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1、重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（中华医学会重症医学分会）（中华医学会重症医学分会）杨杨毅毅东南大学医学院附属中大医院东南大学医学院附属中大医院ICUICU内容提要抗真菌治疗抗真菌治疗临床诊断临床诊断ICU真菌感染的特点真菌感染的特点Invasive fungal diseasePat at risk of developing IFDHi Bud! Hi pal!Huh. You guys get all the attention The main players 1. SEC 1996-19981. SEC 1996-1998 Yeast fung
2、i (candida Yeast fungi (candida): ): 91.4%91.4% C albicans C albicans 40% 40% C tropicalis C tropicalis 60% 60% Mould fungi: 5.9% Mould fungi: 5.9% 2. PUMCH 1950-19902. PUMCH 1950-1990Biopsy: Yeast fungi :15%Biopsy: Yeast fungi :15% Mould fungi: 85% Mould fungi: 85%真菌感染菌株真菌感染菌株lA prospective multice
3、nter study in 435 non-neutropenic patslNew occurrence of invasive mycosislFungal colonization: 64% Candida species 56%Aspergillus 4% Intensive Care Med, 1997, 23,317Pathogenesisinvasive Candida infectionslMost systemic infections with Candida Most systemic infections with Candida albicansalbicans ar
4、e caused by endogenous are caused by endogenous organisms organisms via translocation from the via translocation from the gastrointestinal tractgastrointestinal tract or by sequential or by sequential spread from other body sitesspread from other body siteslApparent Apparent outbreaks of infectionou
5、tbreaks of infection have have been reported, raising the possibility been reported, raising the possibility of of horizontal transmissionhorizontal transmissionnAverage of 39% of surgical ICU staff were found Average of 39% of surgical ICU staff were found to carry Candida speciesto carry Candida s
6、peciesnInfection control measures may be valuableInfection control measures may be valuable From 34th ICAAC, Orlando, FloridaICU患者念珠菌血症的高危因素 Charles PE et al. Intensive Care Med. 2003;29:2162-2169.4949家美国医院开展的为期家美国医院开展的为期3 3年的医院内血液感染的监测研究年的医院内血液感染的监测研究Epidemiology of Invasive Aspergillosis Prospecti
7、ve Survey in France (1994-1999)Hospital locations of 621 proven (n=115) or probable (n=506) cases63%4%6%15%12%Haematological wardsMiscellaneous wards(including Internal medicine/Respiratory units)Infectious disease wardsImmunological unitsICUOverall crude mortality = 63% (375/598)Adapted from Cornet
8、 M et al.Invasive Aspergillosis in Critically Ill Pats without Malignancyl 1,850 pats in a medical 1,850 pats in a medical ICUICU127127例确诊例确诊/ /临床诊断曲霉菌病临床诊断曲霉菌病Microbiological or Microbiological or histopathologichistopathologic evidence of infection evidence of infection with with AspergillusAsperg
9、illus: : 6.9%6.9%lAspergillus fumigatusAspergillus fumigatus: : 96%96%lAspergillus nigerAspergillus niger: : 3 3 isolateisolatelAspergillus flavusAspergillus flavus: : 1 1 isolateisolateAm J Respir Crit Care Med, 2004, 170: 6217%Crude Mortality for Invasive Aspergillosis86%(109/127)69%100%(38/38)48%
10、80%(71/89)Pats with malignancyCase fatality rate (%)OverallPredicted Mby SAPS IIICU mortality9070503020010406080Predicted Mby SAPS IIICU mortalityPats without malignancyAm J Respir Crit Care Med, 2004, 170: 621 ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素immunocompromisedICUICU患者的免疫状态患者的免疫状态immunoparalysis immunocompetentICUI
11、CU患者与其它科室的患者相比，患者与其它科室的患者相比，最突出的特点最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。是其解剖生理屏障完整性的破坏。ICUICU患者往往带有多种插管，且消化道难以正常患者往往带有多种插管，且消化道难以正常利用，较其他病人具有更多生理屏障损害，因此使得利用，较其他病人具有更多生理屏障损害，因此使得正常定植于的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于正常定植于的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液。侵入原本无菌的深部组织和血液。内容提要抗真菌治疗抗真菌治疗临床诊断临床诊断ICU真菌感染的特点真菌感染的特点Defining invasive fungal
12、diseaseHost factorClinical featureMycologyTissueInvasive Fungal Infections Cooperative Group组织病理学仍是诊断的组织病理学仍是诊断的“金标准金标准”确诊确诊临床诊断临床诊断拟诊拟诊诊断的三个层次诊断的三个层次1 1、深部组织感染、深部组织感染2 2、真菌血症、真菌血症3 3、导管相关性真菌血症、导管相关性真菌血症 对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm5cm）半定量培养菌落）半定量培养菌落15CFU/mL,15CFU/mL,或定量培养菌落计数或
13、定量培养菌落计数10102 2 CFU/mL CFU/mL且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。位的感染可确诊。 确确 诊诊n 临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆n 合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查n 继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次n 实验室检查手段有限，并有时效性？n 结果的评判困难，难以确定病原性n 危险因素临床表现影像学实验室检查诊诊 断断 困困 难难拟诊拟诊IFI临床诊断临床诊断IFI确诊确诊IFIIFI 防治策略防治策略 1.一般预防一般预防 2.靶向预防靶向预防 3.经验性治疗经验性治疗
14、 4.抢先治疗抢先治疗 5.目标性治疗目标性治疗临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织病理学 宿主因素宿主因素 重症患者IFI的诊治流程治疗面临的困境I FDI FD What？ 菌种？药物？菌种？药物？When？我们应该在何时开始治疗? 最好扼杀在摇篮中最好扼杀在摇篮中内容提要抗真菌治疗抗真菌治疗临床诊断临床诊断ICU真菌感染的特点真菌感染的特点重症患者重症患者IFI的一般预防的一般预防l 积极进行原发病治疗积极进行原发病治疗l 尽可能尽可能保护解剖生理屏障保护解剖生理屏障l 减少不必要的侵入性操作减少不必要的侵入性操作l 已经存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创已经存在解
15、剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保护并操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整尽早恢复屏障的完整 例如尽早拔除留置的导管，减少静脉营养的应用例如尽早拔除留置的导管，减少静脉营养的应用时间，早日转化为肠内营养等。时间，早日转化为肠内营养等。l 加强对于加强对于ICU环境的监控环境的监控，进行分区管理，建设进行分区管理，建设隔离病房。隔离病房。l严格执行消毒隔离严格执行消毒隔离制度制度、无菌技术操作规程、探视、无菌技术操作规程、探视制度及制度及洗手洗手制度等，减少交叉感染的几率。制度等，减少交叉感染的几率。l在医院消除所有在医院消除所有环境来源环境来源，对病房、仪器等进行定，对
16、病房、仪器等进行定期严格的期严格的消毒消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留。，尽可能减少灰尘，避免污水存留。l加强病房的加强病房的通风，通风，高效粒子空气过滤器（高效粒子空气过滤器（HEPAHEPA）和）和层流（层流（LAFLAF）。）。l需对医护人员及病人家属加强需对医护人员及病人家属加强卫生宣教卫生宣教力度，开展力度，开展医院感染监控医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。行状况。重症患者重症患者IFI的一般预防的一般预防推荐意见推荐意见1 1：预防侵袭性真菌感染首先需要进：预防侵袭性真菌感染首先需要进 行原发病治疗，尽可能保护并早行原发病治疗
17、，尽可能保护并早 期恢复解剖生理屏障。期恢复解剖生理屏障。(E(E级级) )推荐意见推荐意见2 2：预防侵袭性真菌感染需要加强对：预防侵袭性真菌感染需要加强对 ICUICU环境的监控环境的监控(E(E级级) )重症患者重症患者IFI的靶向预防的靶向预防推荐意见推荐意见3 3：对于免疫功能抑制的重症患：对于免疫功能抑制的重症患 者应该进行抗真菌药物预防者应该进行抗真菌药物预防 治疗。治疗。(A(A级级) )推荐意见推荐意见4 4：对于：对于ICUICU中无免疫功能抑制的中无免疫功能抑制的 患者一般不进行抗真菌药物预患者一般不进行抗真菌药物预 防治疗。防治疗。(C(C级级) ) 靶向预防治疗对于粒
18、缺、移植的患者意义重大靶向预防治疗对于粒缺、移植的患者意义重大Rex JH, Clinical Infectious Diseases.2001;32:1191-200. 预防性抗真菌治疗 一般不主张预防性抗真菌治疗一般不主张预防性抗真菌治疗 预防性抗真菌治疗盲目性大、费用高，增加耐药性预防性抗真菌治疗盲目性大、费用高，增加耐药性 但具有但具有IFIIFI危险因素的危险因素的ICUICU重患可应考虑重患可应考虑 具有高危因素的器官移植的危重患者具有高危因素的器官移植的危重患者 接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者 具有高危因素的粒细胞缺乏患者具有高危因素的粒细胞缺乏患者
19、 高危的高危的HIVHIV患者患者1.HIV感染，伴有念珠菌定植2.有高危因素的粒缺患者 因急性髓性白血病接受正规化疗; 异基因或高危自体骨髓移植者： 在接受免疫抑制治疗的肿瘤患者，为避免感染复发而进行预防是必要的3.实体器官移植 肝移植伴有2个以上危险因素 再次移植、行胆囊-空肠造口、术中输血40u、 Cr2mg/dl、移植后3天内出现真菌定植; 心脏移植有高危IA因素的 再手术、CMV感染、移植后透析、之前2月有 IA史 其他器官 如：胰腺（有研究指出，预防性应用Flu400mg，7天，感染率10%降至6%且移植物存活率增加，患者生存率提高） 体现靶向预防治疗价值的患者预防性抗真菌治疗Cr
20、it Care Med 2006; 34:12161224Study Selection: RCT using azoles as antifungal prophylaxis vs.placebo were included in the study (in high-risk surgical ICU pats )The prophylactic use of azoles in high-risk surgical ICU pats is associated with a reduction of fungal infections, But not in all-cause mort
21、ality经验性治疗l 对象对象: 拟诊拟诊的患者的患者l 争论多、难掌握、很重要争论多、难掌握、很重要n高危高危, 临床表现临床表现, 但没有真菌感染证据但没有真菌感染证据n一旦一旦IFI，病情危重和高死亡率，病情危重和高死亡率, 经验治疗地位重要经验治疗地位重要l存在高危因素的病人在进入危险期时开始存在高危因素的病人在进入危险期时开始n长时间、严重的粒缺长时间、严重的粒缺n持续不明原因的发热，广谱抗生素无效持续不明原因的发热，广谱抗生素无效或起初有效但或起初有效但3-7d后再发热后再发热n侵袭性真菌感染不能被排除侵袭性真菌感染不能被排除 抢先治疗抢先治疗l对象对象: 临床诊断临床诊断IFI
22、的患者的患者l高危患者连续监测高危患者连续监测: 每周每周2次胸部摄片、次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗阳性结果，立即开始抗真菌治疗l 药物选择可参考所检测到的真菌种类而定药物选择可参考所检测到的真菌种类而定l 治疗应足量、足疗程，以免复发治疗应足量、足疗程，以免复发l意义意义: 尽可能降低不恰当的经验性治疗所导致的抗真尽可能降低不恰当的经验性治疗所导致的抗真菌药物的不必要使用，降低真菌耐药及医疗花费增加菌药物的不必要使用，降低真菌耐药及医疗花费增加l 前提前提: 临床医生的警觉性及实验室诊断技术进步临床医
23、生的警觉性及实验室诊断技术进步l GM 、G试验试验 以及真菌特异以及真菌特异DNA的的PCR + 临床征象临床征象(CT扫描扫描) + 微生物培养微生物培养 抢先治疗抢先治疗开始抢先治疗、监测病程和评价治疗反应开始抢先治疗、监测病程和评价治疗反应提供更多的参考价值提供更多的参考价值 Cordonnier C et al. Blood 2006; 108: abstr 20199%3%66%293neutropenic patientsIFI were diagnosed survivorsantifungalsmean costs现有的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无现有
24、的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多。差异，经验性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多。 EMPIRIC3 days persisting feverEmpirical OR Preemptive?实验室设备有限实验室设备有限经验有限经验有限EMPIRIC APPROACHPREEMPTIVE APPROACH 策略的选择策略的选择理想的诊断工具理想的诊断工具 便捷的便捷的 CTCT工具工具 设施完备的实验室设施完备的实验室丰富的经验丰富的经验 内部专业人员内部专业人员 普通患者人群普通患者人群 目标治疗目标治疗 l 针对的是确
25、诊针对的是确诊IFI的患者的患者l 针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗l 以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药果来调整给药l 药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定l 对于微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，主要应结对于微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，主要应结合药敏结果进行用药合药敏结果进行用药l 白色
26、念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可以选择其他唑类、棘球白素类等药物敏感，同时也可以选择其他唑类、棘球白素类等药物l 光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑的耐药，治疗时不应首选氟康唑l 大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断，少数患者能确诊。治疗药物的研究多集中在初始治疗，少数患者能确诊。治疗药物的研究多集中在初始治疗和对难治性患者的治疗方面，还有联合治疗和对难治性患者的治疗方面，还有联合治疗 目标治疗目
27、标治疗 推荐意见推荐意见5 5：对于拟诊：对于拟诊IFIIFI的重症患者，应进行的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（经验性抗真菌治疗。（E E级）级）推荐意见推荐意见6 6：对于：对于ICUICU中临床诊断中临床诊断IFIIFI的患者的患者 建建议进行抢先治疗，同时进一步寻议进行抢先治疗，同时进一步寻找病原学证据。（找病原学证据。（E E级）级）推荐意见推荐意见7 7：对于：对于ICUICU中侵袭性真菌感染的高危中侵袭性真菌感染的高危患者，应开展连续监测，避免不患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗。（抢先治疗。（C C级）级） 器官功能
28、障碍与抗真菌治疗器官功能障碍与抗真菌治疗 ICUICU医生必须面对的难题：医生必须面对的难题：l ICU ICU患者往往都存在多器官功能障碍或衰竭患者往往都存在多器官功能障碍或衰竭l 临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用它毒副作用l 应正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能应正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少器官损害的避免或减少器官损害 ICU医生必须重视脏器功能不全的评估医生必须重视脏器功能不全的评估注：加号表示毒性程度：注：加号表示毒性程度：-, -,无毒性无毒性,+,+，轻度；，轻度；+中度；中度；+，重度，重度; NR; N
29、R为无研究数据为无研究数据 a a包括低钾血症和低镁血症包括低钾血症和低镁血症; ;Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S28-39.毒性类型毒性类型抗真菌药物抗真菌药物两性霉素两性霉素B B两性霉两性霉素素B B脂脂质体质体两性霉素两性霉素B B脂质复合物脂质复合物脂质体两脂质体两性霉素性霉素B B氟康氟康唑唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬卡泊芬净净米卡米卡芬净芬净肝毒性肝毒性+ + + + + +肾毒性肾毒性+- - - - - -血液毒性血液毒性+ + + + +NRNRNRNRNRNR+ + +输液反应输液反应+- - - -+ + +
30、电解质紊乱电解质紊乱a a+NRNR+ + + +NRNR抗真菌药物毒性比较抗真菌药物毒性比较推荐意见推荐意见8 8：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝 肾功能状态以及药物对肝肾功能的肾功能状态以及药物对肝肾功能的 影响。影响。(E(E级级) )推荐意见推荐意见9 9：延长两性霉素：延长两性霉素B B脱氧胆酸盐注射时间脱氧胆酸盐注射时间 可增加患者对药物的耐受性，减少可增加患者对药物的耐受性，减少 肾毒性。肾毒性。(C(C级级) )推荐意见推荐意见1010：接受血液净化的重症患者进行抗真：接受血液净化的重症患者进行抗真 菌治疗时，应根据药物的清除率来菌治疗时，应根据
31、药物的清除率来 调整药物剂量。调整药物剂量。(D(D级级) ) 免疫调节治疗免疫调节治疗l 主要包括胸腺肽主要包括胸腺肽11、白细胞介素、白细胞介素、G-CSFG-CSF、GM-GM-CSFCSF和和M-CSFM-CSF、粒细胞输注等、粒细胞输注等l 目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等l 研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细胞减少症研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细
32、胞减少症的的IFIIFI患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究l 尚不被推荐作为常规治疗尚不被推荐作为常规治疗 外科治疗外科治疗 l 对于曲霉肿，外科摘除是明确的治疗方法对于曲霉肿，外科摘除是明确的治疗方法l 鼻窦感染，治疗应该联合药物和外科方法，鼻窦感染，治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在大多数病例中就足以治疗外科清创术和引流在大多数病例中就足以治疗l 心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术，并心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术，并且术后要实施药物治疗且术后要实施药物治疗l 还包括骨髓炎、心包炎、中枢神经系统感染还包括骨髓炎、心包炎、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿的一些病例等引起的颅内脓肿的一些病例等治疗小结治疗小结lMore tests - more opportunitiesl预防性治疗明显降低高危患者真菌感染和定植率l预防性抗真菌治疗主要适用于粒细胞减少、器官移植、HIV等患者lFlu和Itra是危重病人预防性抗真菌治疗的有效药物l经验性抗真菌治疗对ICU高危者特别重要lFlu、伊曲康唑、伏立康唑、科赛斯等是有效的抗真菌药物