清除机能。6.6.诱导免疫耐受：诱导免疫耐受：肠道菌群生物拮抗作用生物拮抗：微生物之间的相互制约、相互
6、排斥生物拮抗：微生物之间的相互制约、相互排斥 降低肠道微环境pH抑制外籍菌生长形成生物屏障，防止外籍菌侵入营养争夺占优势，限制外籍菌生长繁殖产生类抗生素物质，抑制、杀伤外籍菌正常微正常微生物群生物群占位保护 生物夺氧无毒、无害、非致病性耗氧微生物无毒、无害、非致病性耗氧微生物( (如蜡样如蜡样芽胞枯草芽胞杆菌等芽胞枯草芽胞杆菌等) )暂时在肠道内定植，暂时在肠道内定植，使局部环境氧分子浓度降低使局部环境氧分子浓度降低，造成，造成适合正常适合正常肠道优势菌群肠道优势菌群厌氧菌生长的微环境，促进厌氧菌生长的微环境，促进厌氧菌的生长，最终恢复正常的微生态平衡厌氧菌的生长，最终恢复正常的微生态平衡。肠
7、道菌群与胃肠免疫肠道正常菌群促进机体免疫功能刺激免疫细胞刺激免疫细胞促进吞噬细胞活力发挥特异性 免疫功能促进B细胞产生抗体产生多种抗原物质 肠道菌群的营养吸收功能氨基降解氨蛋白质-葡萄糖醛酸酶、硫化酶胆固醇等进入肝胆循环乳酸醋酸降低肠道pH有利于钙、铁、vit.Dvit.D的吸收合成多种维生素，如叶酸，B、K族维生素肠道正常菌群肠道正常菌群肠道菌群与肿瘤发生的可能关系双歧杆菌双歧杆菌粪粪 杆杆 菌菌粪链球菌粪链球菌参与参与N-N-亚硝酸亚硝酸 盐的降解盐的降解抑癌致病性类杆菌致癌物质致癌物质促癌突变影响肠道菌群的因素菌群失调菌群失调胃胃 酸酸肠蠕动肠蠕动不合理应用抗生素不合理应用抗生素小肠细菌
8、过度生长小肠细菌过度生长外科手术外科手术化疗化疗/ /放疗放疗影响肠道菌群的其它因素或疾病年龄：年龄：老年人肠道双歧杆菌明显减少，而产硫化氢和吲哚的老年人肠道双歧杆菌明显减少，而产硫化氢和吲哚的芽孢杆菌增多，肠道腐败过程快，有害物质产生多，加速老化芽孢杆菌增多，肠道腐败过程快，有害物质产生多，加速老化过程。过程。环境、体质及精神因素：环境、体质及精神因素：如旅游性腹泻是肠道菌群不适应新如旅游性腹泻是肠道菌群不适应新环境而产生菌群失调的后果。环境而产生菌群失调的后果。应激状态：应激状态：胃肠道是机体应激反应的中心器官，应激使胃肠胃肠道是机体应激反应的中心器官，应激使胃肠粘膜损伤、萎缩，屏障功能下
9、降，细菌及其内毒素易位，造成粘膜损伤、萎缩，屏障功能下降，细菌及其内毒素易位，造成菌群失调、菌血症及内毒素血症。菌群失调、菌血症及内毒素血症。小肠淤滞或胃酸缺乏：小肠淤滞或胃酸缺乏：造成小肠细菌过渡增生。造成小肠细菌过渡增生。肝病：肝病：肝病时消化道运动减弱、抗体、黏液及酸碱分泌肝病时消化道运动减弱、抗体、黏液及酸碱分泌减少，肠黏膜屏障破坏，更有利于细菌增长及细菌易位。减少，肠黏膜屏障破坏，更有利于细菌增长及细菌易位。急慢性腹泻：急慢性腹泻：腹泻使肠道常住菌大量排出，过路菌比例腹泻使肠道常住菌大量排出，过路菌比例增加。增加。洗肠？洗肠？肠黏膜屏障的概念肠道是机体最大的细菌和毒素集散地。肠道是机
10、体最大的细菌和毒素集散地。为什么机体并无中毒或感染现象？为什么机体并无中毒或感染现象？ 肠黏膜屏障肠黏膜屏障肠道黏膜的功能选择性过滤功能选择性过滤功能- -吸收人体需要的营养吸收人体需要的营养物质物质屏障功能屏障功能- -防止有害物质的进入防止有害物质的进入( (微生物微生物 各种抗原各种抗原) )免疫机制免疫机制非免疫机制（机械、化学屏障）非免疫机制（机械、化学屏障）肠粘膜屏障由由4部分构成：部分构成：1. 正常肠道生理性膜菌群构成正常肠道生理性膜菌群构成生物屏障。生物屏障。2. 完整无损的粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接完整无损的粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接和覆盖于上皮表面的稠厚黏液构成和覆盖
11、于上皮表面的稠厚黏液构成机械屏障。机械屏障。3. 肠道淋巴组织及其产生分泌型肠道淋巴组织及其产生分泌型IgA分布于粘分布于粘膜表面形成膜表面形成免疫屏障。免疫屏障。4. 化学屏障化学屏障:胃肠液、胆汁、溶菌酶、肽类等胃肠液、胆汁、溶菌酶、肽类等 肠肝轴屏障肠肝轴屏障: 当肠道内的细菌、氨和胺类及当肠道内的细菌、氨和胺类及内毒素经过门静脉转移至肝脏，可经内毒素经过门静脉转移至肝脏，可经Kupffer细胞杀灭和清除。细胞杀灭和清除。机械屏障不移动水层（不移动水层（100-800um100-800um）、黏液层）、黏液层黏膜上皮细胞黏膜上皮细胞细胞的紧密连接细胞的紧密连接- -特殊的膜样结构，只允特
12、殊的膜样结构，只允许许2 2 m m以下的小分子通过以下的小分子通过毛细血管内皮屏障毛细血管内皮屏障血流灌注血流灌注化学屏障 胆汁、多种消化酶、溶菌酶胆汁、多种消化酶、溶菌酶 益生菌分泌的乙酸、细菌素益生菌分泌的乙酸、细菌素免疫屏障 肠道肠道是人体最大的免疫器官，其中：是人体最大的免疫器官，其中：肠黏膜细胞：肠黏膜细胞：APCAPC作用作用肠肠巨噬细胞巨噬细胞- -在内毒素刺激下分泌在内毒素刺激下分泌TNF-TNF- IgAIgA- -抑制致病菌定植抑制致病菌定植; ;中和毒素中和毒素; ;包裹包裹G-G-菌菌; ;肥大肥大细胞细胞- -一种特殊分化的膜细胞，一种特殊分化的膜细胞，有抗有抗原原
13、递呈作用，促进辅助递呈作用，促进辅助T T淋巴细胞的形成淋巴细胞的形成，释放细胞因子如释放细胞因子如TNF-TNF- , ,调节肠道通透性调节肠道通透性生物屏障(益生菌) 肠道中的一种厌氧菌肠道中的一种厌氧菌, , 以黏附、嵌以黏附、嵌合等方式，形成膜样结构，通过其定合等方式，形成膜样结构，通过其定植抗力，阻止致病菌黏附到植抗力，阻止致病菌黏附到上皮细胞上皮细胞并能抑制并能抑制致病菌的繁殖致病菌的繁殖为什麽动物死亡红霉素红霉素链霉素等多种链霉素等多种大量抗生素大量抗生素菌群紊乱菌群紊乱菌群正常菌群正常 肠炎沙门菌肠炎沙门菌死亡死亡正常正常 甚 麽 原 因?黏膜屏障的破坏肠粘膜屏障的损伤粘膜局部
14、的直接损伤粘膜局部的直接损伤-化疗药物化疗药物, ,肠梗阻肠梗阻, ,血管性病变血管性病变全身性严重疾病全身性严重疾病-创伤创伤, ,烧伤烧伤, ,中毒感染中毒感染, , 失失血性休克的应激性损伤血性休克的应激性损伤肠道菌群失调肠道菌群失调-如伪膜性肠炎如伪膜性肠炎长期胃肠外营养长期胃肠外营养免疫功能损伤免疫功能损伤: : 如如IBDIBD肠道屏障功能障碍的病生理肠黏膜缺血及再灌注损伤肠黏膜缺血及再灌注损伤- -产生自由基致肠黏膜通透性增加产生自由基致肠黏膜通透性增加内毒素血症内毒素血症- -由由肠道肠道G-G-菌过度繁殖产生菌过度繁殖产生, ,经经肠壁进入门脉肠壁进入门脉黏膜蛋白质黏膜蛋白质
15、供应缺乏供应缺乏- -肠肠黏膜萎缩黏膜萎缩; ;通透性增通透性增加加( (细菌及毒素进入循环细菌及毒素进入循环); T); T细胞细胞 、IgAIgA 肠道肠道菌群失衡菌群失衡- - -益益生菌减少生菌减少, ,致病菌繁殖致病菌繁殖 肠道黏膜屏障破坏的后果 肠道黏膜 屏障破坏肠道内细菌细菌毒素通过肠道黏膜屏障肠壁组织肠系膜淋巴结其他脏器细菌易位细菌易位( (横向与纵向易位横向与纵向易位) )门静脉肠道菌群的易位1. 横向易位横向易位: 肠道正常菌群由原定位向周围转移肠道正常菌群由原定位向周围转移, 如胃酸过低，使小肠菌群过度繁殖。如胃酸过低，使小肠菌群过度繁殖。2. 纵向易位纵向易位: 指正常
16、菌群从原定位向肠粘膜深处指正常菌群从原定位向肠粘膜深处转移转移, 即穿过粘膜上皮经淋巴管到达肠系膜淋巴即穿过粘膜上皮经淋巴管到达肠系膜淋巴结，再进入脏器和血液循环；也可通过肠道血管结，再进入脏器和血液循环；也可通过肠道血管进入全身组织器官，形成菌血症或脓毒血症，感进入全身组织器官，形成菌血症或脓毒血症，感染组织器官染组织器官(内源性感染内源性感染)，是最严重的细菌易位。，是最严重的细菌易位。 发生条件：发生条件：肠粘膜屏障受损、通透性增加；某种肠粘膜屏障受损、通透性增加；某种情况某些细菌过渡繁殖；免疫功能低下。情况某些细菌过渡繁殖；免疫功能低下。内毒素的易位内毒素是内毒素是G-菌细胞壁脂多糖组
17、分菌细胞壁脂多糖组分, 内毒素产生内毒素产生后存储于肠道内毒素池后存储于肠道内毒素池, 由于内毒素分子小由于内毒素分子小, 即即使粘膜通透性轻微增加使粘膜通透性轻微增加, 内毒素便可通过粘膜内毒素便可通过粘膜屏障经门静脉进入肝脏屏障经门静脉进入肝脏, 由由Kupffer细胞清除。细胞清除。另外内毒素可以激活另外内毒素可以激活Kupffer细胞释放一系列细胞释放一系列炎性介质，通过肠肝轴由胆管排入小肠，引炎性介质，通过肠肝轴由胆管排入小肠，引起肠粘膜再次损伤，导致细菌易位。而大量炎起肠粘膜再次损伤，导致细菌易位。而大量炎性介质可引起全身炎症反应综合症（性介质可引起全身炎症反应综合症（SIRS）-
18、瀑布效应，瀑布效应，甚至导致甚至导致MODS。当菌群失调当菌群失调, 则则G-菌大量繁殖菌大量繁殖, 内毒素增多；肝内毒素增多；肝功能减退和功能减退和/或门脉高压侧支循环丰富的患者或门脉高压侧支循环丰富的患者均可诱发肠源性内毒素血症。均可诱发肠源性内毒素血症。肠道菌群失调与疾病过敏性疾病：过敏性疾病：配方奶喂养婴儿日后患变态反应性配方奶喂养婴儿日后患变态反应性疾病，如皮疹、哮喘及疾病，如皮疹、哮喘及IBD的概率显著升高。的概率显著升高。 肥胖：肥胖：体重正常儿童期间粪便双岐杆菌数量显体重正常儿童期间粪便双岐杆菌数量显 著高于以后变为肥胖儿童幼儿期粪便；著高于以后变为肥胖儿童幼儿期粪便；肠道细肠
19、道细菌参与体内能量平衡及脂肪储存；菌参与体内能量平衡及脂肪储存； 菌群失调菌群失调 内毒素血症内毒素血症 代谢紊乱代谢紊乱 代谢综合征。代谢综合征。中枢神经系统疾病：中枢神经系统疾病：多动症、抑郁症等可能与菌多动症、抑郁症等可能与菌群失调有关。群失调有关。 ENS CNS ; ENS调节肠道调节肠道免疫、运动。免疫、运动。结肠癌：结肠癌： 菌群失调；菌群失调；服用服用NSAIDS老人肠道益老人肠道益生菌菌量多于未服者。（微生态制剂预防结肠癌）生菌菌量多于未服者。（微生态制剂预防结肠癌）衰老：衰老：微生态制剂抗衰老。微生态制剂抗衰老。肠屏障功能障碍定义：各种原因引起的黏膜损伤、萎缩、肠定义：各种
20、原因引起的黏膜损伤、萎缩、肠通透性增加、肠道菌群失调，从而导致细菌通透性增加、肠道菌群失调，从而导致细菌及内毒素移位；并可诱发和加重全身炎症反及内毒素移位；并可诱发和加重全身炎症反应应(SIRS)和多器官功能障碍和多器官功能障碍(MODS)。肠屏障功能障碍的治疗早期肠内营养早期肠内营养- -食物刺激黏膜生长食物刺激黏膜生长, ,细胞更新细胞更新应用谷氨酰胺应用谷氨酰胺- -增加增加黏膜细胞密度黏膜细胞密度( (机械屏障机械屏障); );维持维持 IgAIgA分泌分泌; ;刺激巨噬细胞活性刺激巨噬细胞活性( (免疫屏障免疫屏障) )微生态制剂的应用微生态制剂的应用抗内毒素抗内毒素- -肠道灌洗肠
21、道灌洗; ;乳果糖乳果糖; ;免疫治疗免疫治疗( (抗内毒素单抗抗内毒素单抗) )抗细胞因子抗细胞因子/ /炎性介质治疗炎性介质治疗- -地塞美松地塞美松/ /抗抗TNFTNF抗体抗体中草药中草药- -大黄及其它清热解毒药物大黄及其它清热解毒药物益生菌与谷氨酰胺的作用肠黏膜上皮细胞肠黏膜上皮细胞Toll样受体样受体(TLR)与肠粘膜稳态关系与肠粘膜稳态关系密切。密切。 TLR-4是脂多糖是脂多糖LPS的受体，的受体，LPS是革兰阴性是革兰阴性细菌细胞壁的重要组成部分，细菌细菌细胞壁的重要组成部分，细菌LPS通过刺激肠通过刺激肠黏膜上皮细胞的黏膜上皮细胞的TLR-4，激活核转录因子，激活核转录因
22、子- B(NF- B)途径，而启动一系列参与免疫炎症反应的细胞途径，而启动一系列参与免疫炎症反应的细胞因子的表达，继而诱发一系列炎症反应。因子的表达，继而诱发一系列炎症反应。益生菌多为肠道的革兰阳性菌，革兰阴性菌与革兰益生菌多为肠道的革兰阳性菌，革兰阴性菌与革兰阳性菌的细胞壁成分差异可能决定其在肠道免疫中阳性菌的细胞壁成分差异可能决定其在肠道免疫中的不同作用。双岐杆菌细胞壁的肽聚糖成分远远大的不同作用。双岐杆菌细胞壁的肽聚糖成分远远大于革兰阴性菌，而且有脂磷壁酸成分，肽聚糖和脂于革兰阴性菌，而且有脂磷壁酸成分，肽聚糖和脂磷壁酸相应的受体为磷壁酸相应的受体为TLR2，益生菌调节肠道免疫，益生菌调节肠道免疫炎症反应的机制可能与炎症反应的机制可能与TLR2有关。有关。谷氨酰胺调节谷氨酰胺调节NF- B途径控制炎症。途径控制炎症。