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1、血栓形成机制和临床抗栓策略 动脉粥样硬化是冠心病的病理基础不稳定斑块破裂后斑块内膜增厚粥样瘤形成正常动脉内皮功能紊乱未阻塞的管腔血栓团块血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起引起斑块破裂处GP IIb/IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集GP IIb/IIIa纤维蛋白原动脉管壁血小板破裂的斑块ACS是由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与增加心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定性心绞痛危险性相关的一组临床病状。ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征。抗栓治疗靶目标：血小板系统、凝血系统组织因子血浆凝血级联反
2、应促凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白血栓血小板聚集GP IIb/IIIa构象激活胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛GP IIb/IIIa抑制剂FactorXaTRA抗凝治疗AT动脉血栓主要是白血栓Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36. 不稳定快速进展 与红血栓不同，白血栓富含血小板红血栓白血栓成分红细胞、纤维蛋白富含血小板形成位置下游的血流缓慢区域粥样硬化斑块破裂处Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36. Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;
3、17(11):1423-36. 白血栓形成的过程血小板的粘附、聚集动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗Gross PL, Weitz JI. Clin Pharmacol Ther. 2009 Aug;86(2):139-46Mackman N, et al. Nature. 2008 Feb 21;451(7181):914-8. .动脉血栓：动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和急性治疗静脉血栓：静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗PDE3 抑制剂:西洛他唑双嘧达莫P2Y12 受体抑制剂：GPIIb/IIIa抑
4、制剂:阿昔单抗依替巴肽替罗非班纤维蛋白原TXA2凝血酶ADPPGE1坎格雷洛 氯吡格雷elinogrel普拉格雷替格瑞洛噻氯匹定凝血酶PAR-1 拮抗剂：E5555vorapaxar血栓素抑制剂:阿司匹林利多格雷S18886cAMPPDEGMPGPIIb/IIIa激活P2Y12AATXA2COX阿司匹林+抗血小板治疗作用靶点Meadows TA, Bhatt DL. Circ Res. 2007;100:1261-1275.阿司匹林和氯吡格雷是当前ACS患者最常用的抗血小板药物Gao R, et al. Heart. 2008 May;94(5):554-60.一项多中心、前瞻性研究，对中国1
5、8个省市51家医院的2973例因疑似ACS住院的患者进行调查，了解其治疗现状。CPACS （n= 2973 ）住院期间的抗栓治疗现状当前抗血小板治疗存在的问题1.Power RF, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012 Oct;10(10):1261-72.2.Billett HH.Cardiol Clin. 2008 May;26(2):189-201 抗血小板效应相对较弱1 存在阿司匹林无应答或抵抗(5%-75%)，可导致不良预后2阿司匹林氯吡格雷 是前体药物，需在多个细胞色素酶作用下经肝脏转化为活性代谢产物，延迟抑制血小板活化1 治疗反应存在变异
6、性，与CYP450酶的基因多态性有关，尤其是CYP2C19（人群中20%-50%携带功能下降等位基因），可降低抑制血小板效应且增加心血管不良事件1 关注CYP450介导的药物相互作用1 与P2Y12受体不可逆性结合，因可增加围手术期出血，不符合行急诊手术患者的需求1ACS患者理想的抗血小板药物Sibbing D, et al. Hamostaseologie. 2013;33(1):9-15. 延迟起效应答变异性大不充分的抗血小板效应快速起效作用一致强效氯吡格雷的药理学特性需求理想的抗血小板药物理想的抗血小板药物新型P2Y12 受体抑制剂：不同的化学结构n 氯吡格雷和普拉格雷的活性代谢产物上的
7、活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17与Cys270之间形成二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合n 替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶 (CPTP)，与P2Y12受体可逆结合Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544噻吩并吡啶环-戊基-三唑嘧啶 Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411414Giorgi MA, et al. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1285-1295直接作用前体西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷
8、洛普拉格雷 氯吡格雷小肠吸收小肠吸收血小板激活抑制血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代谢产物血小板激活经肝脏CYP 代谢经肝脏CYP 代谢经肝脏CYP 代谢无活性代谢产物酯酶类颗粒分泌Ca2+活化Ca2+ 流出新型P2Y12 受体抑制剂无需肝脏代谢激活替格瑞洛无需肝脏代谢激活，直接起效，不受CYP基因多态性的影响新型P2Y12 受体抑制剂较氯吡格雷600mg更快速、强效抑制血小板聚集Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:25772585ONSET/OFFSET研究研究2（n=123例稳定性冠心病患者）例稳定性冠心病患者）*组间相比:P0.00
9、01 0 .5 1 2 4 8 24 时间（h）100806040200* * * *替格瑞洛180mg氯吡格雷600mg安慰剂IPA (%; 20 mM ADP) *遗传多态性对氯吡格雷反应变异性的影响Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol. 2010 Sep 14;56(12):919-33.P-糖蛋白(ABCB1 基因多态性)?有限的吸收小肠吸收酯酶90%两步转换肝脏 细胞色素P45010%2C19, 1A2, 2B62C19, 2C9, 3A4, 2B6活性代谢产物的变异性遗传多态性，以及药物之间的相互作用遗传多态性，以及药物之间的相互作用广泛的药效学应
10、答，无应答临床预后恶化吸烟他汀, CCBPPI*2*17*2*17PPI氯吡格雷SR26334(无活性)2-Oxo-氯吡格雷R-130964(活性)Mega J, et al. JAMA 2010;304:1821-30CYP 2C19基因型决定氯吡格雷的临床疗效心血管死亡、心梗、卒中新型P2Y12 受体抑制剂较少受到CYP 2C19 基因多态性的影响Mega JL, et al. N Engl J Med. 2009;360(4):354-362Mega JL, et al. Circulation. 2009;119(19):2553-2560Wallentin L. et al. Lan
11、cet. 2010;376(9749):1320-8氯吡格雷（0-15个月）替格瑞洛（0-12个月）TRITONTIMI 38研究PLATO基因亚组新型P2Y12 受体抑制剂双重抑制P2Y12受体和腺苷摄取n 抑制P2Y12 受体1,2w 抗血小板效应n 抑制腺苷摄取(ENT-1)3,4,5w 加强的局部腺苷反应可能导致: 额外的血小板聚集/活化抑制作用3 心肌保护6 血管舒张5,7,8 炎症调节 呼吸困难7AC, 腺苷酸环化酶; ADP, 二磷酸腺苷; cAMP, 环磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷转运载体.红细胞红细胞腺苷腺苷cAMP血小板血小板ADPENT-1替格瑞洛替格瑞洛ACGiGsA
12、2AP2Y12血小板活化血小板活化/聚集聚集1.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:1964-1977.3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press. 5.van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 20
13、12;17:164-172. 6.Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010;104:609-17. 7.Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723-727. 8.Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;19:5121-5126.新型P2Y12 受体抑制剂降低心血管死亡和全因死亡Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.所有患者所有患者*替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷
14、(n=9,291)替格瑞洛替格瑞洛 HR (95% CI)P值值*主要终点主要终点，n (%/年年) 心血管死亡心血管死亡 / 心肌梗死心肌梗死 / 卒中卒中864 (9.8)1,014 (11.7)0.84 (0.770.92)0.001次要终点次要终点， n (%/年年) 全因死亡全因死亡 / 心肌梗死心肌梗死/ 卒中卒中901 (10.2)1,065 (12.3)0.84 (0.770.92)0.001心血管死亡心血管死亡/心肌梗死心肌梗死/卒中卒中/严重的复发性缺血严重的复发性缺血/复发性缺血复发性缺血/TIA或其他动脉血栓或其他动脉血栓 1,290 (14.6)1,456 (16.7
15、)0.88 (0.810.95)0.001 心肌梗死心肌梗死504 (5.8)593 (6.9)0.84 (0.750.95)0.005 心血管性死亡心血管性死亡353 (4.0)442 (5.1)0.79 (0.690.91)0.001 卒中卒中125 (1.5)106 (1.3)1.17 (0.911.52)0.22 全因死亡全因死亡399 (4.5)506 (5.9)0.78 (0.690.89)0.001 名义显著性名义显著性两组均包含阿司匹林. 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值*患者可能发生了1种类型以上的终点。血管原因死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性
16、出血从心血管死亡的范畴内排除。* 将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算。排除无症状性心梗; 全因死亡在卒中后进行检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性时间间隔时间间隔替格瑞洛替格瑞洛 n/N (K-M%)氯吡格雷氯吡格雷 n/N (K-M%)HR (95%CI)P值值130天天443/9333 (4.8)502/9291 (5.4)0.88 (0.771.00)0.04531360天天413/8763 (5.3)510/8688 (6.6)0.80 (0.700.91)0.001160天天524/9333 (5.7)622/9291 (6.7)0.84 (0.750.94)0
17、.002761360天天332/8628 (4.4)390/8521 (5.3)0.84 (0.730.97)0.0204190天天590/9333 (6.4)683/9291 (7.4)0.86 (0.770.96)0.006391360天天266/8543 (3.7)329/8437 (4.6)0.80 (0.680.94)0.00631120天天643/9333 (7.0)746/9291 (8.1)0.86 (0.770.75)0.0037121360天天213/8460 (3.0)266/8362 (3.9)0.79 (0.660.95)0.01071180天天729/9333 (7
18、.9)848/9291 (9.2)0.85 (0.770.94)0.0016181360天天127/8219 (2.1)164/8124 (2.7)0.76 (0.610.96)0.0232表表2. 各研究时间点的治疗效果各研究时间点的治疗效果 (即心血管死亡、心肌梗死及卒中复合终点发生率即心血管死亡、心肌梗死及卒中复合终点发生率)具有良好的一致性具有良好的一致性新型P2Y12 受体抑制剂能在12个月期间为患者提供持续获益Data on fileEMEA submission：Section 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy数据以事件数n/总患者数N (K-
19、M%)新型P2Y12 受体抑制剂能在12个月期间为患者提供持续获益随机化后时间随机化后时间 (天天)HRARR (%)30天天0.880.660天天0.841.090天天0.861.0120天天0.861.1180天天0.851.3360天天0.841.9864200102030K-M估计率估计率 (%)替格瑞洛替格瑞洛 (443/9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (502/9,291)时间时间 (天天)5.43%4.77%前前30天天HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446Data on fileFDA Advisory Committee presentation,
20、 July 2010 新型P2Y12 受体抑制剂获得ESC指南优先推荐1. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054 2.Steg PG, et al. European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehs21520122012年年ESC STESC ST段抬高型急性心梗的诊断和治疗指南段抬高型急性心梗的诊断和治疗指南口服抗血小板药（口服抗血小板药（OAPOAP）的推荐）的推荐推荐等级推荐等级证据水平证据水平直接直接PCIPCI围手术期围手术期 对没有使用过氯吡格雷的患者，如果没有卒中
21、/短暂性脑缺血发作（TIA）病史并且年龄75岁，应用普拉格雷IB替格瑞洛IB没有普拉格雷或替格瑞洛时或禁忌应用时，应用氯吡格雷ICSTEMISTEMI急性期、亚急性期和长期治疗急性期、亚急性期和长期治疗行PCI治疗的患者推荐阿司匹林+普拉格雷或阿司匹林+替格瑞洛联合的双重抗血小板治疗（优于阿司匹林林联合氯吡格雷）IA20112011年欧洲心脏病学会制定的非持续年欧洲心脏病学会制定的非持续STST段抬高的急性冠脉综合征治疗指南段抬高的急性冠脉综合征治疗指南口服抗血小板药口服抗血小板药建议建议推荐等级推荐等级证据水平证据水平替格瑞洛替格瑞洛推荐所有处于中度至高度缺血事件风险的NSTE-ACS患者均
22、使用替格瑞洛，不管其初始治疗方案如何，并且包括那些既往接受过氯吡格雷治疗的患者在内（应该在开始提格瑞扩治疗时终止氯吡格雷治疗）IB氯吡格雷氯吡格雷 推荐不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者使用氯吡格雷（负荷剂量 300mg，每日 75mg）。IA普拉格雷普拉格雷除非存在危及生命的出血或其他禁忌症，普拉格雷（60mg 负荷剂量，每日 10mg 维持剂量）推荐用于冠状动脉解剖情况已明确并准备进行 PCI，且之前未接受过 P2Y12 受体拮抗剂预治疗的患者（尤其是糖尿病患者）。IB抗凝药物的历史与发展Gmez-Outes A, et al. Curr Drug Discov Technol. 201
23、2 Jun 1;9(2):83-104.1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 20201941年双香豆素被用于临床1985-1987年达肝素、纳屈肝素、依诺肝素在欧洲上市1916年麦克林发现了肝素1990年阿加曲班在日本上市1954年华法林获FDA批准上市1997年来匹卢定地西卢定在欧洲上市2000年比伐卢定磺达肝素获FDA批准上市2008年达比加群酯和利伐沙班在欧洲上市2011年阿哌沙班在欧洲上市Mackman N. Nature. 2008 Feb 21;451(7181):914-8.华法林普通肝素低分子肝素RNA适
24、体磺达肝素Idraparinux利伐沙班阿哌沙班来匹卢定地西卢定达比加群各种抗凝药物的作用靶点Meta分析：肝素可降低ACS患者缺血事件的复发风险Fitchett D.Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Aug;6(7):935-44.Meta分析：低分子肝素未较普通肝素提供更好的抗栓疗效nWatson RD, et al. BMJ. 2002 Dec 7;325(7376):1348-51.Meta分析：低分子肝素未较普通肝素增加主要出血风险Costantino G, et al. PLoS One. 2012;7(9):e44553.OR(95%CI)28AC
25、S权威指南中推荐的静脉或皮下注射抗凝药物1.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619.2.Jneid H, et al. Circulation. 2012 Aug 14;126(7):875-9103.OGara PT, et al. Circulation. 2013 Jan 29;127(4):e362-425.4.中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-3672012年ESC制定的STEMI的诊断和治疗指南1直接PCI围手术期：推荐比伐卢定优于普通肝素和GP
26、IIb/IIIa抑制剂（后者限用于紧急救治）（I,B）可首选优于普通肝素的依诺肝素（用或不用GPIIb/IIIa抑制剂）（b,B）对于没有接受比伐卢定或依诺肝素的患者，必须要用普通肝素，用或不用GPIIb/IIIa抑制剂。（I,C）STEMI急性期、亚急性期和长期治疗：对选定的接受了阿司匹林和氯吡格雷的患者，如出血风险低，可考虑用小剂量比伐卢定(2.5mg每天2次）（I,B）2012年ACCF/AHAUA/NSTEMI 指南2对于选择CABG作为血管造影后治疗策略的UA/NSTEMI患者：持续使用UFH对于造影提示冠脉疾病且选择药物治疗的UA/NSTEMI患者：继续静脉UFH 至少48小时或直
27、至出院（I,A）；住院期间继续使用依诺肝素，达8天（I,A）；住院期间继续使用磺达肝葵钠，达8天（I,B）不计划实施造影检查或负荷试验的保守治疗者：住院期间持续使用UFH48小时（I,A），使用依诺肝素或磺达肝葵钠（I,A）达8天，然后停用抗凝治疗2013年ACCF/AHASTEMI治疗指南3直接PCI患者：UFH（IC）；比伐卢定（IB）溶栓治疗患者：UFH（IC）；依诺肝素（IA）；磺达肝素（IB）溶栓治疗后PCI患者：UFH（IC）；依诺肝素（IB）2012年中国非ST段抬高型冠状动脉综合征诊断和治疗指南4准备行PCI的NSTE-ACS患者，建议开始选择依诺肝素或普通肝素（I,A）、比伐
28、卢定或磺达肝葵钠（I,A）单纯保守治疗且出血风险增高的NSTE-ACS患者，选择磺达肝葵钠优于依诺肝素或普通肝素(I,B)LMWH与普通肝素均受到指南推荐29华法林的局限性限制了其临床应用 治疗血栓形成患者时，必须交错使用速效的非口服抗凝药物起效慢 需要的剂量多样化基因多态性影响代谢 需要抗凝监测多个食物和药物相互作用 需要抗凝监测治疗窗窄Gross PL, Weitz JI. Clin Pharmacol Ther. 2009 Aug;86(2):139-46.新型口服抗凝药物降低不良心血管事件同时显著增加主要出血风险Oldgren J, et al. Eur Heart J. 2013 M
29、ar 6. Epub ahead of print单一抗血小板治疗 阿哌沙班 5mg bid双联抗血小板治疗 阿哌沙班 5mg bid 利伐沙班 2.5mg bid 利伐沙班 5mg bid总体 单一和双联抗血小板组间的异质性：P=0.42HR(95%CI) 主要出血单一抗血小板治疗 阿哌沙班 5mg bid双联抗血小板治疗 阿哌沙班 5mg bid 利伐沙班 2.5mg bid 利伐沙班 5mg bid总体 单一和双联抗血小板组间的异质性：P=0.99HR(95%CI) MACE权重权重新型口服抗凝药物更好安慰剂更好15%RRR2.43倍RRRACS指南中推荐的口服抗凝药物1.OGara P
30、T, et al. Circulation. 2013 Jan 29;127(4):e362-425.2.中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-367.2012年ACCP抗栓治疗和血栓预防指南 对于前壁心梗，伴左室血栓或高危左室血栓(EF40%、 前壁心尖部室壁运动异常)， 未置入支架患者，在前3个月推荐华法林联合低剂量阿司匹林（I,B） 置入BMS患者，前1个月推荐华法林联合低剂量阿司匹林、氯吡格雷（,C）2012年中国非ST段抬高型冠状动脉综合征诊断和治疗指南 需用华法林抗凝的NSTE-ACS患者（例如中高危心房颤动患者、人工机械瓣患者或静脉血栓栓塞患者），维持国际标准化比值（INR）2.0-3.0（I,B）仍以传统抗凝药物华法林为主总 结血栓分为动脉血栓和静脉血栓，动脉血栓富含血小板，主要采用抗血小板治疗。新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛快速、强效、一致抑制血小板，不受CYP2C19基因多态性的影响。ACS患者口服抗凝药物仍以传统抗凝药物华法林为主。