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1、n以心脏和血管异常为主的循环系统以心脏和血管异常为主的循环系统疾病疾病n心脏和血管疾病、肺循环疾病、脑心脏和血管疾病、肺循环疾病、脑血管疾病血管疾病n危害人类健康、影响劳动力。危害人类健康、影响劳动力。心血管病心血管病(cartdiovascalar disease)(cartdiovascalar disease)暴力自伤交通事故结核HIV/AIDS高血压心脏病糖尿病气管、支气管、肺病下呼吸道感染慢性气道阻塞性疾病15-59岁岁60岁以上岁以上 78.3万 133.2万 468.9万 582.5万2002年全球因各种原因死亡人数对比（万人）WHO统计数据, http:/www.who.int
2、/en/心脑血管事件是人类的心脑血管事件是人类的“头号杀手头号杀手”2006年中国卫生事业发展情况统计公报 恶性肿瘤脑血管疾病心脏病呼吸系统疾病损伤及中毒内分泌代谢疾病消化疾病泌尿生殖系统疾病神经系统疾病精神障碍死亡专率（1/10万）20102010中国心血管病报告：中国心血管病报告：心血管病造成的死亡时刻都在发生心血管病造成的死亡时刻都在发生心血管事件心血管事件心血管病的防治心血管病的防治 n预防预防n病因的治疗病因的治疗n解剖病变的治疗解剖病变的治疗n病理生理治疗病理生理治疗n康复治疗康复治疗 遵照循证医学的原则及防治指南要求遵照循证医学的原则及防治指南要求 心血管病的防治心血管病的防治
3、n心理和行为治疗心理和行为治疗n药物治疗药物治疗n电治疗电治疗n介入治疗介入治疗n外科治疗外科治疗 遵照循证医学的原则及防治指南要求遵照循证医学的原则及防治指南要求 心血管病药物分类心血管病药物分类 n按临床用途分类：降压、调脂按临床用途分类：降压、调脂n按药理作用机制分类按药理作用机制分类: ACEI、ARB、BB、CCB 心血管病药物治疗现状心血管病药物治疗现状 n国内心血管疾病患者目前药物的使用情况国内心血管疾病患者目前药物的使用情况与与指南指南要求存在差距；要求存在差距；n如何将循证医学证据与临床如何将循证医学证据与临床实践实践有机有机结合结合，让尽可能多的患者从中受益？，让尽可能多的
4、患者从中受益？心血管病药物合理应用现状心血管病药物合理应用现状 n调查五大洲调查五大洲17个国家个国家,对城市社区和农村社区对城市社区和农村社区35-70岁人群岁人群共抽样共抽样10多万个家庭多万个家庭38万多人万多人,调查资料完整调查资料完整153966人人,冠心病或卒中病人共冠心病或卒中病人共7519人人(4.9%),调查调查已证明有效二级已证明有效二级预防药物实际使用情况预防药物实际使用情况, 根据世界银行分类分成根据世界银行分类分成:高收入国家高收入国家: 如如 欧美欧美中上收中上收入国家入国家: 如如 马来西亚马来西亚,巴西巴西,阿根廷阿根廷中下收入国家中下收入国家: 如中国如中国,
5、哥伦比亚哥伦比亚低收入国家低收入国家: 如非洲津巴布韦如非洲津巴布韦,印度印度Lancet online August 28,2011二级预防有效药物使用情况二级预防有效药物使用情况(%)(%)高收入国高收入国欧美欧美中上收入国中上收入国 马来西亚马来西亚中下收入国中下收入国 中国中国 低收入国低收入国非洲非洲, 印度印度CHD(冠心病冠心病)抗血小板药抗血小板药-阻滞剂阻滞剂ACEI/ARB降压药降压药他汀他汀 Stroke(中风中风)抗血小板药抗血小板药降压药降压药他汀他汀 55.445.446.873.656.743.357.938.714.912.512.823.515.910.920
6、.79.815.56.87.831.72.029.544.60.83.41.96.813.01.49.922.0011.611.96.421.84.83.811.10.6评评:二级预防证明有效药物的使用在中等收入和低收入国家二级预防证明有效药物的使用在中等收入和低收入国家严重不足严重不足;中国仅略好于非洲和印度中国仅略好于非洲和印度,不及马来西亚不及马来西亚Lancet online August 28,2011意大利临床实践研究：门诊将意大利临床实践研究：门诊将ACSACS患者的强患者的强化他汀治疗减量或换药，显著增加化他汀治疗减量或换药，显著增加CVCV风险风险International
7、Journal of Cardiology 2010 onlineACS(急性冠脉综合征急性冠脉综合征) (N=1,321)，出院时给予强化阿托伐他汀治疗，出院时给予强化阿托伐他汀治疗(80mg/d)，随访，随访12个月个月 42.2%患者大剂量阿托伐他汀治疗在门诊被减患者大剂量阿托伐他汀治疗在门诊被减量或换药量或换药这些患者心血管严重不良事件这些患者心血管严重不良事件*风险显著增加风险显著增加170% (p=0.004)*心血管严重不良事件包括：全因死亡、非致死性再发心血管严重不良事件包括：全因死亡、非致死性再发AMI (急性心肌梗死急性心肌梗死 )AMI和非致死性致残性卒中和非致死性致残性
8、卒中BRIG(BRIG(中国冠心病二级预防架桥工程中国冠心病二级预防架桥工程) )：中国中国ACSACS患者出院后他汀治疗率迅速降低患者出院后他汀治疗率迅速降低安贞医院赵冬主要内容主要内容 n受体阻滞剂的临床应用受体阻滞剂的临床应用n他汀药物的临床应用他汀药物的临床应用 u受体阻滞剂的发现和临床应用是受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑。药理学和药物治疗学进展的里程碑。 u 诺贝尔奖委员会对诺贝尔奖委员会对19881988年生理学年生理学/ /医学诺贝尔奖医学诺贝尔奖得主得主James BlackJames Black爵士的评价爵士的评价： “自自200200
9、年前发现洋地黄以来，年前发现洋地黄以来， 受体阻滞剂是药物防治心脏疾病受体阻滞剂是药物防治心脏疾病 最伟大的突破最伟大的突破” - -阻滞剂阻滞剂最广泛应用的心血管药物最广泛应用的心血管药物一、一、阻滞剂在冠心病中的应用阻滞剂在冠心病中的应用稳定性冠心病稳定性冠心病NSTEACS(UA和和NSTEMI)急性急性STEMI心肌梗死后二级预防心肌梗死后二级预防Ua 不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛 nstemi不稳定型心肌梗死不稳定型心肌梗死二、二、阻滞剂治疗高血压阻滞剂治疗高血压1. 年轻者高血压年轻者高血压2. 合并冠心病心绞痛合并冠心病心绞痛3. 合并冠心病心肌梗塞合并冠心病心肌梗塞4. 合并慢
10、性心功能不全合并慢性心功能不全5. 合并快速性心律失常合并快速性心律失常6. 合并肥厚型心肌病合并肥厚型心肌病7. 发生主动脉夹层发生主动脉夹层8. 合并妊娠合并妊娠9. 手术病人手术病人10.糖尿病糖尿病三、三、 阻滞剂治疗慢性心力衰竭阻滞剂治疗慢性心力衰竭从禁忌症变为最佳适应症之一从禁忌症变为最佳适应症之一成为慢性心力衰竭的标准治疗之一成为慢性心力衰竭的标准治疗之一四、四、 阻滞剂治疗心律失常和预防猝死阻滞剂治疗心律失常和预防猝死五、五、阻滞剂用于围术期阻滞剂用于围术期 非心脏手术围术期交感活性亢进是心血管非心脏手术围术期交感活性亢进是心血管事件发生的重要因素事件发生的重要因素 围术期应用
11、围术期应用阻滞剂可减少主要心血管事件阻滞剂可减少主要心血管事件发生发生Heart rate distribution and predictors of increased heart rate among French hypertensive patients with stable coronary artery disease. Data from the LHYCORNE cohort Archives of Cardiovascular Disease (2009) 102, 541547目前应用目前应用阻滞剂治疗心率达标比率很低阻滞剂治疗心率达标比率很低 心绞痛患者的心率管理不足
12、心绞痛患者的心率管理不足n前瞻性队列研究前瞻性队列研究欧洲心脏病调查研究中欧洲心脏病调查研究中37793779名名稳定型心绞痛患者稳定型心绞痛患者Postgrad Med J 2010;86:212-217 不同心率水平患者的比例n2002年ACC/AHA 慢性稳定性心绞痛诊疗指南推荐静息心率：55-60次/分 n2007年中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南推荐静息心率：50-60次/分n2007年ESC非ST段抬高型急性冠脉综合征诊疗指南推荐目标心率：50-60次/分2011年ACCF-AHA不稳定性心绞痛和NSTEMI指南推荐静息心率：50-60次/分 推荐心率：推荐心
13、率：50-6050-60次/分美国心脏病学会 (ACC)美国心脏协会（AHA） Anderson JL et al. JACC 2011；e215367指南推荐冠心病患者的静息心率指南推荐冠心病患者的静息心率 心血管患者的心率控制心血管患者的心率控制n冠心病：50-60次/分n心力衰竭：55-60次/分n高血压：须考虑控制的起始心率：75次/分 应达到的心率：60-70次/分心衰治疗中心衰治疗中阻滞剂制剂和剂量阻滞剂制剂和剂量起始剂量目标剂量酒石酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔比索洛尔卡维地洛6.25 mg, tid12.5-25 mg/d1.25 mg/d3.125 mg, bid50 mg, ti
14、d200 mg/d10 mg/d25 mg, bid慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12）:1076-95心衰指南规定心衰指南规定阻滞剂用药方法阻滞剂用药方法清晨静息心率清晨静息心率 5560 bpm，即为，即为 阻滞剂达到目标剂量或阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量。不宜低于最大耐受量。不宜低于55次次/分，也不按照患者治疗反应来分，也不按照患者治疗反应来确定剂量确定剂量 阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过缓、房室阻滞及无力等不良反应缓、房室阻滞及无力等不良反应推荐应用高选择性推荐应用高选择性 1阻
15、滞剂阻滞剂从小剂量开始，每从小剂量开始，每24周剂量加倍周剂量加倍 症状改善常在治疗症状改善常在治疗23个月后才出现，即使症状不改善，亦个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药碍长期用药阻滞剂不良反应阻滞剂不良反应 n心血管系统：严重心动过心血管系统：严重心动过速速和房室传导阻滞，主要见于传导系统功能受和房室传导阻滞，主要见于传导系统功能受损的患者；可能使严重外周血管疾病患者病情恶化。损的患者；可能使严重外周血管疾病患者病情恶化。n代谢系统：糖、脂代谢异常；糖尿病患者使用非选择性代谢系统：
16、糖、脂代谢异常；糖尿病患者使用非选择性阻滞剂后可掩盖阻滞剂后可掩盖低血糖的一些症状（如震颤、心动过速）。低血糖的一些症状（如震颤、心动过速）。n呼吸系统：可导致危及生命的气道阻力增加，禁用与哮喘或支气管痉挛呼吸系统：可导致危及生命的气道阻力增加，禁用与哮喘或支气管痉挛性性COPD，对某些，对某些COPD患者而言，如果利大于弊，并非禁忌。患者而言，如果利大于弊，并非禁忌。n中枢神经系统：包括疲劳、头痛、睡眠紊乱、失眠和多梦，以及压抑等中枢神经系统：包括疲劳、头痛、睡眠紊乱、失眠和多梦，以及压抑等。水溶性药物此类反应较为少见。水溶性药物此类反应较为少见。n性功能障碍：可以出现或加重性功能障碍。性功
17、能障碍：可以出现或加重性功能障碍。n撤药综合征：长期治疗后突然停药发生高血压、心律失常和心绞痛恶化撤药综合征：长期治疗后突然停药发生高血压、心律失常和心绞痛恶化，与长期治疗中受体敏感性上调有关。如需要停用，与长期治疗中受体敏感性上调有关。如需要停用阻滞剂，应逐步撤药阻滞剂，应逐步撤药，整个撤药过程至少，整个撤药过程至少2周，每周，每23日剂量减半，停药前后的剂量至少给日剂量减半，停药前后的剂量至少给4天。天。 阻滞剂禁用或慎用阻滞剂禁用或慎用 支气管痉挛性哮喘、症状性低血压、严重心动过缓（50/min）、二度型以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）、HF合并显著水钠潴留需要大剂量利尿剂、低心排出
18、量状态如末梢循环灌注不良、血流动力学不稳定等。合并无支气管痉挛的COPD或外周血管疾病的心血管病患者，仍可从阻滞剂治疗中显著获益。糖尿病和间歇性跛行不是绝对禁忌症。伴代谢综合征或易患糖尿病的高血压患者，不推荐阻滞剂作为初始治疗药物；尤其应避免阻滞剂与大剂量噻嗪类利尿剂的联合使用。 他汀药物的临床应用他汀药物的临床应用AHA/ACC 指南 更新版 冠状动脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防:n在24小时内评估所有因急性心血管或冠脉事件而入院的病人禁食状态下的血脂状况。 按照下列推荐的步骤，在出院前对住院病人进行降脂药物治疗:n如果基线 LDL-C 100 mg/dl, 应启动降脂治疗。 (I
19、,A)n如果基线LDL-C 是 70至100 mg/dl, 降低至LDL-C 70 mg/dl是合理的。 (IIa,B) ：降低：降低LDL-C的治疗的治疗至少需要至少需要3040的降幅的降幅。如果。如果LDL-C70mg/dl是经选择的治是经选择的治疗目标疗目标,可考虑药物剂量加倍可考虑药物剂量加倍以最小化副作用的发生和费用负担。 当因为基线当因为基线LDL-C太高使太高使LD-C50%危险因素TC 200-239mg/dlLDL-C 130-159mg/dl (3.4-4.1mmol)TC240mg/dlLDL-C 160mg/dl无高血压,其他因素数3低危低危高血压,或其他因素数3低危中
20、危高血压,且其他因素数 1中危高危冠心病及其等危症高危高危* *危险因素包括危险因素包括: :男性、吸烟、低男性、吸烟、低HDLHDL、肥胖、肥胖* * *急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危 中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南严格区分高危和极高危患者高危患者LDL-C目标定为100mg/dl(2.6mmol/l)极高危患者应严格控制适应症 极高危仅包括：急性冠脉综合征病人急性冠脉综合征病人心血管疾病心血管疾病+ 2型糖尿病型糖尿病极高危患者LDL-C目标为80mg/dl(2.1mmol/l) 中国成人血脂异常防治指南我国降脂治疗目标水
21、平CHD 状况LDL-C目标TC目标动脉粥样硬化病(-) 冠心病危险因子 (-)140 mg/dL (3.64 mmol/L) 220 mg/dL(5.72 mmol/L)动脉粥样硬化病(-) 冠心病危险因子(+)120 mg/dL (3.12 mmol/L) 200 mg/dL（5.20 mmol/L)动脉粥样硬化病 (+) 100 mg/dL (2.60 mmol/L)180 mg/dL(4.68 mmol/L)TG目标值： 150 mg/dL (1.70 mmol/L) 中华心血管杂志中华心血管杂志目标值的特色美国NCEP ATP指南建议：高危和极高危患者可选择的降脂目标是:LDLC70
22、mg/dl (1.8mmol/L)结论：nLDL-C120mg/dl LDL-C120mg/dl 同时开始同时开始TLCTLC和药物治疗和药物治疗 * * 同时控制其它危险因素同时控制其它危险因素常用调脂药物的种类他汀类贝特类n烟酸类n树脂类胆固醇吸收抑制剂其他：如普罗布考如何选用合适的降脂药物血脂异常情况总胆固醇异常总胆固醇异常甘油三酯异常甘油三酯异常低或高密度脂蛋白异常低或高密度脂蛋白异常病员肝肾功能状况调脂药物疗效调脂药物治疗的疗效比较药物种类TCLDL-CHDL-CTG他汀类+贝特类+烟酸类+胆酸螯合剂+-胆固醇吸收抑制剂+：强效 +：中效+：弱效 -：无效赵水平赵水平.降脂药物临床疗
23、效评价降脂药物临床疗效评价.实用药物与临床实用药物与临床中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志他汀类药物简介他汀类是一类具有共同药理作用，即对3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶具有抑制作用，故本品具有抑制体内胆固醇生物合成，达到对高胆固醇血症治疗。本类药物发现于上世纪70年代。首先问世的为从青桔酶发酵液中提取美伐他汀（Mevastatin）后因对其致畸作用认识不一，未在临床广泛使用。他汀类药物药动学基本特点广泛首过代谢，生物利用度低基本上经胆道从粪便中排泄主要通过P450酶系代谢高蛋白结合率药物相互作用
24、广泛他汀类药物体内处置比较（1）品种洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀可定Vd0.42L/Kg，稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结合率95%98%98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10）代谢物-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化-氧化3-羟基异构体3、5、6三羟基化合物均无活性羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性他汀类药物体内处置比较（2）品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀排泄乳汁未知未知有有有粪便83%71%60%
25、肾排泄10%2%5%20%13%胆道主要途径95%消除半衰期14小时3小时2.6-3.2小时P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A4总体清除率0.97L/hr/Kg他汀类药物药动学特点对临床应用影响由于 P450 酶系（混合功能氧化酶系）是体内多类药物代谢途径。而他汀类药物（他汀类）主要经此酶系代谢则发生不同类药物代谢的竞争作用，从而导致药物血浓度差异，产生潜在性各种药物相互作用及不同药理效应。由于广泛首过作用，个体间吸收度有较大差异。他汀类药物常见不良反应胃肠道不适、皮疹、头痛转氨酶升高：可高于正常值上限
26、3 倍，但停药后可恢复正常（肝病者慎用）肌病、肌炎、横纹肌溶解、肾功能衰竭，主要表现为：肌痛、压痛、肌乏力，最多见于腓肠肌或背部，也可为全身性肌痛、压痛、肌乏力，最多见于腓肠肌或背部，也可为全身性CPK CPK 升高升高可伴有发热、恶心、呕吐可伴有发热、恶心、呕吐肌红蛋白血症、肌红蛋白尿、肾功能衰竭肌红蛋白血症、肌红蛋白尿、肾功能衰竭他汀治疗中尚待解决的问题n他汀他汀“6 6原则原则”-疗效瓶颈疗效瓶颈n他汀剂量翻倍的安全性问题他汀剂量翻倍的安全性问题n目前调脂药物的联合应用尚不广泛目前调脂药物的联合应用尚不广泛他汀类对LDL-C的大部分疗效主要在于初始剂量上图显示初始剂量及每次剂量倍增后LD
27、L-C从基线（mg/dL）下降的总平均值。柱图方下的数字表示每次剂量倍增的平均LDL-C下降。在多中心、随机、双盲、活性对照、24周、强制逐渐加量的研究（n=788）中，观察治疗后LDL-C从未治疗的基线下降的平均百分比。(- 6.1(- 6.1 mg/dl) mg/dl) -3.4%-3.4%Mean LDL-C Reduction FromUntreated Baseline mg/dl阿托伐他汀阿托伐他汀 80 80 mgmg阿托伐他汀阿托伐他汀 20 mg20 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀 40 mg40 mg0-40-80-120(- 12(- 12 .8 mg/dl) .8 mg/d
28、l) -7.1%-7.1%(- 8.7(- 8.7 mg/dl) mg/dl) -4.8%-4.8%阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg10 mg 他汀类剂量加倍， LDL-C降低仅增加6%010305080他汀类他汀类 (mg)LDL-C下降下降 (%)他汀类的他汀类的“6”定律定律204070606% 下降6% 下降6% 下降摘自Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C57C.他汀剂量翻倍: 最大剂量发生潜在副作用*此非比较性研究，为各产品说明书报告的副作用发生率.2
29、040801020408000.51.01.52.02.5肝肝酶酶升高升高(病人病人%)80401.7 4 2.3 20他汀他汀剂剂量量 (mg)阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀TNT研究的安全性结果高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件的发生率也明显增加 。p0.0011.2%8.1%0.2%5.8%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀p0.001肝转氨酶升高肝转氨酶升高不良事件不良事件John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 应用他汀类药物时伴随肌肉症状的危险因素的观察性研究肌肉症状的定义他汀与肌肉不良反应肌肉症状的临床的特点他汀类降脂药物应用-积极谨慎u强调对高危和极高危人群的强化降脂u同时关注影响用药安全性的因素u关注伴发疾病和合并用药u尽量采用在临床试验中已经证实的药物，及其安全、有效的剂量