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1、一、基因突变的概念及其类别一、基因突变的概念及其类别n 由于基因内部某一位点由于基因内部某一位点的结构发生改变（化学的结构发生改变（化学变化），使其由原来的变化），使其由原来的存在状态而变为另一种存在状态而变为另一种新的存在状态，即变为新的存在状态，即变为它的等位基因。又称为它的等位基因。又称为点突变（点突变（point mutation）。）。n染色体上一个座位内的染色体上一个座位内的遗传物质的变化。遗传物质的变化。类别: 按其发生的原因可分为 n(1)(1)自发突变自发突变（spontaneous mutationspontaneous mutation）。自）。自然情况下发生的突变。然情
2、况下发生的突变。 n(2)(2)诱发突变诱发突变（induced mutationinduced mutation）。人们有）。人们有意识地利用物理、化学诱变因素引起的突变意识地利用物理、化学诱变因素引起的突变 。（射线、温度）。（射线、温度）。 基因突变对碱基发生两类变化：基因突变对碱基发生两类变化：碱基替代：碱基替代： 转换（转换（transition） 颠换（颠换（transversion）移码突变：移码突变：二、基因突变的表型特征n(1)(1)形态突变型形态突变型（mirphological mirphological mutationmutation）。泛指外形改）。泛指外形改变的突
3、变型。因为这类突变的突变型。因为这类突变可在外观上看到变可在外观上看到, ,所以所以又称又称可见突变可见突变（visible visible m.m.）。）。n(2)(2)致死突变型致死突变型（lethal mulationslethal mulations）: :能引起个体死亡或生活能引起个体死亡或生活力明显下降的突变型。力明显下降的突变型。基因突变的表型特征n(3)条件致死突变型条件致死突变型: :n（conditional lethal mutation） n在一定条件下表现致在一定条件下表现致死而在另外条件下能死而在另外条件下能成活的突变型成活的突变型（conditional cond
4、itional lethal mutationlethal mutation）。）。n(4)生化突变型生化突变型n（biochemical biochemical mutationmutation）。没有形。没有形态效应但导致某种特态效应但导致某种特定生化功能改变的突定生化功能改变的突变型。表现在补充培变型。表现在补充培养基上能生长。养基上能生长。三、基因突变的分子效应三、基因突变的分子效应n1.突变发生在基因编码区突变发生在基因编码区n（1）同义突变（）同义突变（same sense mutation）：）：又称沉默突变又称沉默突变（2）无义突变）无义突变（nonsense mutation
5、）n是指某一碱基的改变使是指某一碱基的改变使mRNA的密码子变的密码子变成终止密码成终止密码,使多肽合成中断使多肽合成中断,形成不完全的形成不完全的肽链肽链,丧失生物活性。丧失生物活性。 n如如 DNA ATG ATT n mRNA UAC UAA n 酪氨酸酪氨酸 终止终止 （3）错义突变）错义突变 （missense mutation）n指碱基替换的结果引起氨基酸序列的改变。指碱基替换的结果引起氨基酸序列的改变。有的影响到蛋白质的活性和功能。甚至丧失有的影响到蛋白质的活性和功能。甚至丧失全部活性。从而影响表型。也有引起蛋白质全部活性。从而影响表型。也有引起蛋白质活性和功能不同程度的丧失。活
6、性和功能不同程度的丧失。（4）移码突变：）移码突变：n会导致其蛋白质产物的功能完全丧失。会导致其蛋白质产物的功能完全丧失。2.突变发生在基因的非编码区突变发生在基因的非编码区n通常这些区域突变的后果与它是否被破坏或通常这些区域突变的后果与它是否被破坏或产生一个结合位点有关。产生一个结合位点有关。n结合位点一旦被破坏很可能改变基因在特定结合位点一旦被破坏很可能改变基因在特定时间、组织或特定环境反应中的表达量；时间、组织或特定环境反应中的表达量；n使基因产物完全失活阻断其产生。使基因产物完全失活阻断其产生。四、突变发生的时期和部位四、突变发生的时期和部位 n可发生在任何时期（体细胞、性细胞）。可发
7、生在任何时期（体细胞、性细胞）。 n性细胞的突变频率比体细胞高，这是因性细胞的突变频率比体细胞高，这是因为性细胞在减数分裂末期对外界环境条为性细胞在减数分裂末期对外界环境条件具有巨大的敏感性。件具有巨大的敏感性。 n性细胞性细胞(突变突变)突变配子突变配子后代个后代个体；体；n体细胞体细胞(突变突变)突变体细胞突变体细胞组织组织器官。器官。突变时期突变时期显性突变显性突变隐性突变隐性突变(或下位性突变或下位性突变)高等生物高等生物性细胞性细胞突变当代表现突变性突变当代表现突变性状。状。突变当代不表现突变性状，突变当代不表现突变性状，其自交后代才可能表现突其自交后代才可能表现突变性状。变性状。体
8、细胞体细胞突变当代表现为嵌合突变当代表现为嵌合体，镶嵌范围取决于体，镶嵌范围取决于突变发生的早晚。突变发生的早晚。突变当代不表现突变性状，突变当代不表现突变性状，往往不能被发现、保留。往往不能被发现、保留。高等生物基因突变时期与性状表现高等生物基因突变时期与性状表现嵌合体：同一器官或组织表现出不同 性状的个体。五、突变频率（五、突变频率（mutation ratemutation rate）n突变率指在一个世代中突变率指在一个世代中或一定时间内或一定时间内, ,在特定在特定的条件下的条件下, ,一个细胞发一个细胞发生某一基因突变的概率。生某一基因突变的概率。n有性生殖生物：用突有性生殖生物：用
9、突变配子占总配子比例变配子占总配子比例(配子发生突变的概配子发生突变的概率率)表示；表示；n(单细胞单细胞)无性繁殖生无性繁殖生物：每一世代中细胞物：每一世代中细胞发生突变的频率。发生突变的频率。自然突变频率自然条件下基因突变率一般较低，并随生物种自然条件下基因突变率一般较低，并随生物种类、基因而异：类、基因而异：n不同生物种类的基因突变率：不同生物种类的基因突变率：n高等植物：高等植物：111010-5-5-1-11010-8-8; ;n低等生物，如细菌：低等生物，如细菌：111010-4-4-1-11010-10-10; ;n人：人：111010-4-4-1-11010-6-6. .n同一
10、物种的不同基因的天然突变率也明显不同：同一物种的不同基因的天然突变率也明显不同：突变的稀突变的稀有性有性但相对稳定但相对稳定突变热点：突变热点：nDNA分子上的每一个部分发生突变分子上的每一个部分发生突变的频率并不相同，在某些位点发生的频率并不相同，在某些位点发生突变的频率远远高于平均数，这些突变的频率远远高于平均数，这些位点称为突变热点（位点称为突变热点（hot spots of mutation）。）。在计算突变率时，n必须考虑的是群体而不是单一的个体。在人类方面突变率的估算是根据家系中显性性状和X连锁性状的出现，在这些家系中，祖先各代是没有这些性状的。n根据根据Neel和和Falls的调
11、查，的调查，在在1054984个出生婴儿个出生婴儿中，总共有中，总共有49个儿童患个儿童患视网膜色素瘤。因为有这视网膜色素瘤。因为有这种病的儿童是致死的，我种病的儿童是致死的，我们可以假设，每一个儿童们可以假设，每一个儿童被发现有视网膜色素瘤是，被发现有视网膜色素瘤是，就表示形成该儿童的两个就表示形成该儿童的两个配子中，有一个配子发生配子中，有一个配子发生了显性突变，所以突变率了显性突变，所以突变率是是49/249/2（10549841054984）n=2.3 10=2.3 10-5-5六、基因突变的特性n1.1.突变的重演性突变的重演性n是指同一突变可以在同是指同一突变可以在同种生物的不同个
12、体间多种生物的不同个体间多次发生。次发生。n2.2.突变的可逆性突变的可逆性n显性基因显性基因A A可以突变为隐可以突变为隐性基因性基因a a，反之亦可。通，反之亦可。通常把常把AaAa称为正突变，称为正突变，aAaA为反突变。为反突变。n正突变正突变（forward mutation）:野生型野生型基因基因等位基因突变等位基因突变型。型。 n回复突变回复突变（back mutation）:突变型突变型基因基因野生型基因。野生型基因。 n在多数情况下，正突变率U总是高于反突变率V。 回复突变与抑制因子的突变回复突变与抑制因子的突变n真正的回复突变真正的回复突变: :突变突变发生在同一座位，跟正
13、发生在同一座位，跟正突变一样。突变一样。n抑制因子的突变抑制因子的突变: :另一另一座位抑制基因突变，从座位抑制基因突变，从而掩盖了原来的突变型，而掩盖了原来的突变型，表现出野生型。表现出野生型。n区别方法:n前者与野生型杂交还是野生型，后者与野生型杂交出现重组型（突变型重新出现）。 图示说明图示说明3.3.突变的多方向性突变的多方向性 n基因突变的方向是不基因突变的方向是不定的，可以多方向发定的，可以多方向发生生 n AaAa1 1， AaAa2 2， AaAa3 3， Aa Aan nn具有对性关系的基因具有对性关系的基因是位于同一基因位点是位于同一基因位点上的。位于同一基因上的。位于同一
14、基因位点的各个等位基因，位点的各个等位基因，在遗传上称为复等位在遗传上称为复等位基因。基因。 n(1)(1)突变的方向不是突变的方向不是无限的无限的, ,只能在一定只能在一定范围内变化。范围内变化。 n(2)(2)由于同一座位上由于同一座位上不同位点的结构发生不同位点的结构发生变化。变化。 n(3)(3)不论复等位基因不论复等位基因有多少有多少, ,在一个体细在一个体细胞中只有胞中只有2 2个个, ,配子中配子中只有一个。只有一个。4、突变的有害性和有利性n(1)(1)大多数有害或不利。大多数有害或不利。大量观察表明，绝大多数的基因突变都对生物带来不利的影响，如生活力下降，育性降低，可以说突变
15、的有害性是生物界较普遍的现象。 n少数有利。如抗病性、早熟性、抗倒伏、微生物。 n(2)(2)有利有害是相对的。有利有害是相对的。n雄性不育、落粒性。 在一定条件下可以转化，如矮杆雄性不育，对人或其他条件却有利，可作为人类利用杂种优势的一种极好的材料，免去了人工去雄的麻烦；如落粒性、对生物有利，但对人不利。 七、自发突变的原因七、自发突变的原因n1.自发损伤自发损伤n 常见的自发损伤常见的自发损伤。有脱嘌有脱嘌呤和脱氨基呤和脱氨基。n脱嘌呤脱嘌呤:在在DNA复制中，复制中，无法确定一个与原嘌呤配无法确定一个与原嘌呤配对的碱基。对的碱基。n修复：移去无嘌呤位点；修复：移去无嘌呤位点；或在对面插入
16、一个碱基，或在对面插入一个碱基，引起突变。引起突变。自发突变的原因：自发突变的原因：n2.碱基的氧化损伤碱基的氧化损伤n3.DNA复制错误复制错误n配对错误配对错误n插入或缺失插入或缺失4.其他可能的机制其他可能的机制n1 1）辐射：）辐射：n2 2）温度的极端变化：过高或过低。）温度的极端变化：过高或过低。 n3 3）化学物质：主要）化学物质：主要 n4 4）体内或细胞内某些生理、生化过程所）体内或细胞内某些生理、生化过程所产生的物质的作用。产生的物质的作用。第二节 诱发突变n自然突变的频率很低。自然突变的频率很低。 n1927 年年H.J.Muller和和L.J.Stadler用用X射线射
17、线射线诱发果蝇、玉米及射线诱发果蝇、玉米及大麦种子突变。以后相大麦种子突变。以后相继发现继发现、中子、质、中子、质子、超生波、紫外线、子、超生波、紫外线、激光的诱变作用。从激光的诱变作用。从N芥子气开始芥子气开始,又进行了又进行了化学诱变的研究。化学诱变的研究。n研究目的和作用研究目的和作用:n1.研究突变的过程和性质研究突变的过程和性质 n2.育种工作育种工作,提供广泛的变提供广泛的变异材料异材料 n3.环境保护环境保护,医学防护医学防护 n4.原核生物原核生物使遗传学开使遗传学开始分子水平的研究始分子水平的研究把能诱发生物体变异的把能诱发生物体变异的理化条件称为诱变因素理化条件称为诱变因素
18、(mutagen)或诱变剂。或诱变剂。 一、物理诱变因素n(一)物理诱变因素的种类n在多种物理诱变因素中应在多种物理诱变因素中应用最广而行之有效的是射用最广而行之有效的是射线。线。 n各种射线各种射线 的物理本的物理本质都是含有一定能量质都是含有一定能量的波。按其作用性质的波。按其作用性质的不同的不同,可以分为：可以分为：n电离射线：电离射线：、中子质子、中子质子、X射线射线。n 非电离射线：紫外非电离射线：紫外线线 。1.电离射线：电离射线：n电离射线是一种能量比较电离射线是一种能量比较高的射线，能引起电离作高的射线，能引起电离作用。用。 n(1)(1)作用方式作用方式: : na.a.直接
19、作用直接作用: :对细胞（对细胞（DNADNA）的物理学效应。）的物理学效应。DNADNA分子分子被射线作用产生电离和激被射线作用产生电离和激发（离子对）。发（离子对）。 nb.b.间接作用间接作用: :对细胞的对细胞的辐射化学效应。辐射化学效应。 使细使细胞内发生化学变化胞内发生化学变化, ,如如水（水（80%80%）被分解为自）被分解为自由基由基H HOHOH（自由基（自由基: :含有不平衡电子的有含有不平衡电子的有一定功能的原子或原一定功能的原子或原子团子团, ,特别容易起化学特别容易起化学反应）。反应）。 n(2)(2)作用结果作用结果: :染色体染色体畸变畸变, ,基因突变基因突变
20、射线射线: :n是典型的电离射线,一般波长为10-2-103(1 =10-8) ,波长越短,则能量越高,穿透力越强,或者说越硬。n射线由线发射机产生,通常用来照射植物的种子、枝条和微生物,也可照射动物,剂量易控制,防护问题也比较简单。用铅制成的防护物能够有效地防止射线侵入。r射线:n波长比射线短(10-7-10-1 ) ,能量越高,穿透力越强,主要由放射性同位素钴(Co60)和铯(Cs137)产生,n用得较多的是Co60,其半衰期为5.3年。钴辐射源可以设置在室外,造成一个所谓“钴场”,对大面积的植物进行全身照射,也可以设计成“钴炮”等装置,进行室内照射。辐射剂量及表示方法辐射剂量及表示方法:
21、 :n单位质量被照射的物质所吸收的能量数值，称为辐射剂量。 n 射线和射线和r r射线：射线：用用“伦琴伦琴”（r r）表示，）表示，1R1R的照射可使的照射可使1cm1cm3 3的标的标准状态的干燥空气产准状态的干燥空气产生一静电单位的电离生一静电单位的电离量量( (或能量或能量) )。n 1r1r能产生多少突变，能产生多少突变，因生物种类不同，照因生物种类不同，照射的器官、处理时间射的器官、处理时间不同而不同。不同而不同。戈瑞（戈瑞（Gy）和西弗（）和西弗（）.2.2.非电离射线非电离射线n射线种类：紫外线（射线种类：紫外线（Ultra Ultra violetviolet）n作用机理：作
22、用机理：由于能量较低，不由于能量较低，不足以使原子电离，只能产生激足以使原子电离，只能产生激发作用。发作用。na.a.直接作用直接作用: :引起分子内电子引起分子内电子产生激发而变成激发分子或活产生激发而变成激发分子或活化分子化分子, ,使某些化学键断裂使某些化学键断裂, ,产产生化学键断裂和化学变化生化学键断裂和化学变化nb.b.间接作用间接作用: :激活甲分子激活甲分子乙乙分子（荧火和能量转移）。分子（荧火和能量转移）。 如使如使DNADNA形成胸腺嘧啶二聚体形成胸腺嘧啶二聚体n紫外线波长比较长，紫外线波长比较长，为为2000-3900 2000-3900 ，最，最有较的波长为有较的波长为
23、2600 2600 左右。实际应用上左右。实际应用上由紫外灯产生，因价由紫外灯产生，因价廉而且使用方便在廉而且使用方便在微微生物中应用较广生物中应用较广，因，因穿透力很弱，对于一穿透力很弱，对于一般的植物效果不显著般的植物效果不显著。n紫外线的剂量一般采紫外线的剂量一般采用相对单位，在光源用相对单位，在光源和距离固定的情况下和距离固定的情况下用照射时间来表示。用照射时间来表示。（二）物理诱变剂的规律n1.1.在一定剂量范围内，突在一定剂量范围内，突变率与照射剂量成正比。变率与照射剂量成正比。n2.2.剂量有累加作用。连续剂量有累加作用。连续照射与间歇分次照射。照射与间歇分次照射。n作用表现在两
24、个方面：作用表现在两个方面：n其一是生理作用，即引其一是生理作用，即引起当代的直接损伤；起当代的直接损伤；n其二是遗传效应，使生其二是遗传效应，使生殖细胞发生突变，贻害殖细胞发生突变，贻害后代。后代。二、化学因素诱变二、化学因素诱变n化学诱变的一般特点是化学诱变的一般特点是: :n损伤小，诱变频率较低，处理比较方便，把化学诱变剂添加到培养基中培养。n自发突变和诱发突变自发突变和诱发突变有一个共通的特性有一个共通的特性，就是突变的发生是随就是突变的发生是随机的。机的。化学诱变因素的主要类别 :n(1)(1)烷化剂烷化剂: : n(2)(2)碱基类似物碱基类似物 : :n(3)(3)吖啶类染料吖啶
25、类染料: : n研究化学诱变的意义 n(1)(1)了解突变的机理了解突变的机理, ,认识认识基因的结构和本质。基因的结构和本质。 n(2)(2)分析变异的生理生化过分析变异的生理生化过程。程。 n(3)(3)育种实践中定向诱变。育种实践中定向诱变。 n(4)(4)研究肿瘤的发生机制与研究肿瘤的发生机制与防治。防治。 1.碱基类似物碱基类似物n诱变原理：诱变原理：化学药物化学药物分子结构与分子结构与DNA碱基碱基相似，在不妨碍基因相似，在不妨碍基因复制的情况下能渗入复制的情况下能渗入到基因分子中。在到基因分子中。在DNA复制时引起碱基复制时引起碱基配对差错，最终导致配对差错，最终导致碱基对的替换
26、，引起碱基对的替换，引起突变。突变。n这类诱变物质有这类诱变物质有5-溴尿嘧啶溴尿嘧啶、5-溴去氧尿核苷、溴去氧尿核苷、2-氨基氨基嘌呤等。嘌呤等。n（1）5-溴尿嘧啶溴尿嘧啶:n 酮式酮式:与与A配对配对n 烯醇式烯醇式:与与G配对配对(2).2氨基嘌呤（氨基嘌呤（2AP）n作为腺嘌呤的类似物与作为腺嘌呤的类似物与胸腺嘧啶配对，当发生胸腺嘧啶配对，当发生质子化后它又可以与胞质子化后它又可以与胞嘧啶发生错配。嘧啶发生错配。 nATGCnGC AT2.碱基改变碱基改变n凡是能和凡是能和DNA起起化学反应并能改变化学反应并能改变碱基氢键特性的物碱基氢键特性的物质，叫做质，叫做DNA诱诱变剂变剂。n
27、如亚硝酸、烷化剂如亚硝酸、烷化剂、羟胺等。、羟胺等。n亚硝酸亚硝酸(HNO2)：n氧化脱氨作用氧化脱氨作用.烷化剂：烷化剂：n如：如：乙基甲磺酸乙基甲磺酸 EMS,CH3SO2(OC2H5)硫酸二乙酯硫酸二乙酯 DES，SO2(OC2H5)2乙烯亚胺乙烯亚胺 EI，H2CCH2n烷化作用：通过烷基置换其它分子氢原子烷化作用：通过烷基置换其它分子氢原子的作用。的作用。嵌入剂嵌入剂n诱变剂：诱变剂：n原黄素、原黄素、n吖啶橙等染料。吖啶橙等染料。n能嵌入能嵌入DNA双链中的碱双链中的碱基之间，引起单一核酸基之间，引起单一核酸的缺失或插入，造成突的缺失或插入，造成突变变.n吖啶类诱发的突变的一个重吖
28、啶类诱发的突变的一个重要特征是：吖啶类化合物所要特征是：吖啶类化合物所诱发的突变能用吖啶类来回诱发的突变能用吖啶类来回复复,但不能用碱基替换来回但不能用碱基替换来回复。复。黄曲霉素黄曲霉素B1（AFB1）：）： n在鸟嘌呤在鸟嘌呤N7位置上形成一个复合物，导位置上形成一个复合物，导致碱基和糖之间的糖苷键断裂，释放碱致碱基和糖之间的糖苷键断裂，释放碱基产生无嘌呤位点。基产生无嘌呤位点。n研究表明，研究表明，SOS修复系统可以越过这些修复系统可以越过这些无嘌呤位点并在互补链上加上腺嘌呤。无嘌呤位点并在互补链上加上腺嘌呤。导致导致GC变变AT。第三节第三节 突变的检出突变的检出n一、果蝇突变的检出一
29、、果蝇突变的检出n1.果蝇X连锁隐性突变的检出nClB品系：品系：Muller5技术技术 nX染色体上带有染色体上带有B（棒眼）（棒眼）,wa（杏色眼）和一些倒（杏色眼）和一些倒位位,抑制抑制Muller5的的X染染色体与野生型色体与野生型X染色体发染色体发生重组。生重组。 观察分析观察分析F F2 2： 如果无如果无X X隐性致死突变预期隐性致死突变预期F F2 2 : : =1:1 =1:1 表型比为简单的表型比为简单的1:1:1:1;1:1:1:1; 如果有如果有X X隐性致死突变预期隐性致死突变预期F F2 2 : : =2:1 =2:1 表型比表型比1:1:1;1:1:1; 如果有隐
30、性非致死突变如果有隐性非致死突变，在在F F2 2 中可见突变。中可见突变。并连染色体法：并连染色体法：2.常染色体基因突变的检出检出n利用平衡致死系统:n例如:果蝇第二常染色体上的两条染色体(Cy和和S) n一条:有显性翻翅基因Cy（Curly）。纯合致死,有一大倒位。 n另一条:有显性星状眼基因S（slar）。纯合致死。n实验过程实验过程: :nCY+/+S和CY+/+S杂交,后代只有CY+/+S。n现在把这系统的雌蝇与要检的雄蝇交配，在子一代中选取翻翅雄蝇，再与这系统的雌蝇单对交配，分别饲养。在子二代中选取翻翅个体相互交配，在子三代时观察：n（1）如最初第二染色体上不带有致死基因，则有3
31、3%左右的野生型。n（2）如最初第二染色体上带有致死基因，则只有翻翅果蝇。n（3）如最初第二染色体上含有隐性可见突变，则除翻翅果蝇外，还有33%左右的突变型检出特点检出特点：只能检出常染色只能检出常染色体，且与平衡致死系同号染体，且与平衡致死系同号染色体上的基因突变。色体上的基因突变。问题问题?二、链孢霉突变的检出检出n鉴定是否发生突变鉴定是否发生突变, ,排除野生型排除野生型 n诱变处理诱变处理完全培养基完全培养基基本培养基基本培养基补充补充培养基培养基三、人类突变的检出n需依靠家系分析需依靠家系分析（pedigreepedigree analysisanalysis）和出生调）和出生调查。
32、查。n1.1.人类中突变的检出人类中突变的检出, ,最可靠的还是限于显最可靠的还是限于显性基因。性基因。 n2.通过电泳技术,筛选各种蛋白质或酶的微小变异,这些微小差异是可遗传的。这种变异的存在,表明蛋白质中氨基酸排列顺序可以由突变而改变。但不是所有的氨基酸的改变都可由电泳检出。 n所以某一蛋白质的突变率可能低估。第四节第四节 DNA分子损伤的修复分子损伤的修复n在细胞中能进行修复的生物大分子也就只在细胞中能进行修复的生物大分子也就只有有DNA，反映了，反映了DNA对生命的重要性对生命的重要性n另一方面，在生物进化中突变又是与遗传另一方面，在生物进化中突变又是与遗传物质的稳定性相对立统一而普遍
33、存在的现物质的稳定性相对立统一而普遍存在的现象，象，DNA分子的变化并不是全部都能被修分子的变化并不是全部都能被修复成原样的，正因为如此生物才会有变异复成原样的，正因为如此生物才会有变异、有进化。、有进化。一、一、DNADNA损伤的原因损伤的原因n（一）（一）DNA分子的自发性损伤分子的自发性损伤n1、DNA复制中的错误复制中的错误n2、DNA的自发性化学变化的自发性化学变化 n（二）物理因素引起的（二）物理因素引起的DNA损伤损伤 n射线引起的射线引起的DNA损伤是最引人注意的。损伤是最引人注意的。 1 1、紫外线引起的、紫外线引起的DNADNA损伤损伤n当当DNA受到最易被其吸收波长（受到
34、最易被其吸收波长（260nm）的紫外线照射时，的紫外线照射时，n主要是使同一条主要是使同一条DNA链上相邻的链上相邻的嘧啶嘧啶以共价键以共价键连成连成二聚体二聚体，相邻的两个，相邻的两个T、或两个、或两个C、或、或C与与T间都可以环丁基环（间都可以环丁基环（cyclobutane ring）连）连成二聚体，其中最容易形成的是成二聚体，其中最容易形成的是TT二聚体二聚体.。 2、 电离辐射引起的DNA损伤电离辐射可导致电离辐射可导致DNA分子的多种变化：分子的多种变化：n碱基变化：碱基变化：主要是由主要是由OH-自由基引起，包括自由基引起，包括DNA链上的碱基氧化修饰、过氧化物的形成、碱基环的链
35、上的碱基氧化修饰、过氧化物的形成、碱基环的破坏和脱落等。一般嘧啶比嘌呤更敏感。破坏和脱落等。一般嘧啶比嘌呤更敏感。 n脱氧核糖变化脱氧核糖变化：脱氧核糖上的每个碳原子和羟基：脱氧核糖上的每个碳原子和羟基上的氢都能与上的氢都能与OH-反应，导致脱氧核糖分解，最后反应，导致脱氧核糖分解，最后会引起会引起DNA链断裂。链断裂。 nDNA链断裂链断裂 n交联：包括交联：包括DNA链交联和链交联和DNA-蛋白质交联。蛋白质交联。（三）化学因素引起的（三）化学因素引起的DNA损伤损伤DNA损伤的后果损伤的后果n归纳归纳DNA损伤后分子最终损伤后分子最终的改变，有以下几种类型的改变，有以下几种类型n点突变点
36、突变point mutationn缺失（缺失（deletion） n插入（插入（insertion） n倒位（倒位（transposition） n双链断裂双链断裂 n突变或诱变对生物可突变或诱变对生物可能产生能产生4种后果：种后果：n致死性；致死性；n丧失某些功能；丧失某些功能；n改变基因型，而不改变基因型，而不改变表现型；改变表现型；n发生了有利于物种发生了有利于物种生存的结果，使生物生存的结果，使生物进化。进化。 二、DNA损伤的修复n1 1光复活光复活photoreaetivationphotoreaetivationn这是最早发现的这是最早发现的DNA修复修复方式。方式。n修复是由细
37、菌中的修复是由细菌中的DNA光光解酶（解酶（photolyase）完成）完成，结合反应不需要光，结合反应不需要光；结；结合后如受合后如受300-600nm波波长的光照射，则此酶就被长的光照射，则此酶就被激活激活n将二聚体分解为两个正常的嘧啶单体，然后酶从DNA链上释放，DNA恢复正常结构。n发现类似的修复酶广泛存在于动植物中，人体细胞中也有发现。 2 2、切除修复、切除修复（excision repairexcision repair）n是修复是修复DNA损伤最为普损伤最为普遍的方式，对多种遍的方式，对多种DNA损伤包括碱基脱落形成损伤包括碱基脱落形成的的无碱基位点、嘧啶二无碱基位点、嘧啶二聚
38、体、碱基烷基化、单聚体、碱基烷基化、单链断裂链断裂等都能起修复作等都能起修复作用。用。n切除修复有两种可能：切除修复有两种可能：n 先补后切先补后切n 先切后补先切后补n这种修复方式普遍存在这种修复方式普遍存在于各种生物细胞中，也于各种生物细胞中，也是人体细胞主要的是人体细胞主要的DNA修复机制。修复机制。3 3重组修复重组修复（recombination repairrecombination repair）n受损伤的受损伤的DNA链复制时，产生的子代链复制时，产生的子代DNA在损在损伤的对应部位出现缺口。伤的对应部位出现缺口。n完整的另一条母链完整的另一条母链DNA与有缺口的子链与有缺口的
39、子链DNA进进行重组交换，将母链行重组交换，将母链DNA上相应的片段填补子链上相应的片段填补子链缺口处，而母链缺口处，而母链DNA出现缺口。出现缺口。n以另一条子链以另一条子链DNA为模板，经为模板，经DNA聚合酶催化聚合酶催化合成一新合成一新DNA片段填补母链片段填补母链DNA的缺口，最后由的缺口，最后由DNA连接酶连接，完成修补。连接酶连接，完成修补。 4错配修复错配修复n该系统包括可识别该系统包括可识别GATC序列和错配碱基序列和错配碱基的错配矫正酶、的错配矫正酶、DNApol、外切核酸酶、外切核酸酶和和DNA连接酶。连接酶。 5.SOS修复修复n（1）SOS修复（修复（SOS repa
40、ir）n是细胞中的是细胞中的DNA受到大规模损伤，严重受到大规模损伤，严重影响其生存，在其他修复难以见效的情影响其生存，在其他修复难以见效的情况下，被诱发出的一种况下，被诱发出的一种高效修复系统高效修复系统，这种修复系统以损失一定的保真性，可这种修复系统以损失一定的保真性，可以修复其他修复系统难以完成的以修复其他修复系统难以完成的DNA损损伤，但准确性较差，是一种伤，但准确性较差，是一种倾向差错性倾向差错性修复系统。修复系统。 SOS修复修复nSOS系统在一般情况下是关闭的，在上系统在一般情况下是关闭的，在上述的情况下被开启。修复结果只是能维述的情况下被开启。修复结果只是能维持基因组的完整性，
41、提高细胞的生成率持基因组的完整性，提高细胞的生成率，但留下的错误较多，故又称为错误倾，但留下的错误较多，故又称为错误倾向修复（向修复（error-prone repair），使细），使细胞有较高的突变率。胞有较高的突变率。(2)SOS反应反应n机体受到大剂量的诱变产生大规模机体受到大剂量的诱变产生大规模DNA损损伤时，可产生一系列复杂的诱导效应，称伤时，可产生一系列复杂的诱导效应，称为应急反应（为应急反应（SOS response）。）。n包括生长抑制、分裂停止、呼吸受阻、整包括生长抑制、分裂停止、呼吸受阻、整合在宿主基因组上的原噬菌体释放、细胞合在宿主基因组上的原噬菌体释放、细胞正常生长发育
42、的许多基因关闭，同时有一正常生长发育的许多基因关闭，同时有一些应激状态下的新基因开放等。些应激状态下的新基因开放等。（3）SOS修复机制修复机制n两种机制对两种机制对DNA损伤进损伤进行修复行修复 ：n通过式修复通过式修复n 当当DNA的损伤无法通的损伤无法通过其他修复途径完成时过其他修复途径完成时，可诱导产生一种新的，可诱导产生一种新的DNA聚合酶，该酶不会聚合酶，该酶不会对损伤部位新合成的碱对损伤部位新合成的碱基配对状态进行严格的基配对状态进行严格的检查，就可通过该损伤检查，就可通过该损伤部位。部位。 n切除修复切除修复n如果如果DNA双链上均有损伤双链上均有损伤，而且距离较近，机体可，而
43、且距离较近，机体可能先对其中一条链采取切能先对其中一条链采取切除式修复，一个位点修复除式修复，一个位点修复正常，另一个则产生错误正常，另一个则产生错误，再对另一条链切除式修，再对另一条链切除式修复，又会保留这个基因突复，又会保留这个基因突变。也可能在复制后由外变。也可能在复制后由外切酶的作用扩大缺口，发切酶的作用扩大缺口，发生通过式修复产生错误，生通过式修复产生错误，形成新的突变。形成新的突变。三、三、DNA修复的意义修复的意义第五节第五节 遗传重组分子机理遗传重组分子机理n重组大抵分为三种类型。重组大抵分为三种类型。n同源重组同源重组（homologous recombination）n位点
44、专一性重组位点专一性重组（site-specific recombination）n异常重组异常重组（illegitimate recombination） 一、基因转变（一、基因转变（gene conversiongene conversion）n就是表现出不规则的分离现象。就是表现出不规则的分离现象。n在杂合体中，某一个或某些基因转变为在杂合体中，某一个或某些基因转变为相对的等位基因叫基因转换（非相互交相对的等位基因叫基因转换（非相互交换换/非相互重组非相互重组 nonreciprocal exchange / recombination）基因转变实例：基因转变实例：nLindegren在
45、面包酵在面包酵母发现母发现3A：1a，n或或3a：1A.nMitchell在链孢霉中在链孢霉中也发现这种现象。也发现这种现象。nPdx+ +pdxpn n 585个子囊个子囊n 4个子囊异常个子囊异常n （6：2）正常孢子分离比正常孢子分离比 1：1 （或（或4：4）原因是由于基因转换所引起，不原因是由于基因转换所引起，不是基因突变：是基因突变： 产生频率比一般突变高产生频率比一般突变高 方向一定方向一定基因转变的特点：基因转变的特点：n基因转变往往伴有转换区外基因的重组基因转变往往伴有转换区外基因的重组，但区外基因重组是正常的交互方式，但区外基因重组是正常的交互方式，所以虽然所以虽然pdxp
46、位点出现异常的位点出现异常的3：1（或或6：2分离），但紧密连锁的分离），但紧密连锁的pdx位点位点仍显示正常的仍显示正常的2：2分离。分离。粪生粪壳菌粪生粪壳菌g g座位座位nOliveOlive等，等，n g-g-：子囊孢子灰色：子囊孢子灰色ng+g+：子囊孢子的黑色：子囊孢子的黑色ng g+ + g g- -n2020万子囊万子囊, ,n0.06%0.06%是是5 5 3 3分离分离n0.05%0.05%是是6 6 2 2分离分离n0.0080.008是是3 3 1 1 1 1 3 3n （或异常（或异常4 4 4 4）染色体转换与半染色单体转换染色体转换与半染色单体转换n6：2（或2：
47、6）的子囊表明减数分裂的四个产物中，n有一个产物发生了有一个产物发生了基因转换染色基因转换染色体转换体转换（chromatid conversion）n5：3（或3：5）的子囊表明有一个子囊表明有一个产物的一半出现基产物的一半出现基因转换因转换半染色半染色单体转换单体转换（half-chromatid conversion） 总结：n（1）基因转变是专一的，）基因转变是专一的，n 即由g+ g-,pdx +n（2）基因转变与遗传重组有关。）基因转变与遗传重组有关。二、基因重组的机理二、基因重组的机理n（一）异源（一）异源DNA模型模型n杂种杂种DNA模型、模型、Holliday模型。模型。n1
48、964年，年，R.Holliday设设想了一个模式，用来解释想了一个模式，用来解释同源重组。同源重组。n过程：过程：n形成杂种形成杂种DNA分子分子n交叉点的断裂愈合交叉点的断裂愈合（酶）（酶）异源异源DNA模型模型n这个模型表明，重组是一个酶促过程，这个模型表明，重组是一个酶促过程， nDNA聚合酶、内切酶和外切酶、连接酶。聚合酶、内切酶和外切酶、连接酶。 （二）双链断裂（起始）重组模型（二）双链断裂（起始）重组模型n该模型认为：一条染色体的两条链都发生了断该模型认为：一条染色体的两条链都发生了断裂，断裂是由内切酶水解磷酸二脂键的结果。裂，断裂是由内切酶水解磷酸二脂键的结果。nDNA断裂之后
49、由核酸外切酶扩大缺口。接着断裂之后由核酸外切酶扩大缺口。接着是断裂链的游离是断裂链的游离3端插入到具有完整双链的同端插入到具有完整双链的同源染色体中，形成源染色体中，形成D-环结构环结构。在。在DNA聚合酶聚合酶的作用下，断裂两条链分别以完整链为模板开的作用下，断裂两条链分别以完整链为模板开始合成。解离酶交割始合成。解离酶交割Holliday交叉点，释放交叉点，释放双链留下的缺口由双链留下的缺口由DNA连接酶缝合。连接酶缝合。主要步骤：主要步骤： 对于以上非孟德尔比例的产生的解释对于以上非孟德尔比例的产生的解释是由于是由于DNA的错配修复：的错配修复：n1、在减数分裂前期亲本染色体配对、在减数
50、分裂前期亲本染色体配对n2、链的交换产生两个错配部分、链的交换产生两个错配部分n3、经、经DNA合成过程切除和修复某条单链的合成过程切除和修复某条单链的某部分某部分n4、产生、产生6：2（3：1）基因转变的）基因转变的m+基因基因转变是由于重组和修复所产生转变是由于重组和修复所产生精品课件精品课件！精品课件精品课件！修复情况：修复情况：n(1)两个杂种分子均未校正两个杂种分子均未校正，出现，出现3:1:1:3的分离。的分离。 n(2)只有一个杂种分子校正只有一个杂种分子校正为为+或校正为或校正为g时，出现时，出现5：3或或3：5的分离。的分离。 n(3)两个杂种分子都被校正到两个杂种分子都被校