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1、120052005年年8 8月月化学药物药学研究化学药物药学研究的一般方法和技术要求的一般方法和技术要求 湖 北 省 医 药 工 业 研 究 院湖 北 省 医 药 工 业 研 究 院2药审中心近期受理的新药申请情况药审中心近期受理的新药申请情况（包括已有国家标准品种）（包括已有国家标准品种） 化化 药药中中 药药生物生物制品制品合合 计计20042004年年数目（件）数目（件）1175211752407162216445比例（比例（）717125410020052005年年1 16 6月月数目（件）数目（件）84748474428538513144比例（）比例（）64643331003已发布的
2、有关化学药物药学研究的指导原则已发布的有关化学药物药学研究的指导原则 1 1、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则2 2、化学药物杂质研究的技术指导原则、化学药物杂质研究的技术指导原则3 3、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则4 4、化学药物制剂研究的基本技术指导原则、化学药物制剂研究的基本技术指导原则5 5、化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则、化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则6 6、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则7 7、化
3、学药物稳定性研究的技术指导原则、化学药物稳定性研究的技术指导原则 4技术指导原则的指导思想技术指导原则的指导思想以以中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法和和药品注册管理办法药品注册管理办法为依据为依据 借鉴发达国家的技术要求和评价经验借鉴发达国家的技术要求和评价经验 EMEA，European Medicines Agency FDA，US Food and Drug Administration ICH ，The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration
4、 of Pharmaceuticals for Human Use 结合我国药品研发和生产实际结合我国药品研发和生产实际 5技术指导原则的目的技术指导原则的目的指导指导 药品研究单位药品研究单位 用科学规范的方法用科学规范的方法 开展研究工作开展研究工作 6目目 录录一、合成原料药研究和结构确证合成原料药研究和结构确证二、药物制剂研究二、药物制剂研究三、质量研究和质量标准制定三、质量研究和质量标准制定四、稳定性研究四、稳定性研究 7一、合成原料药研究和结构确证一、合成原料药研究和结构确证 8 研究内容对应的申报资料：研究内容对应的申报资料：77：药学研究资料综述：药学研究资料综述88：原料药生
5、产工艺的研究资料及文献资料：原料药生产工艺的研究资料及文献资料9: 9: 确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料9（一）原料药制备（一）原料药制备 设计路线：可设计多个路线（参考文献如专利等）。设计路线：可设计多个路线（参考文献如专利等）。走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。选择路线：综合起始原料及中间体来源、反应条件、反应试剂和选择路线：综合起始原料及中间体来源、反应条件、反应试剂和溶剂、劳动保护和安全性、成本、成品质量等因素，选择合适的溶剂、劳动保护和安全性、成本、成品质量等因素，选择合适的合
6、成路线。合成路线。10（一）原料药制备（一）原料药制备工艺优化：制定中间体质量控制方法，积累工艺数据，积累后续工艺优化：制定中间体质量控制方法，积累工艺数据，积累后续研究用样品（赶量）研究用样品（赶量）中试放大：是实现最终目的中试放大：是实现最终目的工业化生产的必经之路，确定工工业化生产的必经之路，确定工艺参数，为制剂中试、稳定性考察等提供原料药。艺参数，为制剂中试、稳定性考察等提供原料药。 11（二）结构确证（二）结构确证申报资料中要求申报资料中要求: :提供样品的精制方法和纯度检验图谱和数据；提供样品的精制方法和纯度检验图谱和数据；对照品的来源；从上市制剂产品中提取的，应提供提取、精制方对
7、照品的来源；从上市制剂产品中提取的，应提供提取、精制方法。法。结构确证的一般手段：元素分析、结构确证的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或或DTA、X-ray等。等。结构解析：是指通过一系列的测定，对所获得的波谱数据进行分结构解析：是指通过一系列的测定，对所获得的波谱数据进行分析解释，以确证被测试的化合物结构组成的过程。析解释，以确证被测试的化合物结构组成的过程。 12对照品并非确证结构时所必须的对照品并非确证结构时所必须的 有对照品可能减少我们结构确证研究的工作量及难度有对照品可能减少我们结构确证研究的工作量及难度一些结构相对复杂或较为特殊的化合物，还要结合运用一些其
8、他一些结构相对复杂或较为特殊的化合物，还要结合运用一些其他手段，如手段，如H-H cosy、 H-C cosy、 XRSD、CD、ORD等等 （二）结构确证（二）结构确证13二、药物制剂研究二、药物制剂研究 14 研究内容对应的是申报资料：研究内容对应的是申报资料： 77：药学研究资料综述：药学研究资料综述 88：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 13:13:原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书 15（一）剂型的选择（一）剂型的选择 根据药物的理化性质（如在酸中不稳定的药物宜制成肠溶制剂）根据药物的理化性质（如在
9、酸中不稳定的药物宜制成肠溶制剂）根据生物学特点（如半衰期很短的药物可考虑缓释制剂）根据生物学特点（如半衰期很短的药物可考虑缓释制剂）根据临床治疗的需要（如急救药通常选择注射剂）根据临床治疗的需要（如急救药通常选择注射剂）根据患者的用药顺应性（如儿童用药可考虑选择颗粒剂、泡腾片）根据患者的用药顺应性（如儿童用药可考虑选择颗粒剂、泡腾片）16 处方前研究处方前研究 查阅有关文献资料，对原料药进行必要的测试查阅有关文献资料，对原料药进行必要的测试 掌握主药的理化性质，特别要根据原料药的初步稳定性结果掌握主药的理化性质，特别要根据原料药的初步稳定性结果或文献资料了解热、湿及光对药物稳定性的影响或文献资
10、料了解热、湿及光对药物稳定性的影响 主药与辅料的相容性试验，确定哪些辅料与主要不存在相互主药与辅料的相容性试验，确定哪些辅料与主要不存在相互作用作用（二）处方及工艺研究（二）处方及工艺研究 17 相容性试验方法相容性试验方法加速降解法加速降解法 按主药：辅料按主药：辅料=1=1：5 5（或（或2020：1 1）的比例混合）的比例混合 影响因素的试验验（高温、高湿、强光等）影响因素的试验验（高温、高湿、强光等） 纯原料做平行对照试验纯原料做平行对照试验 DSC DSC 法法 18（二）处方及工艺研究（二）处方及工艺研究 处方设计和筛选处方设计和筛选 辅料选择：如片剂一般需要考虑稀释剂、粘合剂、崩
11、解剂、辅料选择：如片剂一般需要考虑稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等润滑剂等试验设计：正交设计、均匀设计等试验设计：正交设计、均匀设计等处方评价：制剂基本性能评价、稳定性评价处方评价：制剂基本性能评价、稳定性评价 19几种典型剂型的基本性能评价项目几种典型剂型的基本性能评价项目 剂型剂型 制剂基本性能评价项目制剂基本性能评价项目片剂片剂胶囊剂胶囊剂颗粒剂颗粒剂注射剂注射剂 滴眼剂滴眼剂 软膏剂软膏剂 性状、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均匀度（小规格） 性状、内容物流动性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、内容物流动性
12、（休止角）和堆密度、溶出度、含量均匀度（小规格） 性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度 性状、色泽、澄明度、性状、色泽、澄明度、pH pH 、不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌、不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌 溶液型：性状、可见异物、澄明度、溶液型：性状、可见异物、澄明度、pH pH 、渗透压；混悬型：性状、沉降体积、渗透压；混悬型：性状、沉降体积比、再分散性、粒度比、再分散性、粒度 、pH pH 性状、粒度、稠度或粘度性状、粒度、稠度或粘度 20（二）处方及工艺研究（二）处方及工艺研究 工艺研究与放大工艺
13、研究与放大 工艺重现性研究：制备连续工艺重现性研究：制备连续3 3批的样品，进行全检和质量分析，批的样品，进行全检和质量分析，考察工艺的重现性和稳定性考察工艺的重现性和稳定性 中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期稳定性试验稳定性试验 21三、质量研究和质量标准制定三、质量研究和质量标准制定 22 研究内容对应的是申报资料研究内容对应的是申报资料77：药学研究资料综述：药学研究资料综述1010：质量研究工作的试验资料及文献资料：质量研究工作的试验资料及文献资料 11:11:药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品药品标准及起草
14、说明，并提供标准品或者对照品 12: 12: 样品的检验报告书样品的检验报告书 23（一）质量研究的一般内容（一）质量研究的一般内容 原料药原料药 性状：包括外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、性状：包括外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点、吸收系数、比旋度等熔点、吸收系数、比旋度等 鉴别：包括化学法、色谱法、光谱法等鉴别：包括化学法、色谱法、光谱法等 检查：包括一般杂质、有关物质、残留溶剂、水分；酸碱度、检查：包括一般杂质、有关物质、残留溶剂、水分；酸碱度、溶液颜色、异构体检查等溶液颜色、异构体检查等 含量测定：通常采用容量法、重量法等经典方法，也可采用含量测定：通常采用
15、容量法、重量法等经典方法，也可采用色谱法，一般不用光谱法。色谱法，一般不用光谱法。 24（一）质量研究的一般内容（一）质量研究的一般内容 制剂制剂 性状：主要是外形和颜色等。性状：主要是外形和颜色等。 鉴别：与原料药相仿，但需注意排除辅料的干扰。鉴别：与原料药相仿，但需注意排除辅料的干扰。 检查：有关物质（降解物）、溶出度（释放度）、按检查：有关物质（降解物）、溶出度（释放度）、按中国中国药典药典对各种剂型通则下所要求的检查、含量均匀度检查等。对各种剂型通则下所要求的检查、含量均匀度检查等。 含量测定：与原料药不同，制剂含量测定多选择光谱法、色含量测定：与原料药不同，制剂含量测定多选择光谱法、
16、色谱法等，需注意辅料干扰问题。谱法等，需注意辅料干扰问题。25（二）方法学研究（分析方法验证）（二）方法学研究（分析方法验证） 方法学验证术语方法学验证术语 专属性、准确度、精密度（重复性、中间精密度、重现性）、专属性、准确度、精密度（重复性、中间精密度、重现性）、检测限、定量限、线性、范围、耐用性检测限、定量限、线性、范围、耐用性 26 专属性：专属性： 是指在一些可能存在的组分如杂质、降解物、是指在一些可能存在的组分如杂质、降解物、辅料等存在时，对被分析物准确可靠测定的能力。辅料等存在时，对被分析物准确可靠测定的能力。鉴别试验、杂质检查和含量测定都需要进行专属鉴别试验、杂质检查和含量测定都
17、需要进行专属性验证。性验证。27 准确度：准确度： 也称真实度，是指该方法在规定范围内的也称真实度，是指该方法在规定范围内的测量值与真实值或参考值接近的程度。含量测定、测量值与真实值或参考值接近的程度。含量测定、杂质定量检测需要进行准确度验证。杂质定量检测需要进行准确度验证。28 精密度精密度 是指在规定条件下对均质供试品多次取样进行一系列测定结果是指在规定条件下对均质供试品多次取样进行一系列测定结果之间的接近程度（离散程度），通常用之间的接近程度（离散程度），通常用SDSD或或RSDRSD表示。杂质定量检测表示。杂质定量检测和含量测定需要进行精密度验证。和含量测定需要进行精密度验证。重复性：
18、是指在相同条件下，由同一个分析者测定结果的精密度。重复性：是指在相同条件下，由同一个分析者测定结果的精密度。中间精密度：是指在同一个实验室，不同日、不同分析者、不同中间精密度：是指在同一个实验室，不同日、不同分析者、不同仪器测定结果的精密度。仪器测定结果的精密度。重现性：是指在不同实验室、不同分析者测定结果的精密度。重现性：是指在不同实验室、不同分析者测定结果的精密度。29 检测限：检测限： 是指样品中被测物能被检测出的最低量，一般不考是指样品中被测物能被检测出的最低量，一般不考虑准确性。验证方法有非仪器目视法和信噪比法。杂质虑准确性。验证方法有非仪器目视法和信噪比法。杂质限度检查应确定检测限
19、。限度检查应确定检测限。 30 定量限：定量限： 是指在合适的准确性和精密度下，能够定量测是指在合适的准确性和精密度下，能够定量测定样品中被测物的最低量。验证方法常用信噪比法。定样品中被测物的最低量。验证方法常用信噪比法。杂质定量检测应确定定量限。杂质定量检测应确定定量限。 31 线性：线性： 是指在给定的范围内检测结果与样品中被测物的浓是指在给定的范围内检测结果与样品中被测物的浓度（量）成比例关系的程度，表现为线性回归方程、相度（量）成比例关系的程度，表现为线性回归方程、相关系数和线性坐标图。含量测定、杂质定量检测需要进关系数和线性坐标图。含量测定、杂质定量检测需要进行线性验证。行线性验证。
20、 32 范围：范围： 是指样品中被测物的较高浓度（量）和较低浓是指样品中被测物的较高浓度（量）和较低浓度（量）的一个区间，并已证实在此区间内，该方度（量）的一个区间，并已证实在此区间内，该方法具有合适的准确性、精密度和线性。法具有合适的准确性、精密度和线性。 33 耐用性：耐用性： 是指试验条件发生细小改变时，衡量测定结果是指试验条件发生细小改变时，衡量测定结果保持不受影响的能力，以说明分析方法正常使用时保持不受影响的能力，以说明分析方法正常使用时的可靠性。鉴别试验、杂质检查和含量测定都应考的可靠性。鉴别试验、杂质检查和含量测定都应考虑其耐用性。虑其耐用性。34 验证项目验证项目鉴别试验鉴别试
21、验杂质检查杂质检查含量测定含量测定定量定量限度限度专属性专属性准确度准确度精密度精密度 重复性重复性中间精密度中间精密度检测限检测限定量限定量限线性线性范围范围耐用性耐用性几种分析方法的方法学验证项目一览表几种分析方法的方法学验证项目一览表 分析类型分析类型35（三）质量研究举例（三）质量研究举例 杂质检查杂质检查 有关物质检查有关物质检查 残留溶剂检查残留溶剂检查 溶出度检查溶出度检查36有关物质检查有关物质检查 已知杂质已知杂质 采用外标法测定采用外标法测定 考察分离度、线性范围、回收率等考察分离度、线性范围、回收率等 未知杂质未知杂质 主成分自身稀释对照法或面积归一法主成分自身稀释对照法
22、或面积归一法 考察分离度（特别是与主峰的分离度）、信噪比考察分离度（特别是与主峰的分离度）、信噪比 37残留溶剂检查残留溶剂检查 残留溶剂分类残留溶剂分类 第一类溶剂（应该避免使用的溶剂）第一类溶剂（应该避免使用的溶剂） 第二类溶剂（应该限制使用的溶剂）第二类溶剂（应该限制使用的溶剂） 第三类溶剂（在第三类溶剂（在GMP或其他质量要求中应限制使用的溶剂）或其他质量要求中应限制使用的溶剂） 第四类溶剂（没有足够毒性资料的溶剂）第四类溶剂（没有足够毒性资料的溶剂） 残留溶剂限度残留溶剂限度 C（ppm）10001000PDE( (mg/天天)10(10(g g/ /天天) ) 残留溶剂测定（残留溶
23、剂测定（GC法）法）溶液直接进样法溶液直接进样法 顶空进样法顶空进样法 38溶出度检查溶出度检查 溶出方法的选择溶出方法的选择 浆法、转篮法、小杯法浆法、转篮法、小杯法溶出介质的选择溶出介质的选择 水、水、0.1N HCl、pH4.5-7.5缓冲液、含酶的人工胃液或人工肠液缓冲液、含酶的人工胃液或人工肠液 取样时间点的选择取样时间点的选择 至少选择至少选择4 4个时间点进行测定，直到药物溶出个时间点进行测定，直到药物溶出90%90%以上或达到平台以上或达到平台统计分析方法统计分析方法Weibull模型、方差分析模型、方差分析 均一性要求均一性要求 除除0 0时外，第时外，第1 1个时间点溶出结
24、果的变异系数不得过个时间点溶出结果的变异系数不得过20%20%，从第，从第2 2个时个时间点至最后间点至最后1 1个时间点的溶出结果的变异系数应小于个时间点的溶出结果的变异系数应小于10% 10% 39（三）质量标准制定（三）质量标准制定 格式格式中国药典中国药典。 内容内容根据一般要求，结合药物特点、制备工艺、方法学验证结果根据一般要求，结合药物特点、制备工艺、方法学验证结果和积累的测定数据及稳定性研究结果等确定。和积累的测定数据及稳定性研究结果等确定。 样品样品有代表性，多批，小试和中试的样品都要有。有代表性，多批，小试和中试的样品都要有。 40四、稳定性研究四、稳定性研究 41 研究内容
25、对应的是申报资料研究内容对应的是申报资料 77：药学研究资料综述：药学研究资料综述 1414：药物稳定性研究的试验资料及文献资料：药物稳定性研究的试验资料及文献资料 15:15:直接接触样品的包装材料和容器的选择依据及质直接接触样品的包装材料和容器的选择依据及质量标准量标准 42（一）一般内容（一）一般内容 影响因素试验影响因素试验 高温试验、高湿试验、强光试验、低温高温试验、高湿试验、强光试验、低温/ /冻融试验冻融试验 加速试验加速试验一般在一般在404022、RH75RH755 5对温度敏感的原料药或制剂，在对温度敏感的原料药或制剂，在252522、RH60RH601010乳剂、混悬剂、
26、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、眼膏剂、气雾剂、泡乳剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、眼膏剂、气雾剂、泡腾剂在腾剂在 303022、RH65RH655 5 长期试验长期试验一般在一般在252522、RH60RH601010对温度特别敏感的药品，在对温度特别敏感的药品，在662243（二）考察项目（二）考察项目 中国药典中国药典二部附录列有原料药和各种制剂稳定性二部附录列有原料药和各种制剂稳定性试验的重点考察项目试验的重点考察项目 44（三）几个应重视的问题（三）几个应重视的问题 稳定性试验用的样品来源稳定性试验用的样品来源 方法学验证方法学验证 检测结果的表述检测结果的表述 检测指标检测指标“显著变化显
27、著变化”的界定的界定 有限期的确定有限期的确定 多浓度规格或多包装规格的稳定性试验多浓度规格或多包装规格的稳定性试验 45参考资料参考资料 指导原则指导原则化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物残留溶剂研究的技术指导原则化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 化学药物制剂研究的基本技术指导原则化学药物制剂研究的基本技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建
28、立的规范化过程技术指导原则 化学药物稳定性研究的技术指导原则化学药物稳定性研究的技术指导原则46参考资料参考资料 中华人民共和国药典中华人民共和国药典20052005年版二部年版二部附录附录 P P 残留溶剂测定法残留溶剂测定法附录附录 A A 药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则附录附录 C C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则原料药与药物制剂稳定性试验指导原则附录附录 F F 药品杂质分析指导原则药品杂质分析指导原则附录附录 J J 药物引湿性试验指导原则药物引湿性试验指导原则47参考资料参考资料The International Conference on
29、Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use （ICH) Q1a Stability testing of new drug substances and products Q2a Text on validation of analytical procedures Q2b Validation of analytical procedures:methodology Q3a Impurities in new drug substances Q3b Impu
30、rities in new drug products Q3c Impurities: guideline for residual solvents48参考资料参考资料电子刊物中化学药物药学研究的相关文章电子刊物中化学药物药学研究的相关文章p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will Be写在最后谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日